Microangiopathiesgénétiquement déterminées

Sibon I

CHU Bordeaux

Pantoni, Lancet neurol 2010

Pantoni, Lancet neurol 2010

CADASIL: OMIM 125310

• Cerebral

• Autosomal

• Dominant

• Arteriopathy with

• Subcortical

• Infarcts

• Leuko-encephalopathy

• Maladie héréditaire des petitsvaisseaux

• AVC et démence vasculaire

• Début chez l’adulte jeune

• Evolution progressive

• Angiopathie des artèrescérébrales et systémiques– non athérosclérotique,

– non amyloide.

• Mutation Notch3 sur Ch 19p13

Généralités

• Une maladie rare ++ Prévalence = 1 à 4/100000 (???)

• Probablement sous-diagnostiquée

• Forte association aux infarctus lacunaires– 2% des infarctus lacunaires avec leucoencéphalopathie après 65 ans

– 11% des infarctus lacunaires avant 50 ans

• Importante hétérogénéité de présentation au sein d’une même famille– Asymptomatique à 70 ans vs AVC à 30 ans…

– Influence du genre (Gunda et al., Stroke 2012): • Femme = migraine avec aura

• Homme = AVC

• > 50 mutations rapportées

Physiopathologie du CADASIL

• Mutations du gène notch3

– Anomalie du nombre de résidus cystéine dans le domaine extracellulaire de Notch3 (répétition EGFR)

– Altération de la formation de la protéine – Altération de l’élimination du produit de

clivage

• Altérations des CML vasculaires– Fonctionnelles– Morphologiques (fibrose)

• Présence de dépôts de granulations osmiophiles

Prédilection cérébrale:Pourquoi ?

• Moins de CML dans les vaisseaux du SNC

• Plus faible régénerescence du tissu cérébral

• Moindre circulation collatérale

• Moindre densité vasculaire dans la substance blanche que dans la substance grise

Présentation clinique

• Début entre 20 et 45 ans (36 +/- 12)

• Manifestations neurologiques– Céphalées – migraines avec aura ++(20 à 40%) (28 +/- 11 ans)

– AVC/ AIT (43% …jusqu’à 85%) (41 +/- 9 ans)

– Troubles cognitifs (6%)

– Crises comitiales (3%)

• Manifestations psychiatriques– Dépression ++(8%)

• Diminution de l’espérance de vie– Décès vers 65 ans

La migraine• Souvent symptôme initial

• Prédominance des formes avec aura (5 fois plus fréquent que dans la population générale). Pas de différence concernant les formes communes

• Prédominance des auras visuelles et sensitives

• 50% des patients avec aura atypique (hémiplégie, basilaire, prolongées ou associées à confusion, fièvre, coma…)

• CADASIL à évoquer devant tout patient migraineux avec des anomalies étendues de la substance blanche…mais attention non discriminant (16% des patients migraineux sans CADASIL)

• IRM chez le migraineux?– Début tardif de migraine avec aura– Aura atypique (hémiplégique, basilaire, prolongée…)– Histoire familial d’AVC, démence, dépression– Manifestations neurologiques focales

Les AVC:Infarctus ++

• Infarctus sous-corticaux ++– artères perforantes des ganglions de la base – artères perforantes de la substance blanche sous-corticale

• Responsables de :– Syndromes lacunaires en l’absence de facteurs de risque

vasculaire …MAIS 20% de patients avec HTA…– Etat multilacunaire…

• Souvent asymptomatiques

• Possibles infarctus territoriaux

• Multiplication des lésions vasculaires => Troubles cognitifs

• Anapath: Absence d’angiopathie athérosclérotique ou amyloïde

• Tableau de démence vasculaire sous-corticale:– Prédominance d’une altération des fonctions exécutives et des

déficits attentionnels

– Altération plus marquée de la vitesse de traitement des informations• EX: temps du TMT B et symbol digit test

– Déficit de la fluence verbale

– Mémoire partiellement préservée

– Encodage largement préservé

– Idem pour fonctions visuo-spatiales et raisonnement ?

