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RÉPUBLIQUE DE CÔTE D'IVOIRE UNION-DISCIPLINE-TRAVAIL
MINISTÈRE DE L'ÉDUCATION NATIONALE
FACULTÉ DE MÉDECINE
Année 1991-1992 N° .......... , ..
THÈSE Pour le
DOCTORAT EN MÉDECINE (DIPLÔME D'ÉTAT)
Présentée par
KONÉ SOLTIÉ AMINATA
épouse COULmALY
Née le 25 Juin 1964 à ABIDJAN (Rel)
Soutenue publiquement le 10 Mars 1992
COMPOSITION DU JURY:
Président: Assesseurs :
Monsieur le Professeur A TIIA Yao Monsieur le Professeur Agrégé BOGOU Toutou Monsieur le Professeur Agrégé KOUAKOU N'Zué Madame le Professeur Agrégé TIMITÉ-KONAN
'1 1 î
LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT DE LA FACULTE DE MEDECINE
1991-1992
~------------------------.-
DOYEN: A.-Th. DJEDJE
ASSESSEURS A. SANGI,RE • A. DA GO AKRIBI • Chr. WELFFENS·EKRA
PROFESSEURS:
1.- PROFESSEURS TITULAIRES
MM. ASSI ADOU Jérome Pédiatrie
ATTIA Yao Roger Hépato-Gastro-Entérologie AYE Hippolyte Maladies Infectieuses
BEDA Yao Bernard Médecine Interne
BOHOUSSOII KouadiCl Gynécologie·Obstétrique
BONDURAND Alain Anesthésie-Réanimation
COULIBAL y Nagbélé Pneumo-Phtisiologie
COULIBAL y Ouezzin André Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire
COWPPLI·BONY Kwassy Philippe Anatontie·Chirurgie Générale
DJ EDJE André· Théodore Radiologie DJIBO William Traumatologie et Orthopédie
GUESSENND I<ouadio Georges Médecine Sociale et Santé Publique
KADIO Auguste Maladies Infectieuses
KEBE Mémel Jean-Baptiste Anatomie-Urologie
KETEKOU Sié Ferdinand Biochimie
001 Assamoi Marc Cardiol~gie
ROUX Constant Chirurgie Infantile
SANTINI Jean-Jacques Anatomie· Histo-Embryologie YAO-DJE Christophe Urolog e
2- PROFESSEUR ASSOCIE
M. GIORDANO Christian Neurologie
4.- MAITRES DE CONFERENCES AGREGES:
MM. ABBY BLAGUET CLément Radiologie
AGUEHOUNDE Cosme Chirurgie Infantile
ANDOH Joseph Pédiatrie
ASSA Alou Stomatologie
BA Zézé Vincent Neuro-Chirurgie
BAMBAMéma O.RL
BISSAGNENE Emmanuel Maladies Infectieuses
BOA Yapo Félix Neurologie
BOGUI Pascal Physiologie
BOUTROS-TONI Fernand Biostatistique et In.formatique Médicale
CAMARA Benon Mathieu Médecine Interne
COFFI Dick Sylvain Anesthésie-réanimation
DAGO AKRIBI Augustin Anatomie -Pathologique
DELAFOSSE Roger Charles Psychiatrie
DIALLO Amadou Demba Médecine Interne
DJEDJE Mady Alphonse Urologie
DJEHA Djokouéhi Dermatologie
Mme DOSSO-BRETIN Mireille Bactériologie - Vi~ologie
MM. ECHIMANE Kouassi Antoine Cancérologie
EHOUMAN Armand Histologie-Embryologie-Cytogénétique
EHOUO Florent O.R.L.
EH UA Somian Francis Chirurgie Générale
EKRA Ajain (Ministre) Cardiologie
FADIGA Dougoutiki P.P.H.
FANY Adama Ophtalmologie
GADEGBEKU Anani Samuel Stomatologie
GNAGNE Yadou Maurice Anatomie-Chirurgie Générale
GNIONSAHE Dazé Appolinaire Néphrologie
HONDE Michel Anatomie Pathologique
Mme HOUENOU-AGBO Yveline Pédiatrie Néonatal9
MM. KAKOU Guikahué Maurice Cardiologie
KANGA Diékouadio Pédiatrie
KANGA Jean-Marie Dermatologie-vénérologie
4.- MAIT RES DE CONFERENCES AGREGES (Suite) :
MM. KANGA Mi~ssan Chirurgie Générale
KEITA Cheikh Ophtalmologie
KEITA Kader Radiologie
KONE Orissa Psychiatrie
KONE Mamourou Gynécologie-Obstétrique
KONE Nouhou Gynécologie-Obstétrique
KONE Safédé Ophtalmologie
I(OUAKOU N'Zué Marcel Rhumatologie
t:OUAME Konan Joseph Pédiatrie
KOUASSI Beugré Neurologie
KOUASSI JeEln-Claude Chirurgie générale
KOUASSI Ka 19ah Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire
KOUASSI KOrlan Bertin O.R.L.
KOUASSI Manassé Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
LAMBIN Yves Traumatologie et Orthopédie
LOKROU Lohourignon Adrien Endocrinologie
MAN LAN Kassi Léopold Eloi (Doyen) Hépato-gastro-Entérologie
MAN7.AN Konan Urologie
MIGNONSIN David Anesthésie-Réanimation
MOBlOT Mandou Léonard Chirurgie Infantile
N'DORI Raymond François Cardiologie
N'DRI Koffi Dominique Anesthésie Réanimation
N'GUESSAN Henri-Alexandre Chirurgie générale
N'GUESSAN Konan Gabriel Anatomie-Urologie
NIAMKEY Ezani Kodjo Emmanuel Médecine Interne
ODEHOURI Koudou Paul Maladies Infectieuses
OUEGNIN Georges Armand Urologie
OULAI Soumahoro Pédiatrie
SJ\NGARE Amadou Hématologie
SI\NGARE Ibrahima Séga Urologie
SEKA Assi Rémi Radiologie
SOMBO Mambo François Immunologie
4.- MAITRES DE CONFERENCES AGREGES (srlite) :
.Mme TAGLIANTE SARACINO-CHAPMAN Santé Publique
M. TEA DAIGNEKPO Norbert Immuno ·Hématologie
Mme TIMITE-KONAN Adjoua Marguerite Pédiatrie
MM. TOUTOU Toussaint· Médecine Interne
TURQUIN-TRAORE Henri Chirurgie Générale
Mme TOURE-COULIBAL y Karidiata Gynécologie-Obstétrique
MM. TOURE Stanislas André Chirurgie Orthopédique et Traumatologique
VARANGO Guy Gaston Trauma.tologie et Orthopédie
WAOTA Coulibaly Alexandre Traumatologie et Orti1opédie
Mme WELFFENS-EKRA Christiane Gynécologie-Obstétrique
M. YAPI Achy P.P.H.
5.- MAITRE DE CONFERENCES - PRATICIEN HOSPITALIER:
Mme MONTFORT Marie France Biochimia
6.- MAITRES-ASSISTANTS - CHEFS DE TRAVAUX
MM. ASSOUMOU Aka.
KPLE-FAGET Paul
OUHON Jean
SESS Essiagne Daniel
Parasitologie
Immunologie et Hématologie
Parasitologie
Biochimie
7.- MAITRES-ASSISTANTS MONO-APP.ARTENANTS :
Mme DOSSO Yolande
M. PALOMBO Robert
Physiologie et Exploration Fonctionnelle Biophysique
8.- ASSISTANTS DE FACULTE - CHEFS pE CLINIQUE pES HOPITAUX :
Mme ADINGRA-GROGA-BADA Nicole Médecine Interne
M. ADJOBI Ello René Gynécologie-Obstétrique
t.8"e ADJORLOLO-SANOGO A. Christiane Ophtalmologie
MM. ADJOUA Rith Pascal O.R.L.
ADOH Adoh Cardiologie
ADOM Ahoussi Hilaire Médecine
AGOH Serge Antoine Biansoit y Chirurgie
AHNOUX Ahnsanou Antoine Chirurgie
AKA Boussou Romain Dermatologie
AKANI Aye François Neurologie
Mie AIŒ Evelyne Léonore Cardiologie Pédiatrique
M. AMANI N'Goran Psychiatrie
Mie AMON Tanoh Flore Pédiatrie
MM. AMON KOU Akpo Antoine Anestésie-Réanimation
ANOMA Ano mathieu Gynécologie-Obstétriq ue
ANONGBA Oanho Simplice Gynécologie-Obstétrique
AOUSSI Eba François Blaise Maladies Infectieuses
ASSE N'Ori Henri Traumatologie Orthopédie
BAMBAlnsa Chirurgie
BANA Abdoulaye Chirurgie Orthopédique
Mme BANKOLE-SANNI Roumanatou Chirurgie Pédiatrique
MM. BASSIT Assad Chirurgie
BENIE Tha Michel Gynécologie-Obstétrique
Mie BINLIN-DADIE Ayakan Renée H. Anesthésie-Réanimation
MM. BOGUIFO Joseph Evariste D. O.R.L
BONI Ehouman Serge Auguste Gynécologie-Obstétriq ue
BONNY Jean Sylvain Médecine du Travail
BROUH Yapo Anesthésie-Réanimation
COU LI BAL Y Adama Urgences Chirurgicales
COULIBAL Y Gaoussou P.P.H.
