AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009 39

PREGLEDNI LANAKREVIEW ARTICLE

UDK 616.857: 616.853

KOMORBIDITET MIGRENE I EPILEPSIJE

MIGRAINE AND EPILEPSY COMORBIDITY

Ksenija Boi1, Jelena Mihaljev-Martinov1, Ksenija Gebauer-Bukurov 1, Slobodan Sekuli1, Gordana Mii-Pavkov2

Saetak: Migrena i epilepsija su hronina neuroloka oboljenja koja karakterie paroksizmalni poremeaj neuroloke funkcije, preklapanje klinikih simptoma i esto koegzistiranje kod istog bolesnika. Komorbiditet je razlog dijagnostikih i diferencijalnodijagnostikih potekoa, utie na leenje i kvalitet ivota obolelog. Udruenost migrene i epilepsije moe biti sluajna, a kod pojedinih epileptikih sindroma i vie nego sluajna. Prisustvo jednog oboljenja poveava verovatnou za postojanje i drugog kod iste osobe. Klinike studije su pokazale da su pojedini antiepileptiki lekovi efikasni i u prevenciji migrene, to ide u prilog hipotezi da je u osnovi udruenosti migrene i epilepsije zajedniki patofizioloki mehanizam.

Kljune rei: migrena, epilepsija, komorbiditet

Abstract: Migraine and epilepsy are chronic neurologic disorders characterized by paroxismal disturbance of neurologic function, with a partial clinical and therapeutic overlap and frequently occurring together. Comorbidity may be the reason for diagnostic and differential diagnostic problems, has treatment implications and effects on the patients quality of life. Association between migraine and epilepsy can be coincidental. However, there are some epileptic syndromes that are associated more frequently with migraine than can be explained by chance alone. The presence of one disorder increases the likelihood that the other is also present. Clinical studies have shown that some antiepileptic drugs are effective at preventing migraine attacks. A rationale for their use in migraine prophylaxis is the hypothesis that migraine and epilepsy share several common pathogenetic mechanisms.

Key words: migraine, epilepsy, comorbidity

1 Klinika za neurologiju, Kliniki centar Vojvodine 2 Klinika za psihijatriju, Kliniki centar Vojvodine

UVOD

Jo je Feinstein, 1970. godine, definisao komorbi--ditet kao vie nego sluajnu udruenost dva obol--jenja kod iste osobe (1). Komorbiditet moe biti koincidentalan ili se moe zasnivati na zajedni--kim patofiziolokim mehanizmima a njegovom nastanku mogu doprineti genetski, jatrogeni i psihosocijalni faktori. Razumevanje komorbidi--teta je vano jer moe biti razlog dijagnostikih i diferencijalno-dijagnostikih potekoa, utie na

leenje i kvalitet ivota obolelog i zahteva sloeno, visoko struno zbrinjavanje. Studije komorbidite--ta doprinose razjanjenju patofiziolokih mehani--zama.

Udruenost migrene i epilepsije decenijama je bila predmet brojnih rasprava (2). Istorijski gleda--no, pojedini autori su isticali slinosti smatrajui da su migrena i epilepsija dva veoma povezana oboljenja, dok su drugi autori ukazivali na razlike. Na razliku izmeu ova dva oboljenja, na krajnje

AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009 40

ekstreman nain, ukazuje Bruyn navodei da mi--grenu i epilepsiju najee povezuje pogrena di--jagnoza (3).

Migrenu i epilepsiju karakteriu epizodiki, pa--roksizmalni poremeaji neuroloke funkcije. Po--jedini simptomi, kao to su postiktalna letargija, naruavanje ili gubitak svesti, smetnje vida, vizuel--ni i hormonalni triger faktori, vertigo, parestezije, hemipareze i afazije, se mogu javiti kod oba obol--jenja (4). Delimino preklapanje klinikih sim--ptoma i znakova moe biti razlog dijagnostikih i diferencijalno-dijagnostikih problema. Pored slinosti postoje i izvesne razlike. Za razliku od epilepsije prevalenca idiopatskih formi migrene je ea, prevalenca migrene je vea kod ena, ona je niska u detinjstvu, dostie pik u adultnom dobu i opada u starosti. Familijarna transmisija je ea kod migrene a epileptiki napad, za razliku od mi--grenoznog, moe ugroziti i ivot obolelog (5).

