MIELOMA MÚLTIPLE TIPO IGA. A PROPÓSITO DE UN GASO.

MULTIPLE MYELOMA TYPE IGA. A CASE REPORT.

Conea, Ricardo; Cedeño, lván, Latorraca, José lsaac.Médicos I nternos. Hospital Sanfo Tomás.

RESUMEN:

El mieloma múltiple constituye una proliferación maligna de célulasplasmáticas derivadas de un solo clon. El tumor, sus productos yla respuest del huésped a ellos, ocasionan diversos trastornosfuncionales orgánicos y síntomas como dolores óseos, fracturas,insuficiencia renal, predisposición a infecciones, anemia, hipercalcemiay en ocasiones trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos ymanifestaciones vasculares de hioerviscocidad.

Se presentra el caso de un paciente de 72 años de edad quien acude porpresentar parestesia que progresó a parálisis de miembros inferiores.Durante su hospitalización se encuentran datos de hipercalcemia,lesiones osteolíticas y desarrolla insuficiencia renal aguda. Con estosdatos y con el aspirado de médula ósea, que reveló la presencia deun 68 % de plasmocitos, se concluye que el paciente presenta unmieloma múltiple de tipo lg A. Posteriormente se realiza una revisiónbibliográft ca sobre esta enfermedad.

Palabras claves: m¡eloma múlt iple, hipercalcemia, lesionesosteollticas, gammapatía monoclonal.

ABSTRACr;

Muftiple myeloma is a malignant proliferation of plasma cells thatderivate from a single clone. The tumor, its products and the host'sresponse can cause diverse organic functional disorders and symptomssuch as bone pain, fractures, renal insufficiency, predispositionto infections, anemia, hypercalcemia and sometimes coagulationdrsorders, neurological symptoms and manifestations of bloodhyperviscosity.

A case of a 72-year-old male patient who expeienced paresthesiathat progressed to paralysis of infeior /imbs ls presented. Duringhospitalization, he presented hypercalcemia, osteolytic injuries andacute renal insufficiency. This evidence along with the bone manowaspiration that revealed 68 % of plasma cells point tomultiple mielomaof lgAtype. Afterwards a bibliographic review and a deep dlscussrbnof the case are presented.

Key words: multiple myeloma, hipercalcemia, osfeol'flcs injuries,monoclonal gamaphaty.

I mieloma múltiple constituye una prolifera-ción maligna de células plasmáticas deriva-das de un solo clon. Eltumor, sus productos

y la respuesta del huésped a ellos ocasionan diver-sos trastornos funcionales orgánicos y síntomascomo dolores óseos, fracturas, insuficiencia renal,predisposición a infecciones, anemia, hipercalce-mia y en ocasiones trastornos de la coagulación,síntomas neurológicos y manifestaciones vascula-res de hiperviscocidad.l

Su etiología y su epidemiología en la actualidadse desconocen,z pero se presenta en grupos depacientes que han recibido radiación o contactoscon químicos tóxicos durante su vida. Su inciden-cia aumenta con la edad, teniendo un pico a los68 años.1

Su tratamiento es variado. Entre los medicamentosmás utilizados en la actualidad tenemos la talidomi-da y un inhibidor de proteosomas llamado bortezo-mib, aunque ninguno de estos elimina la enferme-dad porcompleto.3 Eltratamiento que más prolonga

la sobrevida en estos pacientes actualmente es eltransplante de medula ósea.1 Como tratamiento desoporte se utilizan los bifosfonatos para controlar lahipercalcemia y la eritropoyetina para controlar lasanemias que padecen estos pacientes.3

El futuro es prometedor para esta enfermedaddebido a estudios que se están realizando con an-ticuerpos anti interleucinas 6 que han demostradouna mejoría en la enfermedad.4

ENFERMEDAD ACTUAL

Paciente masculino de72 años de edad, proceden-te de San Miguelito, quien acudió con historia dedos meses de evolución de dolor en área lumbar,incapacitante, que en ocasiones se irradiaba a loshipocondrios y parrillas costales, y que mejorabalevemente con analgésicos orales (como acetami-nofén).