• Mode d’apparition:– Le plus souvent consécutifs à un AVC

– Parfois présentation inaugurale

Les manifestations psychiatriques

• Apathie chez 40% des patients

• Dépression (20%)

• Troubles bipolaires

• Troubles de la personnalité (syndrome dysexécutif)

• Rares manifestations psychotiques

• Pourraient précéder la survenue des troubles cognitifs

Evoquer CADASIL en cas de manifestations psychiatriques avec anomalies de la substance blanche

Manifestations non neurologiques

• Atteinte rétinienne– Souvent asymptomatique– Tortuosités artériolaires rétiniennes– Nodules cotonneux

• Atteinte cardiaque– Augmentation de la fréquence d’infarctus du myocarde dans une

famille hollandaise…– Absence de relation avec FOP– Augmentation de la variabilité du QT

• Atteinte rénale– Néphroangiosclérose

Lesnik Oberstein et al., 2003; Piccirillo et al., 2008; Mazzucco et al., 2009

Kusaba et al., 2007

Chabriat et al., 2009

Imagerie cérébrale et CADASIL

• Pénétrance complète à partir de 35 ans

• Anomalies diffuses en FLAIR +++ (Lacunes, leucoencéphalopathie)

– Substance blanche

– Ganglions de la base

– Atteinte temporale +++

• Atrophie secondaire aux lésions lacunaires

• Microbleeds

– Prédominance sous-corticale…idem HTA

Aspects IRM

Leucoencéphalopathie

Lacunes

Liem et al., 2008

Troubles cognitifs et neuroimagerie

• Influence indépendante du nombre de lacune et du degré d’atrophie– volume hippocampique associé aux scores cognitifs

• Influence des anomalies de substance blanche (T2/FLAIR) mal définie

• Association entre scores cognitifs et anomalies en MT/DTI dans la substance blanche et grise

• Absence d’influence démontrée du nombre de microbleeds

Quand évoquer un CADASIL ?

• Histoire familiale de migraine avec aura/AVC/démence

• Anomalies de la substance blanche – avant 35 ans,

– Après 35 ans en l’absence de facteurs de risque cardio-vasculaire

– prédominant en région temporale

• Atteinte coronarienne précoce ?

Un diagnostic en biologie moléculaire…

Apport de la biopsie cutanée

• A proposer quand première analyse en biologie moléculaire négative

• Recherche de granulations osmiophiles– à proximité de la membrane basale des cellules

musculaires lisses des artérioles – en microscopie électronique

• Autres anomalies:– Dégénérescence basophile et épaississement de la

média– Nécrose fibrinoide de la média– Parfois réaction inflammatoire péri-vasculaire

• Evaluation du marquage de NOTCH3– Sensibilité 96%, spécificité 100%

Prise en charge thérapeutique

• Contrôle des facteurs de risque vasculaire– HTA ++; tabac,…

• Antiagrégants plaquettaires

• Anticholinestérasiques

• Acétazolamide?

• Rééducation cognitive

• Traitement symptomatique (troubles de l’humeur, crises…)

Syndrome de Maeda: CARASIL

• Epidémiologie:– Prédominance asiatique– Ratio H/F = 3

• Manifestations cliniques:– Alopécie précoce, arthropathie, lumbago…– Manifestations neurovasculaires avant 40 ans

• Neuroimagerie:– Lésions de la SB et des ganglions de la base

• Histologie– Perte des CML – Amincissement de l’adventice – Collapsus artériolaire

Diagnostic positif

• Pas d’intérêt de la biopsie cutanée

• Biologie moléculaire: HTRA1 (10q26)

• Mécanisme moléculaire– High Temperature Requirement protease A = 480-

aminoacidserine protease appartenant à la famille des chymotrypsines

– HTRA1 diminue la signalisation TGF-β (conséquence = fibrosevasculaire)

Federico A, et al, 2012

Retinal Vasculopathy withCerebral Leukodystrophy

OMIM 192315

• Ancienne nomenclature– CerebroRetinal Vasculopathy (CRV),– Hereditary Endotheliopathy, Retinopathy and Nephropathy (HERNS)– Hereditary Vascular Retinopathy (HVR)

• Mutation de TREX1; transmission autosomale dominante, 3p21.1-p21.3

• Manifestations cliniques– AVC; crises, syndrome démentiel– Migraine– Rétinopathie– Surdité– Syndrome de Raynaud– Décès en 5 à 10 ans

Mateen, Neuroloy 2010

•Autres formes cliniques–Syndrome d’Aicardi-Goutierres–Syndrome lupique avec autoanticorps

Imagerie

– Leucoencéphalopathie

– Formes pseudo-tumorales

Mateen, Neuroloy 2010

Maladie de FabryOMIN 301500

• Sphingolipidose récessive liée à l’X

• Déficit en αααα-galactosidase

• Accumulation de globotriaosylcéramide dans les lysosomes

• Nombreuses mutations de novo: « l’absence d’histoire familiale n’exclut pas le diagnostic »