COU LI BAL Y Makan Maladies Infectieuses
CREZOIT Grébéret Emmal'1'Jel Stomatologie
B.- A~SISTANTS pE FACULTE - CHEFS PE CL! ~IQUE DES HOPITAUX (suite) :
Mmes OANGUY-WANGAH Elisabeth P.P.H.
DA SILVA -ANOMA Sylvia Héléna L. Chirurgie 1 nfantile
MM. OECHAMBENOIT Gilbert Marcel A. Ne\Jrologie
DICK Kobinan Rufin . Chirurgie Générale
DJANHAN Yao Gynécologie-Obstétrique
DJE Koffi Chirurgie
DO REGO Anicet Fructueux H. Pédiatrie
Mie ORESSEN Alice Julienne Anesthésie-Réanimation
Mme EHUA-AMANGOUA Evelyne Sylvia Pédiatrie
M. ELOIFUN Sanga Anesthésie-Fréanimation
Mme ETTE-AKE Evelyne Elié O.R.L.
MM. ETI Edmond Rhumatologie
Mie FAL Arame Chirurgie Gunérale
Mme FERRON BOGUI Anne Cardiologie Médicale
MM. GBAZI Gogoua Casimir Radiologie
GBERY IIdevert Patrice Dermato-Vénérologie
GNEBEI Oyao Roger Benjamin Gynécologie-Obstétrique
GUEOEGBE Félix Séraphin Traumatologie et Orthopédie
KACOUCHIA Niamke Béfiazan O.RL
KAKOU Aka Rigobert Mala.dies Infectieuses
KAOIO Richard Michel Chirurgie Générale
KASSANYOU Salami Anatomie-Chirurgie Générale
KATA Kéké Joseph Urologie
KEU Elie Chirurgie générale et digestive
KOKOUA Alexandre Anatomie-Chirurgie Générale
KODJO Richard Gynécologie
KOFFI Eric Martin Alain S. Chirurgie Générale
KOFFI Kouakou Anesthésie-Réanimation
KOFFI Kouamé Médecine Sociale et Santé Publique
KONAN Yao Lucien Magloire Chirurgie Générale
KONE Brahima Chirurgie Orthopédique
8.- ASSISTANTS DE FACULTE - CHEFS DE CLINIQUE DES HOPITAUX (Suite) :
MM. KOUAKOU Firmin Gynécologie-Obstétrique
KOUAKOU Koffi Jules Urologie
KOUAME Kouassi René Anatomie
KOUAME Yao Julien Chirurgie
Mie LOHOUES Marie Jeanne D'Arc Médecine Interne
MM. MALEOMBHO Jean-Pierre Nazaire Chirurgie Générale
MENSAH William Narcisse Cardiologie
Mme NAMA-DIARRA Alimata Jeanne Médecine Sociale et Santé Publique
Mies NANDJUI Mansé Béatrice Rééducation
N'DHATZ-EBAGNITCHIE Méliane M. P.P.H.
MM. N'DRI Kouadio Radiologie
N'DRI N'Guessan Médecine Interne
Mme N'DRI-YOMAN Aya Thérèse Gastro-Entérologie
M. N'GBESSO Roger Daniel Radiologie
Mmes NIANGUE-BEUGRE N'DRI Martine Pédiatrie
NIOUPIN-BEUGRE Bouadoua Emma Anesthésie-Réanimation
MM. OUATTARA Dilai Noël Radiologie-Biophysique
OUA TT ARA Doignan Médecine Interne
Mme OUEDRAOGO-YANGNI-ANGATE Y. Médecine Interne
MM. PLO Kouié Jeanne t Pédiatrie
PRINCE Agbodjan John Ajete Pédiatrie
QUENUM Guillaume David C. Gynécologie
SISSOKO Souleymane Jacques A. Anesthésie-Réanimation
Mie SON AN Affoundah Thérèse A. Neurologie
M. TANAUH Yves Raymond Chirurgie Thoracique
Mie TANOH Amenan H. Laure Gynécologie-Obstétrique
M. TOTO Amani Médecine Interne
Mie TOURE Managbè , Pédiatrie
M. VARLET Guy Gervais Aka Chirurgie Générale
Mie VILASCO Brigitte Emma Anesthésie-Réanimation
M. YANGNI-ANGATE Koffi Hervé Chirurgie cardiaque
Mie YAPI Chia Paulette Neurologie
Mme YAPO-KOUASSI Florence Cardiologie-Médicale
M. Y APOBI Yves René Anesthésie- Réanimation
Mmes YOBOUET-YAO P"luline Dermatologie
YOFFOU-LAMBIN Liliane Ophtalmologie
8.· ASS,STAt;4TS DE FACULTE· CHEFS DE CLINIQUE DES HOPITAUX (suite) :
MM. ACHY O!;sey Bertin Biophysique Radiologie
ABISSE Agba Immunologie et Hématologie
Mmes AOO-AOO-MENSAH Marie Isabelle Histologie
BASSIMBIE-DANHO Jeannette Immunologie et Hématologie MM. D'HORPOCK Ahoua Anatomie Pathologique
DAH Cyrille Serges Physiologie
DIE Kacou Henri Maxime Pharmacologie Clinique
DIOMANDE Isidore Anatomie pathologique
DJESSOU Sosse Prosper Biochimie
EDOH Vincent Bactériologie-Virologie
Mmes ETIE-DIENt:3 Elisabeth Anatomie Pathologique
FAYE Yaobla Hortense Bactériologie-Virologie MM. MEITE Mori Immunologie et Hématologie
SAKHO Sicli Samba Histologie-Embryologie-Cytogénétique
SANOGO Ibrahima Immunologie et Hématologie
SEKA Séka Joseph Immunologie et Hématologie Mme SYLLA-KOKO Fatoumata Djim Bactériologie-Virologie MM. TUO Nalourgo Physiologie
YAO Toutoukpo Immunologie et Hématologie
YAO Jean Claude. Pharmacologie
9.- ASSISTANTS MONO-APPARTENANTS :
M. N'KO Marcel
10.-QlARGES DE ÇOURS
MM I30GUI Vincent
I<OFFI Philippe
RANCUREL René
Biochimie
Physique
Chimie
Mathématiques
.J E IIEIIIE I:ETTE TIIE5E
III
A MON PERE (In Mémorium)
KONE Mana
Je ne sais par où commencer
Je ne sais que te dire
Alors, je ne dirai rien.
Le silence exprimera mieux ma pensée
Ailleurs, je promets de continuer auprès
de mes jeunes frères et soeurs, l'oeuvre que
tu as entamée.
Je sollicite ta bénédiction pour le chemin qui
me reste à parcourir.
Que Dieu, le Tout Puissant, le Miséricordieux,
t'accorde le repos et la paix mérités.
IV
A MA MERE
TRAORE Bintou
Merci pour tant de conseils, d'affection
et de sacrifices.
Daigne accepter ce trvail en témoignage de
mon amour, de ma reconnaissance et de ma
gratitude.
Que ALLAH, dans son immense bonté te garde
en vie encore longtemps pour voir enfin
fleurir tous les grains que vous avez semés
et entretenus avec tant d'amour et de patien~e,
Papa et Toi.
Désormais seule, il te faudra beaucoup de
courage. Je serai à tes côtés pour t'épauler.
Je t'aime maman.
v
A MON EPOUX
COULIBALY Souleymane
Au soir de ma vie estudiantine,
Je marque une pause,
Juste le temps de te dire,
Combien j'ai été Heureuse
D'être à tes côtés.
Auprès de toi,
J'ai trouvé la paix, l'amour
La douceur et la consolation
Pendant mes moments difficiles.
Tu m'a été d'un inestimable soutien
Tout au long de mes études.
Merci pour ta tolérance,
Ta compréhension et ta bonté de coeur.
Amour et Fidélité Eternels.
VI
A MA FILLE
CARINE-AICHA
En récompense de toutes ces heures
Que je t'ai volées.
Accepte ce cadeau que je te fais.
