Senaste nytt om Alzheimers sjukdom

Henrik ZetterbergProfessor, överläkare

Laboratoriet för neurokemiSU/Mölndal

henrik.zetterberg@gu.se

William Utermohlen

Mål med föreläsningen:

1. Sjukdomsmekanismer

2. Ärftlighet

3. Biokemisk diagnostik

4. Kort om nya läkemedel

Varför uppkommer Alzheimers sjukdom?

Sjukdomsmekanismer vid AD

Inflammation

Oxidativ stress

Synaptiskdysfunktion

Apoptos

Kärlsjuka

Alzheimer såg plack och tangles hos atypisk patient

? ? ?

Alois Alzheimer 1906

http://mirax.zeiss.de/alzheimerslides/show.aspx?slide1

Plack

Axonal degeneration

Tangle

Kunskap om patogenesen vid Alzheimer var begränsad fram till 1985

Startskottet för modern Alzheimerforskning var upptäckten av ββββ-amyloid

från kärl i meningier: 1984 från plack: 1985

Placken består av ββββ-amyloid

amyloid, amyloidos, amylum (”stärkelse”, lat.)

ββββ-Amyloid bildas från APP-genen på kromosom 21

Nature, 19:e februari 1987 Science, 20:e februari 1987

Amyloidkaskadhypotesen

Age

Increased Aββββproduction or failure of Aββββ clearance

Aββββ accumulation +oligomerisation

• Effects of Aββββ oligomers on synapses

• Inflammation

• Widespread neuronal/neuritic dysfunction and cell death

Cognitive disturbances

Other risk factors

Mutations

1. APP kan processas av α-sekretas

Olika saker kan hända med APP….

β-amyloid kan då inte uppstå

2. Alternativt processas APP av β-sekretas:

=> då kan β-amyloid uppstå

Så här!

β-amyloid

Hjärnförändringar vid AD

Orsakssambandet är oklart mellan ββββ-amyloid, senila plack och Alzheimers

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100

→beta-amyloidutfällning seshos alla personer i hög ålder

Utfällning av beta-amyloid och plack vid:

• Downs syndrom i 30-40 års åldern

• Annan mental retardation i 30-40 års åldern

• Dementia pugilistica (boxardemens)

• Akut skallskada

→ beta-amyloidutfällning är ej specifiktför Alzheimer

% m

ed β

-am

yloi

d

Ålder

Tangle

Tangles (neurofibriller) består av tau

Tau i tangles är fosforylerat

S S S S S

TTT T T T

S

T

S

T

S

T T

S S S S S S SS S S

T

SS S S S S

Hyperfosforylerat tau binder sämre till mikrotubulioch aggregerar till tangles

S S S S S

TTT T T T

S

T

S

T

S

T T

S S S S S S SS S S

T

SS S S S S

Hyperfosforylerat tau vid Alzheimer

Minskad mikrotubuli stabilisering

Försämrad axonal transport

Paired helical filaments (PHF) Neurofibrillary tangles (NFT)

Tendens att aggregera till PHF

Bildar neurofibriller

Tau stabiliserar mikrotubuli

10 cm

6300 år med passiv transport

18 timmar med aktiv transport

Vad gör tau i cellen?

Fosfo-tauNormalt tau ger stadga åt cellens transportvägar

Vid Alzheimer är tau fosforylerat

Neurofibriller är ej specifikt för Alzheimer

Neurofibriller ses vid:

•••• Normalt åldrande Tomlinson, 1968

•••• Alzheimers sjukdom Tomlinson, 1970

•••• Vuxna med Downs syndrom Olson, 1969

•••• Vuxna med annan typ av mental retardation Popovitch, 1990

•••• Dementia pugilistika Corsellis, 1973

•••• Subakut skleroserande panencefalit Mandybur, 1977

•••• Postencefalitisk Parkinson Iqbal and Wisniewski, 1983

•••• Guam-Parkinson demens Hirano, 1968

•••• Nieman-Pick typ C Suzuki, 1995

•••• Tuberös skleros Wisniewski, 1979

Är Alzheimers en ärftlig sjukdom?I så fall, hur?

Kunskapen om genetik vid Alzheimers sjukdom var begränsad fram till 80-talet

● Cirka 30% av Alzheimerpatienter har släktanamnes

-minst 1 förstagradssläkting (förälder, syskon) med Alzheimer

● Flera kända släkter med Alzheimer

- autosomalt dominant ärftlighet

Är Alzheimers sjukdom ärftlig?