• Incidence: 1/117000 naissances (1/40000 garçons)

• 16% des patients auront un AVC

• Même risque d’AVC que dans la population générale mais survenue àun âge plus jeune

• AVC cryptogéniquesavant 55 ans:

• 5% des hommes ; 2.5 % des femmes

• Portystroke:2,5% de mutation

• Wozniack et al: 0,65%

• Risque d’AVC plus élevéchez les femmes que les hommes

Mécanismes des AVC

• Microangiopathie: – HTA – Réduction progressive de la lumière par accumulation intrapariétale de

GBTC

• Cardiopathie emboligène– Myocardiopathie hypertrophique– Troubles du rythme/conduction: PR court; QRS long

• Macroangiopathie:– Altération fonction endothéliale– Dolichoectasie,

• Possibles hémorragies intracérébrales favorisées par HTA

• Récidives des AVC: 76% à 6 ans

Diagnostic positif

• Eléments cliniques

• Arguments en imagerie– Leucoencéphalopathie (progressive ++)– Signe du pulvinar (hyperintensité T1 de la partie postérieure du thalamus)– Dolichoectasie : tronc basilaire++– Altération autorégulation cérébrale (hyperréactivité acétazolamide)– Augmentation du CBF et diminution de l’activité métabolique en TEP– Anomalies diffuses de la SB en DTI

• Mesure activité enzymatique: alpha galactosidase

• Analyse en biologie moléculaire

• Attention: – défaut d’activité ≠ mutation – mutation ≠ pathogène– Activité enzymatique normale ≠ absence de mutation : possibles variations à

la faveur de paramètres environnementaux

Traitements

• Enzymothérapie:– Amélioration des atteintes rénales et cardiaques – Mais manque de preuve concernant les atteintes neurologiques– Thérapeutique onéreuse:

• 5-mg = US $643 and • 35-mg = US $4503 • Posologie = 1 mg/kg biweekly

– Autres sources thérapeutiques: Deoxygalactonojirimycin ? (protéines chaperones)

• Contrôle des facteurs de risque CV– HTA +++– Statine?

• Antithrombotique– Aspirine ou anticoagulants en fonction du mécanisme de l’AVC

COL4A1 Modèles animaux et Neurologie

• Les neurones– Organisation neuronale corticale

• Les muscles– Structure de la membrane basale– Désorganisation de la lame basale

• L’œil– Développement et structure des segments antérieurs et postérieurs

• Les artères– Micro et Macro-angiopathie: des capillaires à l’aorte– Altérations structurales

• Détachement focal de l’endothélium de la média• Rupture de la membrane basale: augmentation du risque de rupture?• Epaississement de la membrane basale: occlusions artérielles?

– Altérations fonctionnelles• Altération de la fonction endothéliale (Diminution activité NOS basale)• Augmentation de la réactivité des CML au NO • Altération de la régulation du tonus vasculaire (norépinéphrine, NO)

– Altération de la régulation de la PA: maintient une hypotension• Modification physiologie pariétale• Diminution du volume sanguin par diminution du nombre de GR

Gould et al., Science 2005; Van agtamel et al., Hum Mol genet 2010; Lamelle-Dumais et al, PLOS genet 2011

Les manifestations cliniques neuro-ophtalmologiques

Hémorragies intracérébralesDe la vie fœtale à l’âge adulte

• Au cours de la vie fœtal:– Spontanée ou post-traumatisme

abdominal de la mère

– Révélée par • Hémiparésie infantile

• Syndrome pyramidal

• Hémiatrophie

• Retard développemental

– Détection par échographie postnatale et IRM

– Accouchement prématuré ?

• Chez l’enfant:– Possible manifestation

inaugurale

– Episodes possibles tout au long de l’enfance

– AVC

• Chez l’adulte:– A tout âge

– AVC

Vahedi et al, Stroke, 2007; De Vries., Ann Neurol, 2009; Bilguvar et al., J Pediat,2009; Shah et al., Eur J Paed Neurol, 2010

Manifestation neurologique la plus fréquente +++

Présentations cliniques

• Symptomatiques ou asymptomatiques

• Spontanées ou provoquées– Traumatisme– Activité physique– Anticoagulants

• Localisation– Sous-corticales +++

• substance blanche, • ganglions de la base, • tronc cérébral

– Exceptionnellement corticale – Rares HSA corticales post-traumatiques

• Fréquemment récidivantes– Intervalle de quelques mois à plusieurs années

Vahedi et al, Stroke, 2007; Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011

~2% des HIC ?