Puisse ce travil,
Te servir d'exemple
Tout le long de ta vie.
VII
A MES FRERES ET SOEURS
- TITIORE ASSETOU
DJOUPOUEMA SANATA
NOFIEMA FATOUMATA
FISSAMIE AWA
- SAHANOU KARIDJA
GNANGOUAN KARIM
MASSIEKE ABDRAMANE
- TASSIE ADAMA
BANEKO MARIAM
MAIKOBA AISSATA
- SAHOUMA MOUSSA
Mes sincères remerciements à tous pour votre soutien.
Etant votre ainée, j'ai essayé à chaque instant, dans
la mesure du possible de vous donner le meilleur exemple.
La tâche n'était pas aisée pour moi, mais je crois
avoir rempli mon devoir.
A vous, je souhaite bon courage car rien n'est facile
dans la vie. Le succès se trouve au bout de l'effort.
Ne ternissez surtout pas l'image de marque de notre
défunt père. Il ne le mérite pas.
Je vous adore tous.
VIII
A MON FRERE ET A MA SOEUR (In Mémorium)
- KARAMOKO
- ABIBATA
Très jeunes, vous nous avez quittés.
Il a plu à ALLAH de vous rappeler à lui,
il a ses raisons.
Qu'il vous accorde une place de choix dans
son Royaune.
A MA BELLE FAMILLE
Vous m'avez adopté sans difficulté aucune.
Veuillez recevoir à travers ce travail,
l'expression de ma reconnaissance.
Affectueusement.
IX
A MES ONCLES ET TANTES
Que Dieu vous garde longtemps auprès de nous.
Merci pour tout.
Pour une famille plus unie.
A MES COUSINS ET COUSINES
IN MEMORIUM
Les mots me manquent pour vous signifier
toute ma gratitude.
Affectueusement.
A TANTE KARIDJA
Plus qu'une tante, tu étais pour moi, une amie.
J'aurais tellement aimé te voir à mes côtés à
ces instants précis mais hélas ....
Repose en Paix.
A TANTE BINTA
A peine nous venions de faire ta connaissance
que tu nous quittais à jamais.
En ce jour, ma pensée va vers toi
Que la terre te soit légère.
x
A MON GRAND PERE
TRAORE KARAMOKO dit "GRAND CAIMAN"
Que ALLAH te garde encore longtemps parmi nous.
A Melle MOREAU
Tous mes remerciements pour ce trésor inestimable
que tu m'as offert (inconsciemment).
A MESSIEURS OUATTARA SOMA ET KOUADIO KOUASSI MARTIN (IRMA)
C'est avec beaucoup de plaisir que vous avez
accepté de m'aider dans ma tâche malgré vos
nombreuses occupations.
Merci pour votre gentillesse, votre disponibilité
et votre courage.
AUX DOCTEURS
XI
ELIA AXA François
YAVO Jean-Claude
Merci pour votre accueil et votre collaboration.
Ce travail vous revient.
A GINETTE RUTIL
En arrivant au Service de Pharmacologie,
j'ai été impresionnée par ton accueil chaleureux.
C'est avec beaucoup de joie que tu as accepté
"l'enregistrement" de ce travail malgré ~on
état de santé.
Merci pour" l'amitié que tu m'as offerte,
pour tes conseils et tes encouragements.
Paix et amour dans ton foyer.
A MES AMIS
XII
- KODJO ALISSI
- KOFFI ISRAEL
- SOHOU ROGER
Merci pour l'ambiance formidable que vous avez
su entretenir dès mon arrivée dans le service ;
Ce qui nous permettait d'oublier momentanément
nos soucis de "l'après thèse".
Chers "Parents", il faut toujours espérer des
lendemains meilleurs.
Pour l'instant, trouvez-ici, l'expression de ma
profonde gratitude.
Que le Tout Puissant, nous assiste et nous bénisse
toujours.
- de l'E.P.P. PARIS-BOUAKE
- du Lycée de JEUNES FILLES DE BOUAKE
- de la Promotion
FELIX HOUPHOUET BOIGNY 88-89.
Soyez tous remerciés.
AU PERSONNEL DU SERVICE MEDICAL DES FONCTIONNAIRES DU PLATEAU
Infinie gratitude.
XIII
A TOUS CEUX QUE J'AI OMIS INVOLONTAIREMENT DE CITER
Mes sincères remerciements.
A TOUS MES AMIS
- DE LA FACULTE DE MEDECINE
- DES DIFFERENTS SERVICES HOSPITALIERS
Merci pour tout.
XIV
AU DOCTEUR
- DIE-KACOU HENRI
DÈs LES PREMIÈRES ANNÉES DE NOTRE FORMATION, NOUS AVONS ÉTÉ
IMPRESSIONNÉS PAR LA QUALITÉ DE VOTRE ENSEIGNEMENT LORS DES
ENSEIGNEMENTS DIRIGÉS (E.D.) QUE VOUS NOUS AVEZ DISPENSÉS.
VOTRE RIGUEUR AU TRAVAIL ET VOTRE COMPÉTENCE FONT DE VOUS UN
GRAND HOMME DE LA SCIENCE MÉDICALE ET NOUS INSPIRE À VOTRE
ÉGARD RESPECT ET ADMIRATION.
VOTRE DISPONIBILITÉ, VOTRE SIMPLICITE ET VOTRE AMOUR POUR LE
TRAVAIL BIEN FAIT, RESTE POUR NOUS, UN MODÈLE QUE NOUS NOUS
EFFORCERONS DE SUIVRE.
PAR VOTRE AIDE SYMPATIQUE, VOTRE SAGE AVIS ET VOTRE CONTRIBU
TION PATIENTE,
VOUS AVEZ ÉTÉ UN GUIDE PRÉCIEUX TOUT AU LONG DE CETTE THÈSE.
Nous vous DÉDIONS CE TRAVAIL EN TÉMOIGNAGE DE NOTRE GRATITUDE
ET DE NOTRE PROFONDE ADMIRATION.
xv
A NOS EMINENTS PROFESSEURS,
NOS HONORABLES MAITRES QUI ONT ACCEPTE DE JUGER CE TRAVAIL
NOUS SOLLICITONS VOTRE INDULGENCE
A NOTRE ftAITRE ET PRESIDENT DU JURY
- PROFESSEUR ATTIA YAO
- CHEF DE SERVICE DE MÉDECINE INTERNE AU CHU DE CoCODY - COMMANDEUR DE L'ORDRE DE L'EDUCATION NATIONALE DE CÔTE D'IvOIRE - COMANDEUR DE L'ORDRE DE LA SANT~ PUBLIQUE DE CÔTE D'IvOIRE
-~~~~~~ - "EMBRE DU CONSEIL ECONOMIQUE ET SOCIAL DE CÔTE D'IvOIRE
- OFFICIER DE L'ORDRE DU ~RITE SPORTIF - OFFICIER DES PALMES ACAD~MIQUES - PR~SIDENT DES H~PATO-6ASTRO-ENT~ROL06UES D'AFRIQUE FRANCOPHQSE
Nous N'AVONS PAS EU D'APPRtHENSION QUAND NOUS VOUS AVONS
PROPOSt DE PRtSIDER NOTRE JURY.
EN EFFET, VOUS AVEZ EXPRIMt UNE FOIS DE PLUS, LA SPONTANtlTt
QUI VOUS CARACTtRISE.
DURANT NOS tTUDES, NOUS AVONS PU APPRtCIER LA QUALITt DE
VOTRE ENSEIGNEMENT ET VOS INESTIMABLES QUALITtS PROFESSIONNEL
LES.
C'EST UN GRAND HONNEUR QUE VOUS NOUS FAITES EN ACCEPTANT
DE PRtSIDER CE TRAVAIL ET NOUS VOUS EN REMERCIONS INFINIMENT.
XVII
A NOTRE M lIRE ET JUGE
MoNSIEUR LE PROFESSEUR A6R~6~
KOUAKOU N'Zu~
- Professeur Agrégé de Rhumatologie
- Président de la Société Ivoirienne de Rhumatologie
De passage dans votre service en 1989, nous avons
apprécié votre humanisme, votre gentillesse et votre
disponibilité.
Vous avez été le premier Professeur à qui nous avons,
à maintes reprises sollicité un sujet de thèse.
Malheureusement, vous n'aviez pas de thèmes disponibles.
Vous nous faites l'honneur de siéger au Jury de notre Thèse.
Nous exprimons notre sincère reconnaissance et aussi
notre fierté de vous compter parmi nous ce soir.
A NOTRE KAITRE ET JUGE
XVIII
MADAME LE PROFESSEUR AGR~G~
TIKITE-KONAN MARGUERITTE
- Professeur Agrégé de Pédiatrie.
