Metody statystyczne w badaniach nad lekiem

badanie biorównoważnościfarmakokinetyka populacyjnafarmakokinetyka niezależna od modelu

Wojciech Jawień

wojciech.jawien@uj.edu.pl

farmacja.cm-uj.krakow.pl/dyd/doc

Biorównoważność

Udowodnienie równoważności biologicznej leku innowacyjnego i leku generycznego pozwala radykalnie uprościć procedurę rejestracyjną tego ostatniego.

W rozumieniu organizacji takich, jak FDA czy EMEA, biorównoważność oznacza równość dostępności biologicznej.

Dostępność biologiczna

0 5 10 15 20 25 300

0.5

1

1.5

2

2.5

t [h]

C [

mg/

l]

Cmax

tmax

AUCAUC

Dowodzenie biorównoważności

Farmakokinetyka populacyjna

Modele farmakokinetyczne

Modeli farmakokinetycznych poszukuje się w celu znalezienia matematycznego opisu losów leku w organizmie.

Pomimo, że opis ten bywa bardzo uproszczony, pozwala skutecznie dobierać dawkowanie, które zapewni utrzymanie stężeń leku w granicach terapeutycznych.

Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny

Vd [l] – objętość dystrybucji

Cl [l/h] – klirens

D

Vd

C(t)

Jednokmpartmentowy model farmakokinetyczny

tV

Cl

d

deVD

tC

)(

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

Metody estymacji:metoda największej wiarygodności

Funkcja wiarygodności (ang. likelihood) określa prawdopodobieństwo uzyskania otrzymanych wyników pomiarów w zależności od parametrów modelu.

MNW uczy, że jako estymaty szukanych parametrów należy przyjąć takie ich wartości przy których funkcja wiarygodności L osiąga maksimum.

diid VClCtVClL ,,Pr),(

Metoda największej wiarygodności

Dla praktycznego zastosowania MNW, oprócz modelu farmakokinetycznego, potrzebne są również pewne założenia o rozkładzie prawdopodobieństwa błędu.

Zbiór tych założeń nazwiemy (niezbyt ściśle) modelem farmakostatystycznym.

Model farmakostatystyczny

nitCC iii ,,2,1,

,0~ Ni

ii tCCVN ,0~ ii N ,0~

Wyznaczanie indywidualnych parametrów - MNK

Przy powyższych założeniach MNW staje się równoważna jednemu z wariantów tzw. metody najmniejszych kwadratów: Nieliniowa metoda najmniejszych kwadratów (zwykła

– OLS = ordinary least squares) Ważona metoda najmniejszych kwadratów (WLS) Rozszerzona metoda najmniejszych kwadratów (ELS)

Zwykła MNK

Najlepsze oszacowania (estymaty) parametrów modelu otrzymujemy wybierając je tak, aby suma kwadratów różnic wartości zmierzonych i przewidywanych osiągnęła minimum.

W naszym przykładzie:

n

iii CVdCltC

VdCl 1

2,;,

min

MNK: 0

9

k

Cmk

C tk 2

11.98mg

2

L2

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

n

iii CVdCltC

VdCl 1

2,;,

min

MNK: przykład

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

Cl 120mL

min Vd 7L

0

9

k

Cmk

C tk 2

38.346mg

2

L2

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

Cl 60mL

min Vd 2L

0

9

k

Cmk

C tk 2

1.982 103

mg2

L2

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

Cl 120mL

min Vd 9L

0

9

k

Cmk

C tk 2

7.455mg

2

L2

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

Cl 60mL

min Vd 25L

0

9

k

Cmk

C tk 2

53.71mg

2

L2

0 1 2 3 4 5 6 7 80

2

4

6

8

10

12

Cl 110mL

min Vd 11 L

0

9

k

Cmk

C tk 2

1.061mg

2

L2

Ważona MNK

W ważonej MNK w minimalizowanej funkcji celu uwzględnia się wagi pomiarów. Im mniejszy błąd (wariancja) pomiaru tym większa waga.

W naszym przykładzie:

n

i i

ii

VdCltC

CVdCltC

VdCl 12

2

,;

,;

,min

Populacyjny model farmakostatystyczny

a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

Vd bmaV

ClCr dClcCl

dVV N ,0~

ClCl N ,0~

Populacyjny model farmakostatystyczny

a,b,c... – parametry efektów stałych , Vd, Cl – parametry efektów losowych

jVjjd bmaV

jCljCrj dClcCl

dVjV N ,0~

CljCl N ,0~

Nj ,,2,1

Estymacja parametrów populacyj-nych i estymacja bayesowska

Wyznaczanie parametrów populacyjnych jest możliwe, nawet gdy każdy podmiot dostarcza niewielu oznaczeń (wystarczy jedno!).

Wraz z wyznaczeniem parametrów populacji możliwe jest również określenie parametrów indywidualnych – metody bayesowskie.

Estymacja parametrów populacyjnych

Modelowanie efektów mieszanych – MEM – program NONMEM (Sheiner & Beal, UCSF)

Symulacje Monte Carlo łańcuchów Markowa (MCMC)– program PKBugs (Spiegelhalter, ICSTM, UK)

Metody nieparametryczne (NPEM)– program USC*PACK (Schumitzky, d’Argenio, USC)

Farmakokinetykaniezależna od modelu

Farmakokinetyka niezależna od modelu – Yamaoka, Nakagawa, Uno

Prawdopodobieństwo trwałego usunięcia cząsteczki leku z krążenia w jednostce czasu jest proporcjonalne do aktualnego stężenia.

Zależność C(t) ma pewne cechy funkcji gęstości rozkładu prawdopodobieństwa czasu przebywania cząsteczki leku w organizmie.

Po normalizacji można ją wykorzystać do wyznaczenia np. wartości oczekiwanej i wariancji czasu przebywania.

Farmakokinetyka niezależna od modelu

00

1)(1

)( dttCAUC

dttCAUC

0

)(1

tdttCAUC

MRT

0

2))((1

dtMRTttCAUC

VRT

Bibliografia

Biorównoważność

D.J. Schuirmann. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokin. Biopharm. 15:657‑680 (1987).

S. Wellek. Testing statistical hypotheses of equivalence. Chapman&Hall/CRC, Boca Raton 2003.

Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence CDER 2001 http://www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm

Biorównoważność (cd.)

Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu: Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Marcel Dekker, NY, 2000 (wyd. 2.)

Shein-Chung Chow, Jun Shao: Statistics in Drug Research. Metodologies and Recent Developments.Marcel Dekker, NY, 2002.

S.Janicki, M.Sznitowska, W.Zieliński: Dostępność farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. OIN Polfa, W-wa 2001.

Farmakokinetyka populacyjna

A.J. Boeckmann, L.B.Sheiner, S.L.Beal: NONMEM Users Guide. UCSF, San Francisco 1994.

W.R. Gilks, S. Richardson, D.J. Spiegelhalter: Markov Chain Monte Carlo in Practice. Chapman&Hall/CRC London 1996.

http://www.lapk.org/software.php (User Manual, chapter 18) Jawień W., Wandas M.: Praktyka modelowania farmakokinetyczno-

farmakodynamicznego. Część I. Aspekt statystyczny i obliczeniowy. Farm.Pol. 60:891-896(2004). Część II. Programy komputerowe. Farm.Pol. 60:939-945(2004).

Farmakokinetyka niezależna od modelu

Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statistical moments in pharmacokinetics. J.Pharmacokin.Biopharm 6:547-558 (1978).

T.W. Hermann: Farmakokinetyka Teoria i Praktyka. PZWL, W-wa 2002.