Un mes previo a su ingreso, presentó debilidaden miembros inferiores, desde las rodillas haciaabajo, asociado a parestesias, y desde hace tres

semanas no puede deambular, por lo que acude alHospital Integrado San Miguel Arcángel (HISMA),en varias ocasiones, sin mejoría alguna. En últimainstancia, es referido al Hospital Santo Tomás paraun mejor análisis.

HISTORIA ANTERIOR

Antecedenúes personales no patológicos

Tabaquismo; aproximadamente 10 cigarrillos pordía desde los 30 años de edad.

Etilismo: refiere que cada fin de semana consumeuna botella de 375 mL de alcohol. desde hace 40años.

No utiliza drogas.

Escolaridad; no asistió a la escuela.

Vivienda: paredes de bloques, techo de zinc, pisode concreto. Agua potable, luz eléctrica, utiliza unaletrina para la deposición de excretas.

Tipo de alimentación; regular. Dos veces por día,con alto contenido de carbohidratos.

Estado socioeconómico: bflo.

Antecedenúes person ales patológrcos

Refiere apendicectomía hace tres años y hospi-tal ización en el HISMA por dos días, debido a lamisma. Niega alergias, asma, EPOC, tuberculosis,diabetes, cáncer, enfermedades de transmisiónsexual, insuficiencia renal, cardiopatías. Ñegatransfusiones, traumas. Niega consumo de corti-coides, digitálicos u otra droga. Niega historia deexposición a radiación o toxinas.

Antecedentes Heredo F a m i I i a res

Ambos padres muertos (el paciente no conoce lacausa). Afirma alcoholismo en tíos de la familia yniega otra patología familiar.

INTERROGATORIO PORAPARATOS Y SISTEMAS

. Síntomas generales; refiere debil idad enmiembros inferiores, pérdida de peso (nocuantificada), incapacidad funcional, cefaleay fatiga.

. OTbs; refiere disminución de la agudeza vi-sual.

. Nariz: afirma disminución delolfato. Niega ri-norrea, obstru cción, goteo retronasal, epistaxis,prurito, alteración del olfato.

. Sisfema genito-urinario: afirma poliuria. Niegadisuria, polaquiuria, hematuria, piuria, nicturia,ol iguria, retardo para iniciar la micción, incon-t inencia, lumbalgias, tenesmo vesical, cól icorenal.

. Sisfema nervioso:refiere parestesia en miem-bros inferiores. Niega traumas craneales,trastornos de la visión, audición, olfación, gus-to, sensibi l idad, memorias, lenguaje, ideación,conciencia. convulsiones.

EXA]VIEN FíSICO

. Slglnos vitales:P.A: 160/90 mmHg Fc: 74 lpmFr: 16 cpm T 37.3 "C

. Aspecto general: paciente consciente, alerta,orientado en las tres esferas, edad aparente co-incide con su edad cronológica, cooperador.

. Cabeza: normocéfalo, sin exostosis ni hundi-miento, buena implantación de cabello.

. OTos; escleras anictéricas, pálidas. Pupilasisocóricas normorreactivas a la luz.

. Boca: mucosa oral hidratada, úvula en posicióncentral, simétrica, péndula. Faringe sin hipere-mia. No se observa alteración en las encías.Mala higiene bucal.

. Nariz: tabique nasal central, sin secreciones.

. Oídos: pabellones auriculares sin deformidadesvisibles, conductos auditivos externos permea-bles, sin secreciones, ni lesiones.

. Cuello: cilíndrico, sin adenopatías, no se palpamasas, nit iroides no hay evidencia de ingurgi-tación yugular, pulso carotídeo presente, no seausculta soplo.

. Tórax:simétrico, sin tiraje ni retracciones, res-piración t ipo abdominal.

98 ' Revista Médico Científica

Corazón: ruidos cardíacos rítmicos, no se aus-culta soplos, ni galope, ni chasquido.

Pulmones:buena amplexión y amplexación conbuena entrada y salida de aire, sin estertores,ni soplos, no se palpan zonas dolorosas.