Cher Maitre,
Nous n'avons pas été surprise par la spontanéité avec
laquelle vous avez accepté de juger notre travail,
tant nous connaissons vos qualités humaines.
Nous vous remercions sincèrement de l'honneur que
vous nous faites.
nx
A NOTRE KAITRE ET DIRECTEUR DE THESE
PROFESSEUR AGR~G~
TOUTOU TOUSSAINT
- Professeur Agrégé de Médecine Interne
Nous vous remercions pour l'intérêt que vous avez
manifesté au cours de l'élaboration de ce travail
en le dirigeant.
Externe dans votre service, nous avons été surtout
frappée par votre abord facile, votre amabilité, votre
disponibilité et votre dévouement.
Qu'il nous soit permis ici de vous exprimer,
Cher Maître, notre profonde gratitude.
xx
SOM MAI R E
INTRODUCTION . 1 • 1 ••••••••••••••• f • t •••••••••••••••••••••••••••
CHAPITRE 1
1-1 -
PROBLEMATIQUE
L' EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME
1-1-1- Dans le monde
1-1-2 - En Afrique
1-1-3 - En Côte d'Ivoire
•• , •••••••••• 1 •
P A 6 E S
2
6
6
1 - 2 - LA CHIMIORESISTANCE •.... 1 •••••••••••••••••• t • 1 • • • 9
1-2-1 - L'historique
1-2-2 - Les mécanismes
1-2-2-1 - La mutation du parasite
1-2-2-2 - La diffusion des souches
chimiorésistantes.
1-2-2-3 - La pression médicamenteuse
1-3 - LES ANTIPALUDEENS .......... ,., .•.••... ,.,........ 13
1-3-1 - Les antipaludéens classiques
1-3-1-1 - La quinine
1-3-1-2 - Les Amino-4-Quinoléines
1-3-1-3 - Le Fansidar
1-3-2 - Les antipaludéens récents
1-3-2-1 - La Méfloquine
1-3-2-2 - L'halofantrine.
XXI P A 6 E S
1-4 - L'INTRODUCTION DES NOUVEAUX MEDICAMENTS EN COTE
Dt IVOIRE •• , ••••••..•.••••••••••••••••.•. t............. 27
1-4-1 - La Commission d'enregistrement
1-4-2 - Les conditions d'enregistrement
1-4-3 - L'introduction de l'Halfan et du Fansimef en
Côte d'Ivoire.
1-5 - L'OR~ISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
1-5-1 - Dans les pays développés
1-5-2 - En Côte d'Ivoire
••• 1 •••• , ••• 35
CHAPITRE II - LA METHODOL<><iIE ••••••••.••... 1 •••• 1. " •••• 1 1 • • • • • 40
11-1 - .MATERIEL .......••...•.•. t •••••••••••••••••• 1 • 1 1 •••• 1 • 1 lIO
11-1-1 - Le cadre de l'étude
11-1-2 - Les patients
11-1-3 - Le questionnaire.
II - 2 - METHODE 1 1 •••••••••• 1 ••• 1 •••••••••••• 1 1 •••• 1 1 ••• 1 • 1 1 ••• 1 lI2
11-2-1 - Méthode d'interrogatoire
11-2-2 - Méthode de recueil des effets indésirables
II-2-3 - Mé~hode d'imputabilité
CHAPITRE III - LES RESULTATS ••• , .• 1 ••••••• , ••••••••••••• 1 •••• 1... 49
CHAPITRE IY
IY-l
IY-2
IY-3
CONCLUSION
XXII
LES COMMENTAIRES •••••••••••••••••••••••••••• 1 •
COMMENTAIRES GENERAUX .......................... La méthodologie IV-l-l
IV-l-2 la revue de la littérature
COMMENTAIRES SPECIFIQUES
IV-2-l
IV-2-2
Fansimef
Halfan
.......... " .......... .
PROPOSITIONS •••••••••••••••• 11 •••••••••••••••••••
............................... ......................
BIBLIOGRAPHIE ...................................................
ANNEXES •••••••• 11 •••••••••••••••••••••••••• 11 •••••••••••••••••••
PA 6 E S
77
77
78
89
92
95
102
ALAT (-SGPT)
ASAT (SGOT)
TP
OGT
HIV
Ag
Ac
AMM
SKF
c :
XXIII
LISTE DES ABREVIATIONS
Alanine AminoTransferase
Aspartate Amino Transferdse
Taux de Prothrombine
Gamma Glutamyl 'l'ransferase
Human Irnrnuno-Déficiency Virus
Antigène
Anticorps
Autorisation de Mise sur le Marché
Smith Kline et French
Cinchona
2
Le paludisme est une parasitose due à un hématozoaire
du genre PLASMODIUM, transmis par des moustiques femelles
du genre ANOPHELE.
Il existe quatre espèces de Plasmodium : Falciparum,
vivax, ovale et malariae. Le cycle évolutif de l'espèce plasmo
diale se déroule en une phase sexuée chez l'anophèle femelle et une
phase asexuée chez l'homme, subdivisée en phases hépatique et
sanguine.
Cette affection est responsable d'accès fébriles
cycliques dépendant de l'espèce plasmodiale en cause. Le
paludisme à plasmodium falciparum en plus de cette
évolution. il est responsable de l'accès pernicieux qui
constitue le grand drame en réalisant une encéphalite
fébrile aiguë. On estime aujourd'hui à deux milliards,
le nombre de sujets exposés au paludisme et à plus d'un million
par an, le nombre de décès dans le monde. ~es enfants sont
les principales victimes de ce fléau.
On a longtemps eu recours à la lutte
antivectorielle qui s'avère être un échec aujourd'hui, et
à la chimiothérapie basée surtout sur les Amino-4-Quinoléines.
Cependant, depuis les années 1960, ces médicaments sont
confrontés à un problème de résistance.
3
Il existait donc un besoin urgent de médicaments
nouveaux qui soient efficaces sur ces souches chimiorésistantes.
C'est dans ce contexte que l'Balofantrine et la Méfloquine
ont été développées et sont un relais important dans la
lutte antimalariale.
En fait, la stratégie actuelle de lutte contre
ce phénomène de la chimiorésitance est d'une part, le développe
ment de nouveaux antipaludéens et d'autre part les associations
médicamenteuses. Dans la littérature on s'accorde à reconnaître
à ces antipaludéens récemment commercialisés une bonnne
tolérance. Nous rappelons qu'il en avait été de même lors
de la découverte de la Flavoquine en 1944 jusqu'à ce
qu'en 1986, on lui découvre des effets indésirables graves,
telles que l'Hépatite et l'agranulocytose; ce qui engendra
la modification du schéma thérapeutique.
Dans l'optique de la mise en place d'un système
de surveillance (des effets indésirables) des nouveaux
médicaments en Côte d'Ivoire, nous est-il paru intéressant
de faire une enquête sur les effets indésirables dus aux
antipaludéens récemment commercialisés, en l'occurence,
l'Balfan et le Fansimef.
4
Les objectifs sont :
- Le recueil des effets indésirables,
- L'analyse des effets indésirables,
- L'établissement des imputablités
- La classification des effets indésirables,
- Le calcul des incidences des effets indésirables.
Notre étude s'établit selon le plan suivant
l Problématique
II Méthodologie
III Résultats
IV Commentaires.
CHAPITRE 1
6
1-1 - EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME
1-1-1 Dans le monde
L'origine du paludisme est controversée.
Il semblerait qu'il ait une origine asiatique, le Continent
Africain étant touché tardivement. Pour d'autres,
l'Afrique Tropicale serait le berceau du paludisme.
Actuellement la malaria (maladie endémique) sévit
dans près de cent pays dans le monde et environ 55 % de
la population mondiale sont exposés au risque
d'infestation.
En zone tropicale, le paludisme demeure une maladie
d'actualité en cette fin du xxè siècle et il est l'une des
causes principales de mortalité et de morbidité. En effet,
en 1987, on a recensé officiellement plus d'un million de
décès secondaires au paludisme dans le monde contre seulement
trois cent mille, dix ans plus tôt (4).
1-1-2 En Afrique :
On ignore presque totalement le niveau de mortalité
imputable au paludisme dans la plupart des zones d'endémie.
Plusieurs études ménées en Afrique ont fait état de variations
7
importantes, et une étude en Gambie en 1987 a révélé qu'environ
25 % de décès de jeunes enfants (entre l et 4 ans) pouvaient
être attribués au paludisme~
Au Nord du Sahara, le nombre total de cas de palu
disme signalé est passé de 453 en 1983 à 1467 en 1987.
Au Sud du Sahara, par extrapolation des cas
fébriles et des enquêtes parasitologiques, on estime qu'environ
88 millions de cas de paludisme clinique se produiraient
chaque année et que la prévalence de l'infestation pourrait.