Komorbiditet migrene i epilepsije moe biti koin--cidentalan, kada se uzme u obzir velika prevalenca migrene u optoj populaciji pa i u populaciji obo--lelih od epilepsije. Ipak, udruenost je vie nego sluajna kod pojedinih epileptikih sindroma kao to je epilepsija okcipitalnog renja, Rolandina epilepsija, mioklona epilepsija adultnog poetka, apsansna epilepsija i epilepsija temporalnog re--nja (6).

Udruenost migrene i epilepsije moe biti i sim--ptomatska. Cerebralno oteenje uzrokovano mi--grenskim infarktom moe provocirati epilepsiju. Simultana pojava migrene i epilepsije se javlja kao posledica strukturnog modanog oteenja usled cerebralne traume, AV malformata, mitohondri--jalnog poremeaja (MELAS - retka mitohondrijal--na miopatija sa encefalopatijom, laktat acidozom i stroke like sindromom) ili Sturge-Weberovog sin--droma (5).

EPIDEMIOLOKE STUDIJE KOMORBIDITETA MIGRENE I EPILEPSIJE

Udruenost izmeu migrene i epilepsije je esta. Andermann i Andermann su meu prvima su--mirali rezultate epidemiolokih studija i nali da je prosena prevalenca epilepsije kod obolelih od migrene znaajno vea nego prevalenca epilepsi--

je u optoj populaciji (5,9% vs 0,5%). Prevalenca migrene kod epilepsije se kretala u rasponu od 8% do 15% (7). Varijabilnost saoptavanih rezultata je verovatno posledica manjkavosti metodolokog pristupa ranih epidemiolokih studija zbog raz--liitog pristupa definisanja migrene, nedostataka kontrola i odsustva populacionih studija.

Marks i Ehrenberg su nali da 20% (79/395) obo--lelih od epilepsije ima i migrenu (8). U populacio--noj studiji, koja je regrutovala oko 2000 pacijenata sa epilepsijom, Ottman i Lipton su utvrdili prateu migrenu kod 24%. Migrenu je imalo 26% srodnika sa epilepsijom, dok je samo 15% srodnika bez epi--lepsije imalo migrenu. Dobijeni rezultati ukazuju da je migrena 2,4 puta ee kod osoba sa epilepsi--jom nego kod onih bez epilepsije (9).

Rezultati skoranjih populacionih studija ukazuju na snanu povezanost izmeu migrene sa aurom i epilepsije. Epileptiki napadi su prevalentni kod osoba koje imaju migrenu sa aurom (30,4%) u po--reenju sa drugim formama primarnih glavobolja (10). Rizik za neprovocirane epileptike napade je povean kod dece koja imaju migrenu sa aurom u poreenju sa pacijentima koji imaju migrenu bez aure (11). Uestalost migrene sa aurom je znaajno vea kod pacijenata sa komorbiditetom (41,0%) u poreenju sa pacijentima koji imaju samo migre--nu (25,8%) (12).

MEHANIZAM KOMORBIDITETA MIGRENE I EPILEPSIJE

Mehanizmi komorbiditeta izmeu migrene i epi--lepsije jo uvek nisu u potpunosti razjanjeni.Jedno od moguih objanjenja su hipoteze jedno--smerne uzrone povezanosti. Migrena kao faktor rizika moe, npr. uzrokovati epilepsiju indukcijom cerebralne ishemije i oteenja. Prema ovoj hipo--tezi, za oekivati bi bilo da incidenca migrene bude poveana pre, ali ne i posle poetka epilepsije. Al--ternativno, epilepsija moe uzrokovati epilepsiju aktivacijom trigeminovaskularnog sistema. Prema ovoj hipotezi bi se mogao oekivati povean rizik za migrenu nakon, ali ne pre poetka epilepsije. Navedene hipoteze jednosmernih uzronih mo--dela nisu prihvatljive s obzirom na injenicu da je rizik za migrenu povean i pre i posle poetka epi--lepsije. To ide u prilog pretpostavke da je komor--

AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009 41

biditet izmeu migrene i epilepsije dvosmeran i da migrena i epilepsija dele zajedniki patogenetski faktor, steen ili na genetskoj osnovi. Hipotezu za--jednikih genetskih faktora rizika su testirali Ott--man i Lipton u svojoj studiji sprovedenoj 1996 (9). Dobijeni rezultati nisu potvrdili hipotezu. Rizik za migrenu nije bio povean kod osoba sa porodi--nom epilepsijom u poreenju sa osobama koje su imale negenetsku formu epilepsije. Autori su pret--postavili da bi poveana kortikalna ekscitabilnost, koja karakterie oba oboljenja, mogla predstavljati zajedniki patogenetski mehanizam kojim bi se mogao objasniti dvosmerni komorbiditet.

KLINIKA PREZENTACIJA KOMORBIDITETA

Kod veine pacijenata sa komorbiditetom mig--renozni i epileptiki napadi se mogu javiti bez hronoloke korelacije ukazujui na jasan epidemi--oloki komorbiditet. Ipak, kod izvesnog broja pa--cijenata migrena i epilepsija se javljaju u bliskom vremenskom odnosu bilo da atak glavobolje pre--thodi, bilo da je udruen ili sledi nakon epilepti--kog napada.

Pre-iktalna glavobolja

Glavobolja koja prethodi epileptikom napadu i nije u vezi sa migrenskom aurom nije sadrana u drugoj reviziji Internacionalne klasifikacije gla--vobolja (ICHD-II) (International Classification of Headache Disorders II) (13). Ovaj tip glavo--bolje je retko saoptavan. U jednoj studiji sprove--denoj na 100 pacijenata sa farmakorezistentnom parcijalnom epilepsijom pre-iktalnu glavobolju je imalo 11 pacijenata. Kod sedam (7/11) pacijenata glavobolja se javljala rano (30 minuta pre poetka napada) a kod etiri (4/11) prodromalno (24 asa do 30 minuta pre poetka epileptikog napada). Kod svih, izuzev kod jednog pacijenta, glavobol--ja je bila ispilateralna epileptikom fokusu, dok je samo etiri pacijenta saoptilo da glavobolja imala migrenozni karakter (14).

Hemicrania epileptica

Hemicrania epileptica je retka iktalna glavobolja. Sadrana je u sedmom poglavlju ICHD-II (7.6.1). Prema ICHD-II moe biti dijagnostikovana uko--liko se migrenska glavobolja, koja traje nekoliko

sekundi ili minuta, javi tokom iktalne faze parci--jalnog epileptikog napada, ipsilateralno epilep--tikom izbijanju. Postavljanje dijagnoze zahteva elektroencefalografsku potvrdu sinhroniciteta i ipsilateralnosti manifestacije. U skoranjoj studi--ji samo je 3 od 135 (2,2%) obolelih od epilepsije imalo iktalnu glavobolju sa trajanjem bola od 30 do 60 sekundi (15).

Postiktalna glavobolja

Postiktalna glavobolja je glavobolja koja se moe pripisati epileptikim napadima i sadrana je u ICHD-II (7.6.2). Najee je posledica epilepti--nog izbijanja kod epilepsije poreklom iz okcipi--talnog renja ali moe komplikovati i parcijalne i generalizovane napade. Postiktalna glavobolja moe imati karakteristike tenzione ili migrenoz--ne glavobolje. ICHD-II dijagnostiki kriterijum za postiktalnu glavobolju podrazumeva poetak bola tokom 3 asa nakon epileptikog napada i njegov prestanak za 72 asa. Priblino 50% pacijenata sa epilepsijom saoptava postiktalnu glavobolju, iako prevalenca varira zavisno od tipa epilepsije i na--jvea je kod lokalizacione epilepsije poreklom iz okcipitalnog renja. U studiji Itoa i saradnika, po--stiktalna glavobolja se javljala kod 41% pacijenata sa temporalnom epilepsijom, kod 40% sa frontal--nom i kod 59% sa okcipitalnom epilepsijom (16). Anamneza migrene nije prediktor postiktalne glavobolje iako je incidenca interiktalne migrene znaajno vea kod pacijenata sa migrenoznom formom postiktalne glavobolje.