Abdomen: plano, ruidos hidroaéreos presentesy normales. Blando, depresible, no doloroso ala palpación, no presenta circulación colateralnitelangectasias. No se palpa masas, nivisce-romegalia. No hay rebote ni defensa.

Músculo esquelético; miembros inferiores hi-potróficos con disminución de la motilidad.No hay dolor ni deformidades.

Piel y mucosas: buena elasticidad de la piel,no se observa estrías, telangectasias, desca-mación, erupciones ni petequias ni equimosisni hiperpigmentación ni linfadenitis. Leve des-hidratación.

. Sisfema neruioso: Glasgow 15115, sensibilidaden miembros inferiores alterada, nivel sensitivoen T10, no clonus ni Babinsky. No rigidez nucal,ni signos meníngeos. Miembros Superiores:fuerza muscular 5/5 y Reflejos osteotendinosos2+. Miembros inferiores:fuerza muscular 1i5 yReflejos osteotend i nosos 3+.

INTERCONSU LTAS Y ESTU DIOS PERTIN ENTES(Evolución del paciente):

Día de Admisión:Hemoglobina: 7,9 g/dLLeucocitos: 15,9 x 10 3 u/LNeutrófilos: 93,7o/oConteo de glóbulos blancos: 7.6 9 x 10 3 U/LPlaquetas: 8 400Creatinina: 2,7 mgldLNitrógeno de urea: 33 mg/dlNa+: 133 mg/dlCa+:10.9 mg/dL

El paciente presenta anemia severa, con unaleucocitosis y plaquetopenia. Y se aprecia unacreatinina aumentada que hace sospechar de unainsuficiencia renal aguda. El calcio se encuentralevemente aumentado.

Segundo día intrahospitalarioRadiografía anteroposterior de tórax y lateral: re-velan fractura compresiva de la primera y segundavértebra lumbar, en relación con osteoporosis senil(ver figura 1). Se le ordenó resonancia magnéticanuclear para confirmar el diagnóstico.

Cuarto día intrahospitalarioSe le realiza una biopsia de médula ósea que revelainfiltrado linfoide atípico, sugestivo de linfoma.

El calcio se encuentra en 12,5 mg/dl, que sugierehipercalcemia.

Quinto día intrahospitalarioNo se pudo realizar la resonancia magnética porqueel paciente presentó claustrofobia al momento delestudio, por lo que se programó con anestesia paraotra ocasión.

Radiografía de columna dorso lumbosacra: impre-siona fractura compresiva de la primera y segundavértebras I u m bares relacionad as con osteoporosissenil.

Sexto día intrahospitalarioTomografía computarizada de columna torácicabaja-lumbar alta revela que a nivel de L3-L4 y L4-L5 existe canal estrecho adquirido, condicionado

Figura 1: Radiografía de columna lumbar

Volumen 20 Número 2 .g9

por un abombamiento discal asociado a hipertrofiade l igamento amari l lo y cambios degenerativosinterfacetarios.

Septimo día intrahospitalarioNitrógeno de urea en sangre: 113 mg/dlCreatinina: 2.9 mg/dlInterconsulta al departamento de Nefrología, elcual decide iniciar al paciente en el programa dehemodiálisis y da el diagnóstico de insuficienciarenal aguda.

Décimo día intrahospitalarioSe realiza estudio neurofisiológico (potencialesevocados de miembros inferiores y superiores).

La respuesta a la estimulación de los nervios cutá-neos gruesos de miembros inferiores son pobresen voltaje y definición. Se piensa en enfermedadradicular múltiple a nivel lumbosacro.

La estimulación del nervio cubital derecho evocarespuesta cervicobulbar anormal. Se consideraradiculopatía o mieloradiculopatía cervical bajaderecha.

También se le realiza ultrasonido Doppler demiembros inferiores, el cual resulta negativo portrombosis venosa profunda del miembro inferiorderecho.

Décimo tercer día intrahospitalario:Aspirado de Medula ósea revela: mielocitos en1 o/o, maeácariocitos presentes, 68 % de cdlulasplasmáticas y relación mieloeritroide de 3 a 1.