être de l'ordre de 249 millions de porteurs de parasites.
En Afrique, l'endémie atteint les niveaux les
plus élevés enregistrés dans le monde et ce, à cause du
caractère quasi cyclique des fortes pluies.
Bien que les études portant sur la mortalité due
à cette affection en Afrique soient peu nombreuses, il est
évident que dans les zones à forte endémicité, cette mortalité
est concentrée dans les groupes d'âge les plus jeunes. En
effet, en 1983, des données provenant du Kenya et du Nigéria
ont permis de conclure que le paludisme était responsable
de 20 à 30 % de décès de nourrissons et 6,3 décès pour
1000 par an chez les enfants de l à 4 ans en Gambie (1987).
1-1-3 En Côte d'Ivoire
Le paludisme a toujours été considéré comme une
cause de morbidité mais l'appréciation de son importance
dans la pathologie en zone intertropicale est difficile
(25)' .
8
En 1983, le rapport fièvre sur paludisme dans
les dispensaires était de 0,52 chez les enfants et de 0,19
chez les adultes et enfants de plus de 5 ans.
La répartition géographique montre une prépondé
rance du paludisme dans le Nord où pour les six secteurs
de santé, le paludisme représente 18 % des diagnostics.
Dans les hôpitaux, une thèse de doctorat en
médecine réalisée en 1985 à Korhogo (Côte d'Ivoire) montre
que les hospitalisés pour maladies infectieuses et
parasitaires représentent 48,30 % des 1055 recensés. Parmi
ces affections, le paludisme occupe le troisième rang par
sa fréquence après les pneumonies et les méningites. Il
représente l/lOè des diagnostics des maladies infectieuses (25).
L'ensemble de ces chiffres confirme l'importance
de ce fléau aussi bien dans son expression clinique que
parasitologique. Le syndrome clinique évoquant le paludisme
constitue donc de loin la plus fréquente des con-
sultations dans les formations sanitaires et un motif fréquent
d'hospitalisation.
9
1-2 - CHIMIORESISTANCE
1-2-1 - L'Historique
La chimiorésistance du plasmodium est ancienne
et dynamique. Elle se développe et concerne tou~une série
de médicaments antimalariques et toutes les espèces plasmodiales
- Dans les années 50-60 :
Le proguanil se montre inefficace à la fois sur plasmodium
vivax et falciparum, dans plusieurs régions du monde
simultanément et très rapidement après son utilisation
en médecine de masse et en prophylaxie.
- Dans les années 54-60 :
Situation identique pour la pyriméthamine vis-à-vis
du plasmodium Vivax et falciparum. Cette résistance s'est déve
loppée après la mise en place des programmes de chimioprévention
systématique des enfants et des femmes enceintes.
- Dans les années 60-70 : Ce fut le tour de la
chloroquine avec le plasmodium falciparum.
- Dans les années 78-80 : Le plasmodium falciparum et
plasmodium vivax présentent une résistance à l'association
sulfadoxine-pyriméthamine en Asie du Sud-Est et en Amérique.
10
Cette association est inefficace
en Afrique où elle n'a pourtant pas été très utilisée.
En Amérique et en Asie du Sud-Est, on signale l'apparition
de souches de plasmodium falciparum de sensibilité diminuée
à la quinine.
- entre 1985 et 1989, l'extension de la chimiorésis
tance atteint l'Afrique Centrale et Occidentale. Ce ne sont
en fait que des diminutions de sensibilité in-vitro notament,
en Gambie, en Côte d'Ivoire, en Guinée Bissau, au Sénégal,
au Burkina-Faso, au Nigéria, au Togo, au Bénin et au Ghana (4).
1-2-2 - Les mécanismes
Les mécanismes à l'origine de ce phénomène sont
de trois ordres :
1-2-2-1 - La mutation du Parasite
Parmi les isolats ou les clones qui existaient
dans la nature, un certain nombre de clones sont sans doute
naturellement résistants à diverses drogues antimala-
riques. On commence à connaître de façon d'ailleurs fragmentaire
et controversée le mécanisme par lequel le plasmodium falciparum
se met à développer des chimiorésistances aux quinoléines.
C'est probablement par la disparition de l'aptitude à concentrer
Il
la chloroquine et d'autres amino-4-quinoléines dans sa vacuole
nutritive qui contient un matériel enzymatique extrêmement
sophistiqué lui permettant de se nourrir en dégradant l'hémo
globine. Les quinoléines arrivent à se concentrer au sein
de cette vacuole parasitophore, soit parce qu'ils ont une
forte affinité pour des produits comme la protoporphyrine,
soit parce que le gradient pH fait que cette chloroquine
pénètre dans la vacuole qui est à pH acide et ne peut plus
en ressortir.
En revanche, pour d'autres antimalariques,tels
que les sulfonamides, les antifoliniques, les inhibiteurs
des hydrofolates, réductases, ce sont des modifications
enzymatiques qui rendent le parasite insensible à l'action
des drogues (7 J.
1-2-2 - La diffusion de souches
chimiorésistantes
Les moustiques jouent un rôle extrêmement important.
Il existe également des mouvements de population qui sont
assez difficiles à apprécier. Au cours de ces dernières
années ces mouvements sont faciles, mal contrôlés et favorisent
l'introduction de clones chimiorésistants dans une zone
géographique non atteinte (7).
12
1-2-2-3 - La pression médicamenteuse
Comme on l'a observé pour le bacille de KOCH dans
la tuberculose, la pression médicamenteuse va sélectionner
ces mutants qui étaient naturellement résistants (7).
Le phénomène frappant dans cette affection est
la facilité avec laquelle l'hématozoaire développe des
résistances. Les raisons d'une résistance à la chloroquine
sont simples : la chloroquine était jusqu'à ces dix dernières
années un médicament très efficace, remarquablement bien
toléré (sauf quelques exceptions comme le prurit à la nivaquine),
bon marché et bien accepté par les populations d'où la vogue
considérable de la chloroquine et une consommation mondiale
extraordinaire. C'est précisément cet excès de consommation
par les populations exposées qui a facilité le développement
des résistances.
En Afrique par exemple, dès qu'un enfant fait
de la fièvre, sans consultation médicale préalable, il est
souvent mis sous chloroquine par ses parents qui ne respectent
ni la posologie, ni la durée normale du traitement antipaludéen.
En revanche, dès les années 1960, on a vu apparaître la
chloroquino-résistance en Afrique ( 7).
La chimio-résistance est un phénomène qui a touché
presque tous les antipaludéens, plusieurs espèces plasmodiales
et évolue dans le temps en s'étendant à de plus en plus
de régions. Il se pose donc un problème majeur thérapeutique
nécessitant ainsi de nouveaux médicaments.
13
1-3 LES AHTIPALUDEENS
1-3-1 - LES AHTIPALUDEENS CLASSIQUES
Avant l'apparition des problèmes de chimiorésistance
l'arsenal thérapeutique antipaludique était représenté essen
tiellement par la quinine et les amino-4-quinoléines :
1-3-1-1 - LA QUININE
Les vertus curatrices de l'écorce de quinquina
sont connues depuis de nombreux siècles et leur usage fut
introduit en Europe Occidentale au XVIIè siècle.
En 1669, l'activité de l'écorce de "CINCHONA" a été décrite
dans la première pharmacopée germanique et en 1677 elle
fut mentionnée dans la pharmacopée londonienne sous l'appella
tion de"CORTEX PERUVIANUS".
En 1738, l'explorateur De La Condamine identifia
l'arbre et en fit la première description. A partir de cette
description, Charles Linné, dans son ouvrage "Genera Planturum"
en 1742, la classa dans un genre nouveau et la nomma "Quinquina"
en l'honneur de la Contesse de Cinchon.
Les quinquina sont des arbustes originaires de
l'Amérique du Sud. Cependant les écorces utilisées en Industrie
sont entièrement produites à partir de certaines variétés
hybrides de l'espèce C. Ledgeriana, C. Calisaya ou C. Succiru
bra. Jusqu'à sa synthèse, la production de quinine était obtenue
14
à partir de l'écorce de quiquina. A partir de cette dernière,
35 alcaloides ont été extraits dont la majorité possède
un noyau quinoléine.
La synthèse de la quinine ne fut réalisée qu'en 1944
par TURNER et WOODWARD après sa description cristalline
en 1908 par RABE.
La structure générale consiste en deux noyaux :
quinoléine et quinuclidine, liés par un pont hydroxyméthylène.
La quinine appartient à la classe chimique des
arylméthanols. C'est un schizonticide à action rapide (5).