• Patient 1 was a 73-year-old Hispanic woman who presented with a generalized tonic-clonicseizure followed by left-sided weakness in the setting of oral warfarin anticoagulation therapy for aortic valve replacement (admission INR 2.8).

• CT imaging identified a small right temporal ICH (8cc)…

• MRI identified lobar microbleeds

• Diagnostic probable: Angiopathieamyloide

• Patient 2 was a 55-year-old man of European-American ancestry presenting with a large right putaminal ICH (bleeding volume at presentation was 65cc)causing acute-onset left arm, face, and leg weakness and depressed consciousness (Glasgow Coma Scale: 8).

• Medical history was significant for hypertension, type 2 diabetes and aspirin use (81mg/day).

• Diagnostic probable: Hématomede l’HTA

Infarctus cérébraux

• 1/3 des présentations cliniques sous forme d’AVC

• Prédominants au cours du syndrome HANAC

• Age inférieur à 50 ans

• Infarctus lacunaires +++– Hémiparésie pure– Hémianesthésie pure– Hémiparésie-Hémiataxie– Syndrome dysarthrie-main malhabile

• Distribution des lésions proche de celle de l’HTA– Lenticulostriées– Leptoméningées longues perforantes– Perforantes pontiques

• Proportion d’infarctus lacunaires secondaires à une mutation de COL4A1 indéterminée

• Mécanismes cardio-emboliques possibles dans syndrome HANAC mais non rapportés

– prolapsus de valve mitrale – arrythmie supraventriculaire

Sibon et al, Ann Neurol, 2006; Plaisier et al., NEJM, 2007, Alamowitch et al, Neurology, 2009

FLAIRDWI

Troubles cognitifs et psychiatriques

• Manifestations cognitives– QI plus faible et MMSE « subnormal »– Altération de la fluence verbale et des fonctions exécutives– Altération mémoire et capacités d’apprentissage– Apraxie– Identification sur les tests neuropsychologiques +++

• Absence de syndrome démentiel selon DSMIV– Car absence de retentissement sur les activités de vie quotidienne– Faible évolutivité?

• Syndrome dépressif ?– Dysfonction sous-cortico-frontale ?

• Mécanisme?– Simple conséquence des lésions cérébro-vasculaires?– Evaluations standardisées des porteurs « asymptomatiques » ?

Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011

Autres manifestations neurologiques

• Epilepsie – Crises partielles ou généralisées, – Peu fréquentes: Nouveaux nés > Adultes ?– Mécanisme ?

• Symptomatiques des lésions cérébro-vasculaires • Altération développementale ou fonctionnelle?

– Responsables de manifestations neurologiques transitoires

• Crampes– Prédominance au cours du syndrome HANAC– Début dans l’enfance– Tous les muscles– Spontanées ou provoquées par l’exercice musculaire– Brèves ou prolongées (qq sec à qq heures)– Mécanisme ?

• Altération structurale et fonctionnelle des membranes basales (EMG et Biopsie musculaire normale)

• Cause métabolique

• Dystrophie musculaire congénitale: Syndrome de Walker-Warburg– Dystrophie musculaire– Anomalie de l’organisation neuronale (lissencéphalie pavimenteuse) – Atteinte ophtalmologique: segment antérieur ou postérieur

Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011; Plaisier et al., NEJM, 2007;Lamelle-Dumais et al, PLOS genet 2011

• Migraine avec ou sans aura– Prépondérance des auras visuelles et sensitives – Age de début adolescent et adulte jeune– Influence de la dysfonction endothéliale?

• Syndrome des jambes sans repos– Patient avec Syndrome d’Axenfeld-Rieger– Conséquence des lésions des noyaux gris centraux ?