Tabla 1. Electroforesis de proteínas

31.2

3.2

9.5

6.8

49.4

Con estos valores de células plasmáticas y con losdatos de hipercalcemia, insuficiencia renal aguday parálisis de miembros inferiores se confirma eldiagnóstico de Mieloma Múltiple.

Décimo quinto día intrahospitalario: (ver Figura 2)Electroforesis de proteínas:

-Proteínas totales: 11.5 g/dl-Valores de lg:

. lgA: 6 100m9/dL (168-378)

. lgG: 364 mg/dl (694-1618)

. lgM: 27.4 gldL (60-263)

Figura 2: Representación gráfica de electroforesis de proteí-nas.

(58.8-70)

(1.8-3.8)

(3.7-13.1 )

(8.e-13.6)

(8.4-18.3)

3.59

0.3

1.09

0.78

5.68

(3-4)

(0.7-0.8)

(0.5-0.6)

(0.e-1)

(1.3-1.4)

Fuente: Datos de la paciente obtenidos en el laboratorio clínico del Hospital Santo Tomás. 2006

gamma

100 . Revista Médico Científica

TRATAMIENTO

Se inició tratamiento con eritropoyetina y quimiote-rapia con Talidomida y se referenció al Instituto On-cológico Nacional para su posterior seguimiento.

t

REVISION BIBLIOGRAFICA

GeneralidadesUn estudio de más de 30 años de seguimiento apacientes que tenían picos monoclonales de lgAy de lgG, sin evidencia de tener mieloma múlt iple,demostró un riesgo de aproximadamente 16 %de desarrol lar esta neoplasia. De esta manerapartimos a la definición de lo que representa elmieloma múltiple, el cual involucra el acúmulo decélulas plasmáticas malignas en la médula ósea, lascuales producen inmunoglobulinas A y G de forma.anormal, y usualmente monoclonal. s'6

Se sigue debatiendo larazón por la que, a partir dedicha gammapatía monoclonal, el paciente desarro-l la un mieloma múlt iple. En la médula ósea de di-chos pacientes, se encuentran células plasmáticascon características anormales, tanto morfológicascomo proliferativas; tales como aneuploidía, anor-malidades cromosómicas y cambios histológicosde remodelamiento óseo. Estas característicaspueden sugerir un diagnóstico temprano de mie-loma múlt iPle.7-10'

Epidemiológicamente, existe mayor incidencia enhombres que mujeres y se ha demostrado que esmayor en pacientes de etnia negra comparfndo-los con el resto de la población. También se haencontrado que existe una asociación de un 25 o/o

con la enfermedad de Gaucher y de un 15 7o conel síndrome de inmunodeficiencia adquir ida;1r,12 sinembargo, en la mayoría de los pacientes con estaspatologías, no existe evidencia de mieloma múltiple.Se destacan hipótesis explicando la asociaciónque existe entre las gammapatías monoclonalesy el mieloma múltiple, dichas hipótesis hablan deun primer evento oncogénico que termina en unagammapatía monoclonaly un segundo evento queconlleva a el mieloma múltiple.13

FisiopatologíaNormalmente luego de la activación del Linfocito B,éste entra a la médula ósea en donde se detiene

su proliferación, y por factores de diferenciación(lnterleucina-6) y de adhesión celular, se transformaa una célula plasmática, la cualtiene un período devida de semanas a meses, y luego por mecanismosque se desconocen se programa su muerte celular(apoptosis).14 Las células plasmáticas normal-mente producen aproximadamente 1 nanogramode inmunoglobulina. Cuando maduran las célulasplasmáticas no se dividen y se muestran con mar-cadores como CD3SBrisht, syndecam -'l Brisht, CD19+y CD56 weau-.lo En contraste a esto, en el mielomamúltiple las células plasmáticas tienen la aparienciade un plasmoblasto, 15 las cuales generan pocospicogramos de inmunoglobulinas por día.16 Entrelos marcadores destacan: el CD38B,isht, syndecam_1 Brisht, cD19_ y CD56 Brisht. 17

