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Dr Julien SCANZIHépato‐GastroentérologueCH Thiers & CHU Estaing
Microbiote et SII ‐ TMF
Journée Probiotiques et Microbiote Intestinal5 février 2019
Le microbiote intestinal
Ensemble des micro-organismes vivant au sein du tube d igestif (colon +++)
1013-1014 bactéries (> 1000 espèces, environ 2 kg), phages, levures, archae …
1g de selles = 1011 bactéries, 1012 phages (>> pop. mondiale !)
Génome bactérien > 100 fois le génome humain
Evolue de la naissance jusqu’à l’adolescence
Unique pour chaque ind ividu
Harmonie hôte/microbiote = symbiose
Quin J et al. Nature 2010
Digestion des fibres(fermentation,
production d’AGCC)
Effet barrière vis‐à‐vis de pathogènes
(ex : colite à Clostridium)Développement et maturation du
système immunitaire
Production de métabolites et neurotransmetteurs : vitamines, sérotonine,
cytokines…
Métabolisme de médicamentsmicrobiote
Fonctions du microbiote
Influence du microbiote sur la santé ‐ Dysbiose
(Doré et al. 2017)
Définitions : Déséquilibre de la flore intestinale, baisse de d iversité des
espèces bactériennes Perte de la symbiose
Peut être liée à : Vieillissement Mauvaise alimentation Maladies, infections… Traitements : antibiotiques, chimiothérapie, IPP…
Résilience incomplète du microbiote : la dysbiose n’est pas toujours réversible Risque important avant l’âge de 2-3 ans
Influence du microbiote sur la santé ‐ Dysbiose
Bactériesanti‐inflammatoiresBactéries
pro‐inflammatoires
SII ‐ définition
Critères de Rome IV Douleurs abdominales au moins 1 jour par semaine durant les 3
derniers mois avec au moins 2 des critères suivants :⦁ En relation avec la défécation⦁ Survenue associée à une modification de la fréquence des selles⦁ Survenue associée à une modification de la consistance des selles (selon l’échelle de Bristol)
Lacy BE et al. Gastroenterology 2016
Sous‐types de SII : ‐ SII‐C‐ SII‐D ‐ SII‐M ‐ SII‐U
Pathologie bénigne, fonctionnelle mais : Très fréquente (1er motif de cs gastro, touche 10-15% de français) Altération importante de la qualité de vie des patients Coûts d irects/ind irects considérables = 30 Milliards de $/an (USA) Pas de traitement très efficace !
PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE
Physiopathologie complexe, mal connue : Hypersensibilité viscérale Axe cerveau-intestin Perméabilité intestinale, micro-inflammation Troubles de la motricité intestinale Dysbiose (altération du microbiote intestinal) Facteurs psycho-sociaux Intolérance alimentaire …
SII ‐ généralités
Gralnek IM et al. Gastroenterology 2000Ford AC et al. N Engl J Med 2017
Dysbiose(s) du SII
Rajilic‐Stojanovic M et al. Gastroenterology 2011 ; Chassard C et al. Alim Pharmacol Ther 2012Crouzet L et al. Neurogastroenterol Motil 2013 ; Mayer EA et al. Gastroenterology 2014
Bhattarai Y et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016
Dysbiose qualitative : Firmicutes, Enterobactéries Bacteroidetes, Bifidobacteries, Lactobacillus diversité +++ Altérations plus importantes si SII sévère
Dysbiose fonctionnelle : Impact sur le métabolisme des AGCC bactéries sulfato‐réductrices : production H2S
Transfert d’hypersensibilité via le microbiote
Crouzet L et al. Neurogastroenterol Motil 2013
Antibiotiques (ex: Rifaximine)
Prébiotiques composants alimentaires non viables qui confèrent à l’hôte un bénéfice pour sa santé via une modulation du microbiote
Probiotiques micro-organismes vivants (bactéries, levures) qui exercent, si administrés en quantité suffisante, un effet bénéfique pour la santé de l’hôte
Symbiotiques pré+probiotiques
Postbiotiques métabolites bactériens purifiés
Les « …biotiques »
Effet globalement bénéfique Méta-analyse de 43 RCT vs placebo : RR = 0.79 (IC95% 0.7-0.89) Amélioration globale, des douleurs, des ballonnements NNT = 7 patients
Beaucoup d’études, mais : Faibles effectifs Populations hétérogènes Variabilité importante des souches (uniques ou associations) et
posologies Critères de jugement hétérogènes
Niveau de preuve supérieur pour certaines souches (B. infantis 35624, L. plantarum 299v) ou associations de souches
Probiotiques et SII
Ford AC et al. Am J Gastroenterol 2014
Au‐delà des probiotiques : la TMF
• Instillation de matières fécales d’un donneur sain dans le tube d igestif d 'un patient malade ou porteur d’une dysbiose• But = retrouver un microbiote équilibré et d iversifié (non dysbiotique)
• Concept « ancien » réactualisé avec les ICD
• Traitement de référence des ICD récidivantes ou sévère• Efficacité 90-95%• ������������ ��� �� ���������� � ����� � ��������� ��
• Autres indications = domaine de la recherche
Qu’est‐ce‐que la TMF ?