• Rétention aigue d’urine– Age adulte– Patient avec cataracte associée– Sans facteur déclenchant– Sans myélopathie– Mécanismes physiopathologique indéterminé

• Attention au risque d’association fortuite

Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011; Rouaud et al., Neurology, 2010

Autres manifestations neurologiques

Manifestations ophtalmologiques

• Atteinte du segment antérieur– Cataracte

• Parfois congénitale • Avant 50 ans

– Syndrome d’Axenfeld Rieger (micriridie, pupille excentrée)– Microcornée, opacité cornéene– Hypertonie oculaire et atrophie optique

• Atteinte du segment postérieur– Tortuosité artériolaires rétiniennes

• Artères de petit et moyen calibre• Pas d’atteinte capillaire ou veineuse• Pas d’infarctus rétinien• Visualisées au FO ou en angiographie

– Hémorragies rétiniennes: • Troubles de la vision transitoire ou asymptomatiques

– Décollement de rétine

Coupry et al., Arch Ophtalmol, 2010

Les anomalies neuroradiologiques

• Fréquente: 30 à 50% des patients COL4A1 non HANAC

• Absente au cours du syndrome HANAC

• Unilatérale dans 75%

• Sévérité variable: simple asymétrie ventriculaire à tableau d’Hydranencéphalie-like

• Asymptomatique ou associée à un tableau d’hémiparésie infantile

• Conséquence d’hémorragies ventriculaires anté-natales ou post-natales

– Fragilité des vaisseaux de la matrice germinale sous-épendymaire

• Evoquer mutation de COL4A1 si– Forme familiale– Absence d’étiologie usuelle

• troubles de la crase sanguine (facteur V ou X ou Maladie de Willebrand)

• thrombophilie (mutation facteur V Leiden)

• Traumatisme anténatal

Porencéphalie

Van der Knaap, Ann Neurol, 2006; Meuwissen et al, Neurology 2011

Leucoencéphalopathie

• Détectée en IRM +++

• Précoce (30 ans)

• Localisation:– Sus-tentorielle et cérébelleuse– Prédominance d’atteinte des

lobes frontaux et pariétaux– Bilatérale et symétrique

• Intensité variable pour une même mutation: Absente àextensive

– rôle modificateur des facteurs environnementaux?

• Peu ou pas d’évolutivité

• Mécanisme?– Reflet de l’altération des

membranes basales– Microangiopathie

• Hypoperfusion chronique et gliosepost-ischémique

• Perméabilité accrue de la BHE.

• Traduction clinique– Aucune– Troubles cognitifs et thymiques– Altération du pronostic fonctionnel

post-AVC?

FLAIR

Autres anomalies

• Microsaignements « microbleeds »– Détectés en IRM (séquence T2*)– Dépôts d’hémosidérine– Très fréquents: 52,9%– Localisation sous-corticale

• Substance blanche profonde• Ganglions de la base• Tronc cérébral• Cervelet

• Dilatation espaces péri-vasculaires (19,5%)

• Infarctus lacunaires (13,5%)

• Microcalcifications des ganglions de la base

T2*

Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011

Anévrysmes

• Visualisés en Angio-IRM ou Angio-TDM

• Prédominants dans le syndrome HANAC

• Localisation– Prédominance carotidienne

• Intradurale ou extradurale (50/50)

– Rare cas vertébro-basilaire

• Multiples dans 50% des cas

• Souvent asymptomatiques– Absence de manifestations compressives– Pas de rupture donc pas d’HSA

• Profil évolutif non déterminé

• Dolichosiphon carotidien

• Témoin de l’atteinte macroangiopathique

Alamowitch et al, Stroke, 2009

Prise en charge

• Aucun traitement spécifique

• Traitement symptomatique des complications spécifiques (épilepsie, migraine…)

• Parfait contrôle de la PA: bénéfice des IEC et thiazidiques?

• Limiter l’usage des antithrombotiques: AVK++

• Privilégier les accouchements par césarienne?

• Limiter les exercices physiques intenses et traumatisants

• Susceptibilité accrue à l’anesthésie ou au stress chirurgical?– Informer chirurgien et anesthésistes

• Conseil génétique

Conclusion

• Hétérogénéité des présentations cliniques– Hémorragie intracérébrale de localisation profonde avant 50 ans et

récidivante– Associée à une leucoencéphalopathie diffuse et des microbleeds– En l’absence d’HTA– Avec antécédent d’hémiparésie infantile– Signes associés (tortuosités, cataracte, crampes, anévrysmes,

hématurie microscopique)

• Absence de corrélation phénotype-génotype mais des phénotypes particuliers (HANAC, Dystrophie musculaire..)

PHRC en cours !!!

COL4A2…

• Porencéphalie familliale

• Hydrocéphalie

• Leucoencéphalopathie

• Hémorragies anténatales

• Saignements oculaires

• Hypoplasie nerf optique

• Anévrysmes carotidiens

• Fortes interactions COL4A1 et COL42

Verbeek E, et al., 2012

A découvrir…

MRI features of pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy

(PADMAL).

Ding XQ, et al., J Neuroimaging 2010