En la mayoría de los pacientes con mielomamúltiple se encuentra aneuploidía, de las cualeslas más comunes son las hiperdiploidias.ls Se haencontrado anormalidades cromosómicas estruc-turales, principalmente en el cromosoma 13 (13q-)y 14 (14q+).tn Se piensa que estas anormalidadesinterfieren con el mecanismo normal de apoptosislo que conlleva a un acúmulo en la médula ósea. Lahipodiploidia, anormalidades cromosómicas como13 (13q-) y 14 (14q+), en un paciente con mielomamúltiple se relaciona con una pobre respuesta altratamiento debido a la resistencia al mismo.20'21

Respecto a las alteraciones cromosómicas y losoncogenes es importante destacar la traslocacióndel cromosoma 14q32y la desregulación del onco-gen c-myc.21 Otros oncogenes involucrados son elN-ras y el K-ras,22 como tambien el p53.23

ClínicaEntre las características clínicas más comunes delmieloma múltiple destacan las lesiones osteolíticas,anemia, insuficiencia renal e infecciones bacte-rianas recurrentes, de estas especialmente lasinfecciones y la insuficiencia renal son, la mayoríade las veces, las causas de muerte.2a

DiagnósticoComo ayuda al diagnóstico un estudio de médulaósea que muestre un 10 % de células plasmáticasatípicas, inmunoglobulinas monoclonales en suero

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o inmunoglobulinas de cadena l iviana en orina; co-rroboran los hallazgos clínicos para eldiagnósticode mieloma múltiple.25 Se ha encontrado que la pre-sencia de lesiones óseas, hipercalcemia y anemiase correlacionan directamente con la presencia deuna masa de células mielómicas. lo cual t iene unvalor pronóstico.26

Se ha encontrado en un 58 % de los pacientes conmieloma múlt iple, gammapatías monoclonales;27igualmente, se ha demostrado en estudios recien-tes, que la RM, puede detectar 50 % de los casosde mieloma múltiple asintomático o subclínico, loscuales se definen por menos de cuatro lesionesosteolíticas y con función renal normal.28

TratamientoCabe destacarque mephalan aunado a prednisona,fue el tratamiento que históricamente se usó paraestos pacientes y aún es una opción para aquellosque no son candidatos para terapias más agresivas.Además, ha demostrado mejor rendimiento que losalcaloides, nitroureas y antracíclicos;2e sin embar-go, ha sido superado por otras altenativas.

lgualmente, se ha demostrado que el régimende vincristina, doxorubicina y dexametasona, esuti l izado con buena respuesta en pacientes dereciente diagnóstico, pero no prolongan el periodode sobrevida de los pacientes.2e

En otros estudios se habla de las terapias a gltasdosis, las cuales se centran en mephalan a dosis de14Q mglm2 de superficie corporal, que sin soportehematopoyético puede inducir una remisión hastaen un 20 a 30 7o, pero también puede causar unasevera y muchas veces irreversible mielosupre-sión.30 La tasa de muerte por toxicidad de dichotratamiento , varía entre 10 % de los recientementediagnosticados; y 2O o/o, del resto.2e

Eltransplante autólogo de células madres hemato-poyéticas acelera la restauracón de hematopoyesisluego de la administración de mephalan a dosisaltas (200 mgim2).31

En estudios no controlados se ha encontrado un 30a50 % de remisión completa luego de tratamiento

combinado con mephalan + prednisona y altas do-sis de empalan, seguido de un transplante autólogocon células madres hematopoyéticas. 32

También se ha encontrado que la administraciónde factores de crecimiento tales como G-CSF y elGM-CSF, luego del transplante autólogo de célu-las madres hematopoyéticas, acelera aun más lareconstrucción luego de la quimioterapia. Dichoprocedimiento igualmente se sabe que tiene unrango de seguridad alto y la tasa de muerte portoxicidad es de aproximadamente 1 a2 7o en casosdiagnosticados recientemente. 33

El transplante alogénico se piensa que puede re-sultar en la única terapia curativa para el mielomamúltiple. Se ha reportado un caso de un pacientecon mieloma múltiple refractario que llegó a unaremisión completa luego de infusión de célulasmononucleares periféricas de su donante, lo quedemuestra el efecto del injerto versus el mielo-ma.34,35

Entre las terapias de apoyo al tratamiento destacanel uso de interferón alfa, los biofosfonatos, la eritro-poyetina, la talidomida y el bortezomib.