Det finns två typer av Alzheimers sjukdom

1. Familjär Alzheimers sjukdom (<1%)autosomalt dominant ärftligorsakas av mutationer i APP eller presenilin (γ-sekretas)30-65 års ålder

2. Sporadisk Alzheimers sjukdom (>99%)multifaktoriell - genetiska komponenteroftast >60 års ålder

Familjär Alzheimers sjukdom: Kända APP-mutationer som leder till Alzheimers sjukdom

ββββ-sekretas

Lys

Met

Asn

Leu

SwedishAPP 670/671

a-sekretas

g -sekretas

1

16

40

42

Plasma membranECV ICV

•••

N

•

•C

•

Val

London APP 717

Ile

HisArgAPP 677

Asp

AsnAPP 678 Ala GluGly

Gln

Flemish APP 692

Dutch APP 693

Arctic APP 693

Asn

IowaAPP 694

Asp

Gly

LysItalian APP 693 Leu

Val

Ile

Thr

Phe

Val

FloridaAPP 716

IleAPP 714Austrian

Iranian

APP 715Frensch

German Ala

AustralianAPP 723

GlyLeu

Pro

Ala

Met

Presenilin-2Presenilin-1

10 mutationer200 mutationer

Familjär Alzheimers sjukdom: Kända presenilin-mutationer som leder till Alzheimers sjukdom

Sporadisk Alzheimers sjukdom: det finns en känd sårbarhetsgen

• Olika alleler (genvarianter) ses i hög frekvens (>1%) i befolkningen

• Exempel: betydelselösa (?)hårfärg, längdblodgruppkopplat till ökad risk för en sjukdom

• En allel kan öka risken för sjukdom (sårbarhetsgen)

• Riskökningen kan orsakas av allelen i kombination med andra gener och miljöfaktorer

• Sårbarhetsgen vid Alzheimers sjukdom: APOE

Apolipoprotein E är ett viktigt protein för lipidtransport

ApoE i hjärnan

• Hög produktion av ApoE i hjärnan, näst efter levern

• ApoE har betydelse för utväxt och reparation av

nervceller och nervcellsutskott i hjärnan

• ApoE genen finns på kromosom 19

• ApoE transporterar lipider (fetter) i kroppen

• ApoE binder till LDL och and LRP receptorn

⇒⇒⇒⇒ upptag av lipoproteinpartiklar

ApoE - generellt

Förutom ββββ-amyloid finns andra proteiner i plack,

ett av dem är ApoE

Det finns tre viktiga APOE alleler och ApoE isoformer

G A TC G G C G C G C G CG C

Asp Val Arg Gly Arg

GA TC G G C G G CC

Gln Lys Arg Leu Ala

A A C A

C

3’G A TC G G C G C G C G CG C

Asp Val Arg Gly Arg

GA TC G G C G G CC

Gln Lys Arg Leu Ala

A A C A

112 158

Apo E4

G A TC G G T G C G C G CG C

Asp Val Cys Gly Arg

GA TC G G C G G CC

Gln Lys Arg Leu Ala

A A C A

C

3’G A TC G G T G C G C G CG C

Asp Val Cys Gly Arg

GA TC G G C G G CC

Gln Lys Arg Leu Ala

A A C A

112 158

Apo E3

G A TC G G T G C G C G CG C

Asp Val Cys Gly Arg

GA TC G G C G G CC

Gln Lys Cys Leu Ala

A A T A

C

3’G A TC G G T G C G C G CG C

Asp Val Cys Gly Arg

GA TC G G C G G CC

Gln Lys Cys Leu Ala

A A T AApo E2

112 158

60% homozygota för ApoE3

25% heterozygota för ApoE4

2% homozygota för ApoE4

ApoE

APOE är en sårbarhetsgen för Alzheimer

Science 1993

Saknas 20 % 1.0 84 år

En 47 % 2.8 75 år

Två 91% 8.1 68 år

234 personer mellan 60 - 94 år:

APOE εεεε4 Andel med Risk Debutålder Alzheimer

65-74 75-84 > 85 år år år

Ibadan, Nigeria

Indianapolis, USA

Prevalens (förekomst) av Alzheimerbland svarta i USA och Nigeria

0

5

10

15

20

25

30

Pro

cen

t m

ed A

lzh

eim

erDet är möjligt att betydelsen av APOE varierar med miljöfaktorer

Nigeria USA

Hypertoni 19 % 61 %

Diabetes 2 % 24 %

BMI 21 29

Kolesterol 4.3 5.7

ApoE4 AD 19.1 34.2 % Kont 19.8 21.8

Hur kan likvoranalyser användas vid diagnostik av demenssjukdomar?