Epileptiki napadi podstaknuti migrenom - mi--gralepsija

Migralepsija podrazumeva simultanu pojavu mig--rene i epilepsije limitiranu na populaciju pacijenta koji imaju migrenu sa aurom i pojavu epilepti--kih napada tokom tipine migrenske aure. Retko se javlja, sadrana je u ICHD-II (1.5.5) i klasifi--kovana u komplikacije migrene. Dijagnostiki kri--terijum zahteva javljanje epileptikog napada, bez obzira kojeg tipa, ili tokom tipine migrenske aure ili nakon jednog sata.

Migralepsija se opservira ree nego to bi se to oekivalo s obzirom na visoku stopu komorbidi--teta i epilepsije. U dosadanjim studijama saopta--

AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009 42

vana je uestalost migrenom podstaknutih napada kod obolelih od epilepsije u rasponu od 1,7% do 16% (17, 8). Migralepsija predstavlja diferencijalno dijagnostiki problem u odnosu na idiopatsku ili simptomatsku okcipitalnu epilepsiju (OE). Naime, elementarne vizuelne halucinacije koje prethode bolu kod OE mogu predstavaljati jedini iktalni simptom i imitirati tipinu vizuelnu auru. Takoe, idiopatska OE sa postiktalnim bolom se esto po--greno dijagnostikuje kao migrena sa aurom ili kao migralepsija. Trajanje, percepcija i dnevna uestalost su karakteristike koje su od pomoi u razlikovanju iktalnih halucinacija kod OE od mig--renske vizuelne aure. Trajanje iktalnih halucinacija je kratko (30 sekundi retko do 1 minut) za razliku od trajanja tipine vizuelne aure (5-60 minuta). Za iktalne halucinacije je tipina percepcija multiplih, malih, obojenih krunih mrlja, koje se javljaju u temporalnom hemipolju, kreu se horizontalno prema suprotnoj strani i poveavaju se. Vizuelnu auru kod migrene karakteriu fortifikacije i scinti--lantni skotomi koji se polako ire, od take fiksacije jedne polovine vidnog polja, ostavljajui za sobom razliiti stepen slepila. Iktalne halucinacije kod OE se javljaju vie puta za razliku od napada migren--ske aure koja se javlja nekoliko puta godinje ili meseno (18).

SINDROMI MIGRENE I EPILEPSIJE

Benigna epilepsija detinjstva sa okcipitalnim pa--roksizmima

Benigna epilepsija detinjstva sa okcipitalnim pa--roksizmima (BEOP) je kliniki sindrom koji ka--rakteriu vizuelni simptomi praeni parcijalnim epileptikim napadima i postiktalnom migrenom. Na elektroencefalogramu (EEG) se registruju ok--cipitalni iljci. To je redak sindrom detinjstva i javlja se kod manje od 5% epilepsija dece. Za ovaj sindrom su tipini i migrena i epilepsija. Epilep--tiki napadi obino poinju vizuelnim simptomi--ma kao to su amauroza, elementarne (fosfene) i kompleksne vizuelne halucinacije i vizuelne iluzije (makropsija, metamorfopsija ili palinopsija). Vizu--elni simptomi su obino praeni hemiklonikim, kompleks parcijalnim ili generalizovanim toniko klonikim epileptikim napadima. Nakon napada, kod 25% do 40% pacijenata, se javlja migrenozna

glavobolja. Interiktalni EEG pokazuje normalnu osnovnu aktivnost sa okcipitalnim izbijanjima. iljci se gube otvaranjem oiju i ponovo se javljaju 1-20 sekundi nakon zatvaranja oiju. Okcipitalni iljci nisu specifini za ovaj epileptiki sindrom i mogu se javiti i kod migrene, kod dece mlae od 4 godine, kod mioklone, apsansne i fotosenzitivne epilepsije kao i kod celijanog oboljenja.