IVe s : Ge Hong TIAC et diarrhée
sévère2013 : Van Nood, ICD récidivantes
1er RCT : TMF > vanco2014 : recos européennes ESCMID
Grade A‐I
Van Nood E et al. N Engl J Med. 2013Debast SB et al. ESCMID, Clin Microbiol Infect. 2014
Scanzi J et al. GFTF, Hepato Gastro. 2017
TMF en pratique : le donneur
Donneur « idéal »
Âge 18‐65 ans, non obèse (IMC < 30)Absence de pathologie chronique / ttt au long coursAbsence de troubles digestifsAbsence de voyage à l’étranger (PVD) < 3 moisAbsence de prise d’ATB < 3 moisAbsence de comportement à risque < 3 moisScreening négatif
Donneurs« Sains » Screening
(questionnaire,bioanalyse)
DysbiotiqueC. difficile récidivante TMF
Preparation(PUI)
Bactério : copro standard (+ Campylo et Yersinia) Clostrid ium difficile E. Coli producteur de shigatoxine BMR Sérologie syphilis
Viro : Sang : VHA, VHB, VHC, VHE, VIH, HTLV, IgG CMV + charges
virales VHB/VHC/VIH Selles : PCR VHA, VHB, VHE, virus entériques
Parasito : EPS x 3 (+ recherche cryptosporid ies et microsporid ies) Anguillu le si
voyage en pays tropical
TMF en pratique : screening du donneur
La TMF en pratique : la préparation Statut de MEDICAMENT responsabilité P.U.I.
Traçabilité à tous les niveaux
Préparation sous boîte à gants / hotte
Selle fraiche > 50g macroscopiquement normale
Blender : selle + 250-500 mL sérum phy (± glycérol)
Filtrer le mélange
Transvaser le filtrat dans une poche de nutrition entérale, une poche à lavement, des seringues ou des gélules selon la voie d’administration
Transport à froid jusqu’au service de soins
Ou congélation (12 mois) pour TMF différée
La TMF en pratique : l’administration
Receveur : consentement signé, stop antibio 24-48h avant, préparation colique (3 à 4L de PEG fractionné)
TMF dans les 6h après don de selles (empirique)
Voies : sonde naso-duodénale/gastrique, coloscopie, lavement, gélules
Surveillance clinique (nausée, fièvre, douleurs) 3-4h
Faisable en ambulatoire
TMF et SII : que dit la science ?
2 essais contrôlé randomisés11 études en cours
1 étude de 2017 encourageante
Etude monocentrique contrôlée randomisée TMF hétérologue par coloscopie vs placebo (autologue)
90 patients SII-D ou SII-M, modérés à sévères Effet bénéfique (baisse IBS-SSS >75 points) de la TMF à 3 mois : 65%
vs 43% (p=0.049)
TMF et SII
Johnsen PH et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017
1 étude très récente décourageante !
Etude danoise contrôlée randomisée vs placebo 52 patients SII modérés à sévères : 26 FMT – 26 placebo 25 gélules/j pendant 12 jours (TMF ou placebo) Amélioration des symptômes et de la qualité de vie à 1 mois, 3 mois
et 6 mois dans les 2 groupes, mais de façon + significative dans le groupe placebo !
Effet donneur (mix) ? Sous-type de SII ? Gélules ?...