1-3-1-2 - LES AMINO-4-QUINOLEINES
Dans le but de trouver des substituts à la quinine
connue pour son efficacité dans la phase aiguë du paludisme,
I.G. FAR BEN INDUSTRIE entreprit un vaste programme de recherche
des molécules antipaludiques.
En 1934, ANDERSAG décrit des Amino-4-Quinoléines
dont la chloroquine et la Sentoquine.
L'armée américaine pendant la deuxième guerre mondiale
entreprit un programme de recherche intensive en vue de syn
thétiser des molécules dont l'activité et la tolérance seraient
supérieures à celles de la Mépacrine. Ses chercheurs redécou
vrirent les qualités de la chloroquine et synthétisèrent
l'amodiaquine. La structure de base est un noyau Amino-4-Quino
léine (5).
15
La stratégie actuelle de lutte contre la chimiorésis
tance depuis les années 1980 est d'une part les associations
médicamenteuses et d'autre part le développement de nouveaux
antipaludéens.
1-3-1-3 - LE FANS 1 DAR
C'est l'association d'un Sulfamide (Sulfadoxine)
et d'un diaminohenzylpyrimidine (pyriméthamine) qui sont
tous les deux des antifolates.
Il est utilisé aussi bien en traitement prophylactique
que curatif. Son introduction dans le traitement du paludisme
entraîne l'émergence lente des souches résistantes.
1-3-2 - LES ANTIPALUDEENS RECENTS
1-3-2-1 - LE FANSlMEF
C'est l'association du Fansidar plus une nouvelle
molécule Méf1oquine. Ce produit est commercialisé dans
la plupart des pays impaludés (mais non en France). L'idée
des promoteurs de cette molécule est que cette association
va préserver l'activité du Fansidar et de la Méfloquine,
vis-à-vis de Falciparum, un peu comme les associations d'anti
biotiques en matière de tuberculose. Remarquons cependant
que s'il existe déjà un taux de résistance important au
Fansidar, l'activité du Fansimef sera celle de la Méfloquine,
16
qui ne sera plus protégée par le Fansidar qui lui est associé.
L'inconvénient du Fansimef est relatif à la demi-vie de
4 à 5 jours pour la sulfadoxine et la pyriméthamine et
de 17 jours pour la Méfloquine. Autrement dit,
lorsqu'on traite un paludéen avec le Fansimef, 7 à 10
jours après le traitement, la méfloquine sera seule présente
dans le sang d'où la possibilité de sélection de souches
résistantes à la méfloquine ( 6).
P 0 SOL 0 G 1 E
Chaque comprimé contient (26)
Adulte :
Enfants :
- Méfloquine
- Sulfadoxine
- Pyriméthamine
(Prise unique)
Jusqu'à 60 kg
Au-delà de 60 kg
(Prise unique)
- < 4 ans ( 5 - 10
4 à 6 ans (ll
7 à 9 ans (21 à
k
20
30
10 à 14 ans ( < 30
g)
kg)
kg)
kg)
250 mg
500 mg
25 mg
2 comprimés
3 comprimés
demi comprimé
1 comprimé
1 comprimé
2 comprimés.
et demi
17
1-3-2-2 - LA MEFLOQU1NE
* Structure
Pour certains auteurs, elle représente une troisième
génération de quinoléine méthanol. La première étant constituée
par les dérivés naturels de l'écorce de quinquina, la deuxième
par les dérivés substitués en position 2 par un noyau phényl.
La méfloquine présente en position 2 un groupement trifluoro
méthyl.
L'idée de substituer le noyau quinoléine en
position 2 vint des deux observations expérimentales suivantes
WISELOGLE en 1946 montra que le principal métabolite urinaire
de la Cinchonine est un dérivé 2-Hydroxylé, de même, MEAD
et KOEPFLI montrèrent qu'in vitro, les hépatocytes de lapin
hydroxylent la quinine en position 2. RAPPORT et collaborateurs,
en 1946, suite à ces deux observations expérimentales, émirent
l'hypothèse que le blocage de la position 2 du noyau quinoléine
permettait d'éviter l'oxydation des alcaloides en carbostyrilles
et augmentait ainsi l'activité antiplasmodiale. WISELOGLE
et RAPPORT montrèrent que cette hypothèse était exacte \5).
Au cours du programme de recherche antimalariale
mené pendant la deuxième guerre mondiale, vingt dérivés
ont été synthétisés.
18
Dix molécules ont été sélectionnées. La plus active, SN 10275,
un dérivé 6,8 - dichloro-2-phényl (2-pipéridyl)
4-quinoléïne-méthanol est phototoxique et de ce fait n'a
pas été développé.
Le développement de cette classe thérapeutique
doit satisfaire à deux conditions: l'absence de résistance
croisée avec la chloroquine et l'absence de phototoxicité.
La première molécule à atteindre cet objectif fut synthétisée
par LUTZ et Collaborateurs en 1946 : WR 300090. Cette molécule
extrêmement lipophile est active sur les souches de plasmodium
falciparum chloroquino-résistante. Elle ne fut pas développée
car peu maniable : posologie élevée, fractionnée et traitement
de longue durée.
Un nouveau type de dérivé a été synthétisé par
OHNMACHT et collaborateurs en 1971 : la Méfloquine.
Cette dernière possède un noyau 2-Alpha-Pipéridyl et un
groupement triflorométhyl en position 2 du noyau quinoléine.
Elle contient deux centres asymétriques au noyau carbinol
et de la fonction aminée. Il semble que la présence en posi
tion 8 et 2 d'un groupement trifluorométhyl soit nécessaire
à l'activité antiplasmodiale.
THIEN et collaborateurs ont mis en évidence l'importance
de la distance N-O du noyau pipéridyl. En effet, l'activité
antiplasmodiale diminue si la distance augmente : elle semble
minimum pour une distance comprise entre 2,6 et 5 angstrëms
19
pour un noyau 3-alpha-pipéridyl et maximum avec un noyau
2-alpha-pipéridyl dont la distance est comprise entre 2,5
et 3,5 angstrôms. Plus la distance est courte, meilleure
est l'insertion au niveau du site actif. La liaison entre
le groupement carbinol et le noyau pipéridyl doit se faire
en position 3 du noyau pipéridyl. En effet, les autres isomères
notamment en 4 sont inactifs. La méfloquine se caractérise
par une masse moléculaire de 378 daltons, un pH de 8,6.
Un certain nombre de molécules plus actives sur les souches
multirésistantes ont été synthétisées : WR 266 253 qui se
différencie de la méfloquine par la présence d'un atome de
chlore en 6 et 8, est plus actif (5).
* Cinétique
C'est un schizonticide. Elle inhibe le développement des
formes sanguines du plasmoduim Falcipar~.Elle a également
une action gamétocide sur les formes sanguines sexuées de
plasmodium malariae, vivax et ovale.
La zone d'activité de la méfloquine se situe pour une
concentration plasmatique de 0,20 à 0,30 mg/l. Après administra
tion de 250 mg de Méfloquine par voie orale, le pic plasmatique
est atteint entre 2 et 12 heures. La demi-vie d'élimination
est d'environ 13 à 17 jours. Le produit est fortement
lié aux protéines (environ 98 %).
20
Dans les érythrocytes la Méfloquine se concentre; le
rapport de concentration entre les hématies et le plasma est de
2 à 5. La clairance plasmatique est faible (entre 18 et
40 ml/mn).
Des cinétiques d'association au Fansidar ont été
faites dans le but d'utiliser la triple association (Fansimef).
La cinétique de la Méfloquine dans l'association est sensi
blement différente. Les concentrations maximales sont plus faibles
dans la triple association, mais apparaissent en moyenne plus
rapidement, et la biodisponibilité est plus grande.
* Le métabolisme
JAUCH et collaborateurs ont étudié le métabolisme
de la méfloquine chez le rat : une grande proportion de
méfloquine marquée (au Carbone 14) est éliminée dans les
fécès et environ 6 % dans les urines. Les métabolites dans
les fécès ont été séparés par chromatographie en couche
mince et identifiés : 2 métabolites proviennent de la rupture
du cycle pipéridyl dont un dérivé acide et un alcool. Un
troisième produit par oxydation du cycle pipéridyl a été
proposé. L'élimination des métabolites urinaires a été étudiée
chez l'homme, environ 9,04 % de méfloquine et 4,2 % du métabolite
acide sont éliminés.
21
Le métabolite alcool n'a pas pu être détecté ou peut être
la méthode analytique n'est-elle pas suffisamment sensible.
Le métabolite principal semble inactif. Il semblerait qu'après
transformation hépatique, la méfloquine soit éliminée sous
forme de 5 métabolites inactifs (5).