Benigna rolandina epilepsija

Benigna rolandina epilepsija se karakterie unila--teralnim somatosenzornim ili motornim napadi--ma sa centrotemporalnim iljcima. Udruenost sa migrenom je saoptavana u nekim ali ne u svim studijama. Giroud i saradnici su, u kontrolisanoj studiji, potvrdili udruenost migrene i epilepsije sa rolandinim paroksizmima. Migrena je bila ee prisutna kod pacijenata sa centrotemporalnom epilepsijom (62%) u poreenju sa pacijenatima sa apsansnom (34%) i parcijalnom epilepsijom (8%) i sa kranijalnom traumom (6%) (19).

NEZAVISNA POJAVA MIGRENE I EPILEPSIJE

U veini komorbiditetnih stanja migrena i epilep--sija se javljaju nezavisno. U mnogim studijama nije utvren specifini profil obolelih od epilepsije kod osoba sa migrenskim komorbiditetom. Nasuprot ovome, kod migrenoznih osoba sa epileptinim komorbiditetom, u poreenju sa migrenoznim pa--cijentima bez komorbiditeta, ee je prisustvo ja--kog bola koji se pojaava tokom fizike aktivnosti i ea je aura, foto- i fonofobija.(20) Ovaj nalaz ide u prilog hipotezi da je u osnovi komorbiditeta hiperekscitabilnost cerebralnog korteksa.

Kod pacijenata obolelih od epilepsije migrena es--to biva neprepoznata i nedovoljno leena. Razlog za to je to se u klinikoj praksi kod obolelih od epilepsije dijagnoza migrene ree postavlja, epi--lepsija se smatra teim oboljenjem a simptomi migrene se esto previde ili se pripisuju epilepsiji. Takoe, oboleli od epilepsije esto ne saoptavaju glavobolju jer se ona efikasno kupira hroninom antiepileptikom terapijom. Ipak, u svakodne--vnom klinikom radu prisustvo jednog od ova dva oboljenja treba uvek da pobudi sumnju za mogu--nost postojanja i drugog.

AKTUELNOSTI IZ NEUROLOGIJE, PSIHIJATRIJE I GRANINIH PODRUJA, god. XVII, br. 1-2, 2009 43

ANTIEPILEPTIKI LEKOVI U PREVENCIJI MIGRENE

Sve je vie dokaza da je neuronalna hiperekscitabil--nost zajedniki patogenetski mehanizam koji je u osnovi dvosmernog komorbiditeta izmeu migrene i epilepsije. To potvruje i injenica da su u prevenciji migrene efikasni oni antiepileptiki lekovi (AEL) koji utiu na cerebralnu ekscitabilnost. Efikasnim su se pokazali antiepileptiki lekovi koji deluju na multiple pre- i postsinaptike mehanizme dovodei do nega--tivne modulacije voltano zavisnih Na i Ca kanala, koji inhibiu glutamatom posredovanu transmisiju specifinih cerebralnih regiona i oni koji poveavaju endogeni GABA tonus i moduliraju GABA recepto--re. Efikasnost AEL u profilaksi migrene je potvrena u nekoliko randomiziranih kontrolisanih klinikih studija za valproat (VPA), topiramat (TPM) i gaba--pentin (GBP) (21, 22, 23). Takoe, sve je vie dokaza koji ukazuju da bi i lamotrigin (LTG), levetiracetam (LEV) i zonisamid (ZNS) mogli biti efikasni (24, 25, 26). Za sada je valproat jedini AEL koji je odobren od strane FDA u terapiji migrene.

ZAKLJUAK

Migrena i epilepsija su epizodiki neuroloki pore--meaji povezani slinim profilom simptoma, komor--biditetom i terapijom. Prisustvo jednog oboljenja po--veava verovatnou za postojanje i drugog kod iste osobe. Pojedini simptomi migrene mogu biti pogre--no pripisani epilepsiji. S obzirom na veliku prevalen--cu, migrena je esta kod obolelih od epilepsije dok je epilepsija rea kod pacijenata sa migrenom. Da bi dijagnoza i leenje, bilo migrene ili epilepsije, bili is--pravni kliniar uvek mora voditi rauna o potencijal--nom prisustvu i drugog oboljenja kod iste osobe.