TMF et SII
Halkjaer SI et al. Gut 2018
CONCLUSION
Microbiote = rôle central dans la physiopathologie du SII Axe cerveau-microbiote-intestin Transfert de l’hypersensibilité colique via le microbiote Dysbiose qualitative et fonctionnelle = constante chez les patients SII
Probiotiques : globalement efficaces dans le SII, mais pas tous équivalent Peu d’études cliniques de grande qualité Pas de comparaison possible Effet souvent transitoire
TMF : le futur proche ? Besoin d’autres études de bonne qualité
Merci de votre attentionet prenez soin de votre microbiote !
www.gftf.frSave the date : 3ème journée du GFTF le 28 juin 2019
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Mécanismes d’action des probiotiques Effet trophique (production par fermentation
d’AGCC comme le butyrate)
Compétition avec les autres bactéries intestinales (partage des substrats, adhérence à la muqueuse intestinale…)
Production d’acide lactique acid ification limitant la prolifération de pathogènes
Actions sur la barrière intestinale : perméabilité (action protectrice sur l’occludine au niveau des joncions serrées), micro-inflammation
Activation et régulation immunitaire
Production de vitamines (B…), d’acides aminés, augmentation de la biodisponibilité de sels minéraux
Effet sur la d igestion : production d’enzymes (ex: lactase facilitant la d igestion du lait)
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Bifidobacterium infantis 35624 O’Mahony : 77 patients, 3 groupes (B. infantis 1010 ou L. salivarum ou placebo), 8
semaines : amélioration globale des symptômes, normalisation ratio IL-10/IL-12 avec B. infantis
Whorwell : 362 patientes, 4 groupes (B. infantis 106/108/1010 ou placebo), 4 semaines : B. infantis 108 > placebo (échec B. infantis autres dosages 106 et 1010)
Lactobacillus plantarum 299v Ducrotté : 214 patients Indiens (H>>F), IBS-D++, 4 semaines (L. plantarum 1010 vs
placebo) : amélioration significative des symptômes (douleurs et ballonnements++)
Association de 4 souches de bactéries lactiques : B. longum, L. acidophilus, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus 1 RCT vs placebo, 100 patients SII, 4 semaines, mélange probiotique 1010 : pas de
supériorité du probiotique dans le soulagement global des symptômes liés au SII, mais amélioration des douleurs notamment dans le sous-groupe SII-M
Probiotiques et SII (2)
O’Mahony L et al.Gastroenterology 2005 ; Whorwell PJ et al. Am J Gastroenterol 2006 ; Drouault‐Holowacz S et al. Gastroenterol Clin Biol 2008 ; Ducrotté P et al. World J Gastroenterol 2012
Association de 4 souches de Lactobacillus, 3 souches de Bifidobacterium, Streptococcus thermophilus Kim : 2 RCT de 25 et 48 patients : d iminution des ballonnements et flatu lences Guandalini : 59 patients enfants (4-15 ans), VSL#3 ou placebo, 6 semaines :
amélioration significative des symptômes (global assessment), de la douleur, des ballonnements et de la qualité de vie
Association de 3 souches de bactéries lactiques : Lactobacillus plantarum CECT7484 et CECT7485, Pediococcus acidilactici CECT7483 RCT vs placebo, 84 patients (53F/31H ; 20-70 ans) SII-D 3 bras : 2 doses de probiotique (3-6x109 ou 1-3x1010) ou placebo, 6 semaines Amélioration significative de la IBS-QoL (CJP), pas de d ifférence entre les 2
dosages (p=0.39) ; amélioration significative de la santé mentale (moral) NNT = 2,6 (pour améliorer de 15 pts le score IBS-QoL d’un patient)
Probiotiques et SII (3)
Kim HJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2003Kim HJ et al.Neurogastroenterol Motil 2005
Guandalini S et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010Lorenzo‐Zúñiga V et al. World J Gastroenterol 2014
Futur (proche) de la TMF ?
Voie d’administration : gélules de selles lyophilisées Protocole de lyophilisation des selles puis encapsulation
(1011 bactéries/capsule), conservation à -80°C Cohorte de 49 patients avec récid ives multiples d’ICD 2-3 capsules, 1 jour (14 premiers patients : 24-27 capsules) Suivi : 2 mois Succès thérapeutique: 88%
Staley C et al. Am J Gastroenterol 2017
TMF commercialisée ? RBX2660 (lavement), RBX7455 (capsules lyophilisées) Actuellement en phase 3 dans l’ICDr
Futur (proche) de la TMF ? (2)
Dubberke E et al. Open Forum Infect Dis 2018