BIBLIOGRAFíA

1. Braunwald E, Hause S, Fauci A, Long D, et al. Principiosde Medicina Interna de Harrison. '1 5a edición. Mc Graw Hill2001.

2. Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple mye-loma. Hematol Oncol Clin North Am 1992:6:22547.

3. Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy - after 20 to35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993;68:26-36.

4. Bataille R, Barlogie B, Lu ZY et al. Biologic effects of anti-interleukin- 6 murine monoclonal antibody in advancedmultiple myeloma. Blood 1995;86:685-91.

5. Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple mye-loma. Hematol Oncol Clin North Am 1992:6:22547.

6. Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy - after 20 to35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993;68:26-36.

7. Sukpanichnant S, Cousar JB, LeelasiriA, Graber SE, GreerJP, Coll ins RD. Diagnostic criteria and histologic gradingin mult ip le myeloma: histologic and immunohistologicanalysis of 176 cases with clinical correlation. Hum Pathol1994;25:308-18.

8. Boccadoro M, Gavarotti P, Fossati G, etal. Low plasma cell3(H) thymidine incorporation in monoclonal gammopathyof undetermined significance (MGUS), smouldering mye-loma and remission phase myeloma: areliable indicator ofpatients not requiring therapy. Br J Haematol 1984; 58:689-96.

102 . Revista Médico Científica

9. Drach J, Angerler J, Schuster J, et al. Interphase fluo-rescence in situ hybridization identif ies chromosomalabnormalit ies in plasma cells from patients with mono-clonal gammopathy of undetermined significance. Blood'1995;86:3915-21.

10. Batail le R, Chappard D, Basle MF. Quantif iable excess ofbone resorption in monoclonal gammopathy is an earlysymptom of malignancy: a prospective study of 87 bonebiopsies. Blood 1 996;87 :47 62-9.

11. Shiran A, Brenner B, Laor A, Tatarsky l. Increased riskof cancer in pat ients wi th Gaucher disease. Cancer1993;72:219-24.

12. Gold JE, Schwam L, CastellaA, Pike SB, Opfell R, ZaluskyR. Malignant plasma cell tumors in human immunodefi-ciency virus-infected patients. Cancer 1 990;66:363-8.

13. Salmon SE, Seligmann M. B-cell neoplasia in man. Lancet1974;2: 1 230-3.

14. MacLennan lCM, Hardie DL, Ball J, Drew M. Antibody-secreting cells and their origins. In: Malpas JS, BergsagelDE, Kyle RA, eds. Myeloma: biology and management.Oxford, England: Oxford University Press, 1995:30-49.

15. Moulopoulos LA, Dimopoulos MA, Weber D, Ful ler L,Libshitz Hl, Alexanian R. Magnetic resonance imaging inthe staging of solitary plasmacytoma of bone. J Clin Oncol1993;11:13115.

16. Salmon SE. lmmunoglobulin synthesis and tumor kineticsof multiple myeloma. Semin Hematol 1 973;1 0:1 35-44.

17 . Harada H, Kawano MM, Huang N, et al. Phenotypic diffe-rence of normal plasma cells from mature myeloma cells.Blood 1 993;81 :2658-63.

18. Latreil le J, Barlogie B, Dosik G, Johnston DA, Drewinko B,Alexanian R. Cellular DNA content as a marker of humanmultiple myeloma. Blood 1 980;55:403-8.

19. Dewald GW, Kyle RA, Hicks GA, Greipp PR. The clinicalsignificance of cytogenetic studies in 100 patients withmultiple myeloma, plasma cell leukemia, or amyloidosis.Blood 1985;66:380-90.

20. Barlogie B,Alexanian R, Gehan EA, Smallwood L, Smith T,Drewinko B. Marrow cytometry and prognosis in myeloma.J Clin Invest 1983;72:853-61

21. Tricot G, Barlogie B, Jagannath S, et al. Poor prognosisin multiple myeloma is associated only with partial orcomplete deletions of chromosome 13 or abnormalit iesinvolving 11q and not with other karyotype abnormalit ies.Blood'l 995;86:4250-6.