P 0 SOL 0 G 1 E
Comprimés dosés à 250 mg.
- Posologie 25 mg/kg en traitement curatif
3 prises)
1ère prise
2ème prise
3ème prise
:
:
:
750 mg
500 mg
250 mg.
N.B. : Chez l'enfant, répartir la dose totale sur les 24
heures en 2 prises.
A titre de prophylaxie chez l'adulte 250 mg/semaine.
* Tolérance
Elle est assez mal tolérée: bradycardie; nausées, troubles
neurologiques à type d'encéphalopathie toxique ont déjà
été plubliés (5, 7, 27).
22
La tolérance de la méfloquine pendant la grossesse ou chez le
patient insuffisant rénal, est inconnue. L'association Fansimef
n'est pas dépourvue de risques. En effet, dans un travail mené par
les chercheurs du WALTER REED INSTITUTE, il ressort qu'on
peut avoir quelques inquiétudes quant à cette triple associa-
tion qui apparaît dans ce modèle plus antagoniste que béné-
fique du fait de la cinétique de chacun des composants:
Ce qui favoriserait la sélection des caractères de résistan
ce { 7 J.
1-3-2-3 - L'BALOFANTR1NE
* Structure
C'est un dérivé phénantrène qui fait partie de
la famille des arylméthanols. Ces dérivés phénanthréniques
ont fait partie du programme de recherche mis en place pendant
la deuxième guerre mondiale.
Une des molécules , WR 33063 sert de molécule
de référence. Environ 200 dérivés ont été synthétisés ;
la majorité d'entre eux possède un noyau 9-phénanthrène
mais des isomères 3 et 2 ont été synthétisés également.
23
La première molécule de cette classe à avoir été
testée fut le WR 33063 ou SN 13465. Il s'agit d'un 6-bromo
(diheptamyl amimo-méthyll, 9-phénanthrène méthanol synthétisé
par MAYet MOSSETIG en 1946.
Le WR 33063 est actif sur les souches de plasmodium
falciparum chloroquino-résistantes, il n'introduit pas de
phénomène de phototoxicité mais il semble responsable de
céphalées et de raideur de la nuque. Cette molécule a été
synthétisée à la fin du programme américain de recherche de la
deuxième guerre mondiale mais ses différentes caractéris
tiques n'ont été bien définies que lors du nouveau program-
me mis en place dans les années soixante dix.
Le WR 33063 s'est avéré moins actif que certains dérivés
phénanthréniques nouveaux comme le WR 122 455 synthétisé
par NODIFF et collaborateurs en 1971.
Dans le cadre des dérivés halogènes, COLWELL et
collaborateurs décrirent l'Halofantrine (WR 171 669) en
1972. Il s'agit d'une molécule de type 6-trifluoro-méthyl
phénanthrénique. De plus, les chaînes possédant trois carbones
présentent la même activité que les chaînes à deux carbones.
La chaîne latérale en position 9 de l'Halofantrine est un
groupement alpha-dibutyl amine. NODIFF et collaborateurs
ont bien mis en évidence que l'excellente activité antiplas
modiale repose sur la présence des atomes de fluor et sur
les substituants méthylés en position 3 et 6.
24
L'Halofantrine s'est révélée être la molécule
la plus active parmi les dérivés phénanthréniques. Elle
est 12 fois plus active que le WR 33063. Son activité anti
plasmodiale est similaire, voire meilleure que celle de
la méfloquine. Elle est active sur les souches de plasmodium
falciparum chloroquino-résistantes.
* Cinétique
Des méthodes analytiques ont été mises au point.
Les auteurs ont montré que cette molécule est absorbée lentement
et incomplètement. Le pic plasmatique est atteint entre 3,4 et
6 heures après ingestion du produit. La demi-vie est comprise
entre 1,3 et 6,6 jours. Le volume apparent de distribution
est compris entre 100 et 570 Ijkg et la clairance plasmatique
est située entre 176 et 250 Ijh.
* Métabolisme
Les études chez le chien ont permis d'identifier le
principal métabolite, le dérivé débutylé de l'Halofantrine.
Aux concentrations maximum, ce métabolite peut représenter
20 à 30 % de la radioactivité. Que ce soit chez le rat,
le chien ou le singe,la plus grande partie de l'Halofantrine
est éliminée dans les fécès (5).
25
* La Tolérance
Divers travaux cliniques ont montré l'efficacité de
l'Halofantrine en dose unique ou en trois administrations.
La tolérance et l'inocuité des antipaludéens sont sou
vent difficiles à évaluer avec exactitude en raison de la maladie
palustre. En effet, la phase aiguë de la maladie elle même,
provoque des symptômes fréquents et complexes, difficiles à disso
cier des symptômes imputables au traitement médicamenteux. On ne
peut cependant pas écarter la possibilité que certains soient
liés au traitement, comme par exemple des troubles digestifs à
type de diarrhée et douleurs abdominales, des palpitations, des
hépatites, des syndromes vertigineux, des prurits, etc. (1,2,3~.
Il existe cependant une résistance croisée partielle
entre l'Halofantrine et la Méfloquine comme cela a été démontré
en Thailande par MEBSTE et Collaborateurs (5).
P 0 SOL 0 G l E
La posologie est de 24 mg/kg. Il existe deux présentations ( 31).
* comprimés dosés à 250 mg
* Suspension à 2 % :
- flacon de 45 ml
- l cuillère mesure = 5 ml = 100 mg.
26
Adultes et enfants de plus de 40 kg :
- 6 comprimés par jour (2 comprimés toutes les 6 heures).
Enfants de moins de 40 kg :
- 10-12 kg l cuillère mesure x 3/jou:-
- 13-15 kg l l.:; cuillère mesure x 3/jo·c:-
- 16-22 kg 2 cuillère mesure x 3/jou:-
- 23-31 kg 2 l.:; cuillère mesure x 3/jour
- 32-40 kg 3 cuillère mesure x 3/jOUL
27
1-4 - INTRODUCTION DES NOUVEAUX MEDICAMENTS EN COTE D'IVOIRE
Devant la multiplication des spécialités pharmaceu
tiques nouvelles, le premier souci des législateurs a été
de s'assurer de leur inocuité.
En Côte d'Ivoire, la législation du médicament a été
longtemps calquée sur la loi française du Il septembre 1941, loi
sur le visa d'enregistrement qui prend en compte trois critères
l'inocuité du produit, l'intérêt thérapeutique et la nouveauté
du médicament.
En 1965, la Côte d'Ivoire par une loi importante du
4 août, loi numéro 65-250, publiée au Journal Officiel du
19 août 1965, réactualise certains articles de son code de santé,
entre autres :
- L'article L 511 nouveau, relatif à la définition
du médicament,
- les articles L 601 à 605 nouveaux, relatifs à la
définition et aux conditions d'enregistrement
des spécialités pharmaceutiques.
L'article 10 de la loi de 1965 institue une commission
d'enregistrement des spécialités, commission dont les membres sont
nommés par le Ministère de la Santé et de la Protection Sociale.
L'enregistrement est accordé par le dit Ministre, après avis de
la commission.
28
1-4-1 - La Commission d'Enregistrement
La composition de cette Commission d'Enregistrement
est donnée par l'article 7 du décret numéro 65-279. Elle
comprend 8 membres dont :
- Un conseiller de la Cour Suprême,
- Le Directeur Général de la Santé et de la
Protection Sociale ou son représentant,
- Le Directeur Général de la pharmacie,
- Le chef du laboratoire de chimie, toxicologie et des
fraudes,
- Deux professeurs de l'Université dont un médecin
et un pharmacien,
- Deux médecins des hôpitaux
- Le Président du Conseil National de l'Ordre des
Pharmaciens ou son représentant.
- Le Président du Conseil National de l'Ordre des
Médecins ou son représentant.
Les membres de cette commission sont nommés pour une
période indéterminée. La Commission dispose d'un délai de trois
mois pour émettre son avis.
29
1-4-2 - LES CONDITIONS D'ENREGISTREMENT
1-4-2-1 - Conditions de fond :
Elles sont énoncées par l'Alinéa 3 de l'article L 601
"L'enregistrement ne pourra être accordé qu'aux produits
n'offrant aucun danger pour la santé morale et physique
de la population et présentant un intérêt thérapeutique
réel et un caractère de nouveauté et d'originalité par rapport
à ceux déjà en vente en Côte d'Ivoire". Il pourra être assorti
de conditions adéquates.
1-4-2-2 - Conditions de forme :
Selon l'article 3 du décret numéro 65-279 précité,
la demande d'enregistrement consiste en une lettre établie
en trois exemplaires et mentionnant
- ~e nom et l'adresse du fabricant
- le lieu de fabrication, de contrôle et de
conditionnement,
- la dénomination scientifique ou celle de ses
produits actifs
la forme pharmaceutique, les mode et voie d'adminis
tration, la contenance du ou des modèles destinés à
la vente.