Varför LP vid demensutredning?

• Utesluta differentialdiagnoser där bot finns!

• Få en säkrare diagnos och prognos

• Utveckling av läkemedel

Kunskapen om neurokemi vid Alzheimer kan användas för diagnostik

Neurofibriller(hyperfosforylerat tau)

Senila plack(ββββ-amyloid)

NervcellsDegeneration

(tau)

TEKNIK VID LUMBALPUNKTION (LP)

Procedur Kommentar

• Ögonbottenundersökning och/eller CT/MRT Utesluta staspapiller och expansiv process.utförs före LP.

• LP utförs på morgonen / förmiddagen. Standardiserad tidpunkt för provtagning.

• Patienten liggande på sidan eller sittande, Kroppsläge eller insticksnivå påverkar ej analysresultaten.instick i interstitium L4/L5 eller L3/L4.

• Lokal huddesinfektion utförs före LP. Undvika infektion.Handskar används.

• Ev. lokalbedövning. LP utförs ofta utan lokalbedövning, men kan ges till oroliga patienter.

• Liten nåldiameter (0.7 mm) används. Mindre hål i duran ger lägre risk för postpunktionshuvudvärk.

• Nålen förs in med den slipade ytan Hålet i duran sluts lättare om fibrerna ej är avskurna,parallellt med fiberriktningen i duran. vilket minskar risken för postpunktionshuvudvärk.

• Vid stickblödning kastas den första portionen Undvika interferens av blod (fr.a. vid IgM analys).likvor, vilket noteras på remissen.

•Icke-adsorberande provrör (polypropen) används. Undvika adsorption av proteiner (t.ex. β-amyloid) till provröret,vilket ger falskt låga nivåer.

• En standardiserad volym (12 mL) likvor tappas Undvika koncentrationsgradienter.

•Patienten får vila ½-1 timme Sängläge påverkar ej risken för postpunktionshuvudvärk.

Diagnos i tidigt skede?

T-tau > 350 pg/mL +Aβ42 / P-tau ratio < 6.5

Sens MCI-AD 95%Spec stable MCI/MCI-other 87%

Hansson et al, Lancet Neurol 2006

Hazard ratio : 25.5 (7.7–84.9)

Mattsson N et al. JAMA 2009

Diagnos i tidigt skede?

Combination of Aββββ42/P-tau and T-

tau

T-tau > 350 pg/mL

Aβ42 / P-tau ratio < 6.5

Sens. for MCI-AD 88%

Spec. non MCI-AD 94%

PPV 94%

NPV 89%

På 10-års sikt…

Buchhave et al., 2012

Amyloid föregår tau

Buchhave et al., 2012

Buchhave et al., 2012

Amyloid föregår tau

Buchhave et al., 2012

Amyloid föregår tau

Amyloid börjar bygga upp sig i hjärnan kanske redan 30 år innan de första symptomen

Amyloid föregår tau

Date of download: 5/19/2016Copyright © 2016 American Medical Association. All

rights reserved.

From: Prevalence of Cerebral Amyloid Pathology in Persons Without Dementia: A Meta-analysis

JAMA. 2015;313(19):1924-1938. doi:10.1001/jama.2015.4668

Association of Age With Prevalence Estimates of Amyloid Positivity According to Cognitive StatusThe prevalence estimates were generated from generalized estimating equations. The model included age and cognitive status as predictors. Shading indicates 95% CIs; SCI, subjective cognitive impairment; MCI, mild cognitive impairment.

Figure Legend:

Nu kan man se tau och beta-amyloid hos levande människor

Tau PET imaging

Amyloid PET imaging

Tillstånd Totalt tau Fosforylerat tau ββββ-amyloid (Aββββ42)

LIKVORMARKÖRER KAN DIFFA MELLAN OLIKA KOGNITIVA SJUKDOMAR

Normalt åldrande

Alzheimers sjukdom

Depression

Frontallobsdemens

Lewy kropps-demens

Parkinsons sjukdom

Alkoholdemens

Creutzfeld-Jakobs sjukdom

Infarkt

Vaskulär demens

Neuroborrelios

?

Mikroglia – en nygammal spelare i Alzheimerpatogenesen

Mutation i TREM2-genen

� överreaktion på beta-amyloid (Jonsson et al., NEJM, 2013)

Likvorkoncentrationen av TREM2 är ökad vid Alzheimers sjukdom

Läkemedelskandidater mot Alzheimers sjukdom

Tack för uppmärksamheten!!

henrik.zetterberg@gu.se