22. Corradini P, Ladetto M, Voena C, et al. Mutational act¡va-tion of N- and K-ras oncogenes in plasma cell dyscrasias.Blood 1 993;8 1 :2708-13.

23. NeriA, Baldini L, Trecca D, Cro L, Poll i E, Maiolo A. pS3gene mutations in multiple myeloma are associated withadvanced forms of malignancy. Blood 1993;81:128-35.

24. Kyle RA. Multiple myeloma: review of 869 cases. MayoClin Proc 197 5:50:29-40.

25. Durie BGM, Salmon SE. Multiple myeloma, macroglobu-linaemia and monoclonal gammopathies. In: HoffbrandAV, Brain MC, Hirsh J, eds. Recent advances in haema-tology. No. 2. Edinburgh, Scotland: Churchil l Livingstone,1977:243-61.

26. Durie BGM, Salmon SE, Moon TE. Pretreatment tumor

mass, cell kinetics, and prognosis in multiple myeloma.Blood 1980:55:364-72.

27. Kyle RA, Beard CM, O'Fallon WM, Kurland LT. Incidenceof multiple myeloma in Olmsted County, Minnesota, 1978through 1990, with a review of the trends since 1945. JClin Oncol 1994;12:1577 -83.

28. Moulopoulos LA, Dimopoulos MA, Smith TL, et al. Prog-nostic significance of magnetic resonance imaging inpatients with asymptomatic multiple myeloma. J Clin Oncol1995;13:2516.

29. Alexanian R, Dimopoulos M. The treatment of multiplemyeloma. N EnglJ Med 1994;330:484-9.

30. Barlogie B, Alexanian R, Smallwood L, et al. Prognosticfactors with high-dose melphalan for refractory multiplemyeloma. Blood 1 988;72: 2015-9.

31. Cunningham D, Paz-Ares L, Milan S, et al. High-dosemelphalan and autologous bone marrow transplantationas consolidation in previously untreated myeloma. J ClinOncol 1994;12:759-63.

32. Harousseau JL, Attal M, Divine M, et al. Autologous stemcell transplantation afterfirst remission induction treatmentin multiple myeloma: a report of the French Registry onAutologous Transplantation in Multiple Myeloma. Blood1995;85:3077-85.

33. Tricot G, Jagannath S, Vesole D, et al. Peripheral bloodstem cell transplants for multiple myeloma: identification offavorable variables for rapid engraftment in 225 patients.Blood 1995;85:588-96.

34. Gahrton G, Tura S, Ljungman P, et al. Prognostic factorsin allogeneic bone marrow transplantation for multiplemyeloma. J Clin Oncol 1995;13: 1312-22.

35. Tricot G, Vesole DH, Jagannath S, Hilton J, Munshi N,Barlogie B. Graft-versus myeloma effect: proof of principle.Blood 1996;87:1196-8.

36. Harousseau JL. Therapeutic use of cytokines in humanmultiple myeloma. In: Klein B, ed. Cytokines in human mul-tiple myeloma. Austin, Tex.: R.G. Landes, 1994:97-112.

37. Cunningham D, Powles R, Malpas JS, et al. Arandomisedtrial of maintenance therapy with intronA following highdose melphalan and ABMT in myeloma. J Clin Oncol1 993;1 2:364. abstract.

38. Wisloff F, Hjorth M, Kaasa S, Westin J. Effect of interferonon the health-related quality of life of multiple myelomapatients: results of a Nordic randomized trial comparingmelphalan-prednisone to melphalan-prednisone + a-inter-feron. Br J Haematol 1996:94:324-32.

39. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Efficacy ofpamidronate in reducing skeletal events in patients withadvanced multiple myeloma. N Engl J Med 1996;334:4gg-93.

40. Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinanthuman erythropoietin in transfusion-dependent anemia pa-tients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma- a randomized multicenter study. Blood 1996;87:26T5-82.

41. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activityof thalidomide in refractory multiple myeloma. N EnglJ Med '1999;341:1565-71. [Erratum, N Engt J Med2000:342:364.

Volumen 20 Número 2.103