LITERATURA

Feinstein AR. The pre-therapeutic classification of Co-morbi--dity of chronic disease. J Chronic Dis 1970;23:455-68

Pace BP. JAMA 100 years ago: migraine and epilepsy. JAMA 1998;279:1126

Bruyn GW. Migraine and epilepsy. Funct Neurol 1986;1:315-31

Bigal ME, Lipton RB, Cohen J, Silberstein SD. Epilepsy and migraine. Epilepsy Behav 2003;4:S13-S24

De Simone R, Ranieri A, Marano E, et al. Migraine and epilepsy: clinical and pathophysiological relations. Neurol Sci 2007;28:S150-S155

1.

2.

3.

4.

5.

Haan J, Terwindt GM, van den Maagdenberg AMJM, et al. A review of the genetic relation between migraine and epilepsy. Cephalagia 2007;28:105-113

Andermann E, Andermann FA. Migraine-epilepsy relation--ship: epidemiological and genetic aspects. In: Andermann FA, Lugaresi E (eds) Migraine and epilepsy. Butterworths, Boston 1987; pp 281-291

Marks DA, Ehrenberg BL. Migraine related seizures in adults with epilepsy, with EEG correlation. Neurology 1993;43:2476-83.

Ottman R, Lipton RB. Is the comorbidity of epilepsy and migraine due to shared genetic susceptibility? Neurology 1996;47:918-24

Piccinelli P, Borgatti R, Nicoli F et al. Relationship between migraine and epilepsy in pediatric age. Headache 2006;46:413-21

Ludvigsson P, Hesdorffer D, Olafsson E et al. Migraine with aura is a risk factor for unprovoked seizures in children. Ann Neurol 2006;59:210-3

Leniger T, von den Driesch S, Isbruch K et al. Clinical chara--cteristics of patients with comorbidity of migraine and epilepsy. Headache 2003;43:672-3

Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. International Classification of Headache Di--sorders, 2nd edn. Cephalalgia 2004;24(Suppl1):1-160

Schachter SC, Richman K, Loder E et al. Self-reported chara--cteristics of post-ictal headaches. J Epilepsy 1995;8:41-3

Karaali-Savrun F, Goksan B, Yeni SN et al. Seizure-related headache in patients with epilepsy. Seizure 2002;11:67-9

Ito M, AdachiN, Nakamura F et al. Multi-center study on post-ictal headache in patients with localization-related epilepsy. Psychiatry Clin Neurosci 2003;57:385-9

Velioglu SK, Ozmenoglu M. Migraine-related seizures in epi--leptic populations. Cephalalgia 1999;19:797-801

Panayiotopoulos CP. Elementary visual halucinations, blind--ness and headache in idiopathic occipital epilepsy: differentiation from migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:536-40

Giroud M, Couillaut G, Arnould S et al. Epilepsy with rolan--dic paroxysms and migraine: a nonfortuitous association. Results of a controlled study. Pediatrie 1989;44:659-64

Leniger T, von den Driesch S, Isbruch K et al. Clinical chara--cteristics of patients with comorbidity of migraine and epuilepsy. Headache 2003;43:672-3

Freitag FG, Collins SD, Carlson HA et al. Migraine Study Group A randomized trial of divalproex sodium extended-relea--se tablets in migraine prophylaxis. Neurology 2002;58:1652-9

Brandes JL, Saper JR, Diamond M et al. MIGR-002 Study Group Topiramate for migraine prevention: a randomized con--trolled trial. JAMA 2004;291:965-73

Saper JR, Klapper J, Mathew NT et al. Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis. Headache 2001;41:119-128

D Andrea G, Granella F, Cadaldini M et al. Effectiveness of lamotrigine in the prophylaxis of migraine with aura: an open pilot study. Cephalagia 1999;19:64-66

Drake ME, Greathouse HI, Armentbright AD et al. Leve--tiracetam for preventive treatment of migraine. Cephalalgia 2001;21:373

Drake ME, Greathouse NT, Renner JB et al. Openlabel zonisamide for refractory migraine. Clin Neuropharmacol 2004;27:278-80

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.