30
- la formule de préparation du médicament,
la composition par unité de prise ou en pourcentage
pour les éléments, y compris les excipients,
les tampons, colorants, correcteurs de goût,
stabilisants et conservateurs.
_ ~es indications therapeutiques et contre-indications,
- les copies et traductions des pièces accordant le
visa tant dans le pays d'origine que dans
les autres pays où l'emploi du médicament
est autorisé.
La demande d'enregistrement doit être accompagnée d'un
dossier établi en trois exemplaires, dossiers rédigés en français
et comportant
_ Le mode et les conditions de fdbricatlon du médicament,
les techniques et les modalités de contrôle des
matières premières et du médicament terminé.
- Les méthodes utilisées pour procéder à l'identifi
cation, aux dosages chimiques ou physico-chimiques
ou au tirage biologique de ses éléments actifs,
- les essais de toxicité, de stabilisation et de
conservation,
- les essais biologiques et de contrôle de l'inocuité
indiquant les méthodes utilisées et les résultats
obtenus,
- les essais relatifs aux propriétés tératogènes du
produit à préciser,
- Les essais cliniques comportant leurs interprétations,
- les contre indications et conditions normales et
particulières d'emploi, à préciser.
31
En même temps que la demande, il devra être adressé
trois spécimens de chaque forme de présentation ou de chaque
dosage sous lesquels le médicament sera livré à la vente.
Ces spécimens devront être accompagnés de prospectus
rédigés en français, prospectus que le fabriquant compte utiliser
par la suite.
L'arrêté interministériel numéro 017 du 13 avril 1967,
confie à l'administration centrale de la pharmacie, le soin
de demander le prix de vente au public (dans le pays d'origine,
si ce prix est fixé par le Gouvernement) et le prix de départ
du laboratoire.
1-4-2-3 - Droit d'enregistrement:
Le décret numéro 66-382 du 09 septembre 1966 avait fixé
ce droit à la 000 F. CFA par spécialité. Ce droit a été doublé
par le décret numéro 75-634 du 22 septembre 1975.
Ce montant qui est à verser au Trésorier payeur général au titre
des produits divers reste acquis au Trésor Public quel que soit
la suite réservée à la demande d'enregistrement.
I-4-2-4 - Durée du visa
Le visa d'enregistrement est délivré pour une durée de
cinq ans et renouvelable par périodes quinquenales.
32
1-4-2-5 - Dérogations aux conditions
d'enregistrement:
Après l'enregistrement, toute modification du dossier
entraîne normalement une nouvelle procédure d'enregistrement.
Cependant, des dérogations ponctuelles peuvent être accordées
par le Ministère de la Santé et de la Protection Sociale.
La Direction de la Pharmacie peut être amenée à délivrer
des autorisations exceptionnelles pour des médicaments dépourvus
de visas qui sont prescrits par des médecins d'un autre
pays, en vue de continuer un traitement.
1-4-2-6 - Suppression de l'enregistrement
La suppression de l'enregistrement de la spécialité
est prononcée par le Ministre de la Santé et de la Protection
Sociale après avis de la Commission d'Enregistrement. Cependant,
s'il y a urgence, le dit Ministre peut suspendre pour une
période de trois mois la délivrance des produits incriminés.
Au cours de cette période, il est tenu de consulter la
Commission des Spécialités.
L'organisme chargé des visas est la Direction
des Services Pharmaceutiques qui est l'une des directions
du Ministère de la Santé et de la Protection Sociale ( 20).
33
I-4-3 - L'INTRODUCTION DE L'BALFAN ET DU FANSIMEF
EN COTE D'IVOIRE
Le Fansimef et l'Halfan sont produits respectivement
par les laboratoires ROCHE et SKF.
Le Fansimef a été mis sur le marché en 1988 dans le
pays d'origine sous le numéro O.I.C.M. 46-464. Un an plus tard,
soit en août 1989, sa· vente devait être autorisée en
Côte d'Ivoire. Les numéros des différentes AMM sont les
suivants :
fansimef comprimés : Boîte de 2
E-89-052-0 TABLEAU A
Fansimef comprimés : Boîte de 100
(Conditionnement hospitalier)
E-89-052-1 TABLEAU A
Quant à l'Halfan, dans le pays d'origine, l'Autori
sation de Mise sur le Marché a été donnée en 1988 sous les
numéros suivants :
Halfan comprimés : AMM 330 883.3
(Boîte de 6 )
Halfan suspension : AMM 331 256.2
Halfan comprimés AMM 331 376.8
(Boîte de 120)
34
En Côte d'Ivoire. Il a été mis sur le marché en
1988. Les numéros AMM sont les suivants:
- Halfan comprimés
E-90-032
- Halfan comprimés
E-88-033
- Halfan suspension buvable
E-88-034
Boîte de 120
: Boîte de 6
: 45 ml
35
1-5 - L'ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
1-5-1 - DANS LES PAYS DEVELOPPES
1-5-1-1 - Historique
Après la seconde guerre mondiale, une véritable
révolution s'est effectuée dans le domaine de la thérapeutique
en raison des succès obtenus avec les antibiotiques, les
corticoides et les tranquilisants.
Cependant, une vingtaine d'années plus tard, "le
drame de la Thalidomide" devait donner matière à réflexion.
En effet, c'est un médicament qui, prescrit aux femmes
enceintes a entraîné des malformations chez leur nouveau-né.
(phocomélies). Et depuis, la pharmacovigilance a connu un
certain essor notamment en France et aux Etats-Unis.
C'est ainsi qu'en 1968, un Centre de Pharmacovigi-
lance a été installé d'abord à Alexandra (Etats-Unis
d'Amérique) puis, transféré à Genève (en Suisse).
En 1974, le Centre National de Pharmacovigilance a vu
le jour en France.
36
1-5-1-2 - L'exemple de la France
En 1976, le Journal Officiel publie l'organisation
officielle de la pharmacovigilance :
- Des Centres Régionaux de Pharmacovigilance
qui sont chargés de recueillir les observations concernant les
effets indésirables des médicaments puis de les transmettre au
Comité Technique qui juge de l'opportunité d'une pré-enquête de
surveillance ou d'une véritable enquête nationale.
- Enfin tout est soumis à la Commission Nationale de
Pharmacovigilance qui a pour mission de donner un avis motivé
au Ministre de la Santé sur les Mesures à prendre.
- Une Mission Scientifique, rattachée à la Direction
de la Pharmacie et du Médicament qui assure la coordination entre
l'administration et ses différentes commissions. Elle doit
contribuer à l'exploitation et à la diffusion des données
scientifiques validées.
- Un Service de Pharmacovigilance Industrielle qui est
sous la tutelle de la Direction Générale de la Santé. Il est
chargé de recueillir toutes les informations, de les valider,
d'estimer l'imputabilité du médicament et d'en rechercher les
explications.
37
1-5-2 - EN COTE D'IVOIRE
C'est la Direction des Services Pharmaceutiques
qui est chargée de la tutelle de la pharmacovigilance.
Depuis environ une trentaine d'année, des textes
ont été établis, mais jusqu'à ce jour, aucune application ni
structure active ne fonctionne pour la surveillance des effets
indésirables des médicaments mis sur le marché.
Ces dernières années, il faut reconnaître que la pharmacovigi
lance a occupé une place de choix, notamment lors des "Etats
Généraux de la Santé" tenus à Yamoussoukro en 1985 et du
"Séminaire National sur le Médicament" qui a eu lieu en
1987 à Abidjan.
En dehors de ces deux séminaires et de quelques travaux,
nous constatons amèrement l'inexistence d'une structure
fonctionnelle propre à la surveillance des effets indési
rables des médicaments. Ainsi, la pharmacovigilance ivoirienne
se résume à:
- Des notes circulaires et des arrêtés ministériels.
Ces notes circulaires relatives à des informations sur les
médicaments ayant induit un effet indésirable seront
transmises à la Direction des Services pharmaceutiques par
le biais de la Commission de Pharmacovigilance des pays
d'Europe.
38
La Direction des Services Pharmaceutiques transmet
l'information et fournit un avis motivé au Ministre
de la Santé qui prend les mesures qui s'imposent:
Soit la surveillance,
soit le retrait temporaire ou définitif des
produits incriminés.
- Des textes réglementant :
L'enregistrement des médicaments (cf. Introduction
des nouveaux médicaments en Côte d'Ivoire)
L'expérimentation clinique des substances
médicamenteuses avant leur mise sur le marché(l6)
CHAPITRE II
IlETIlIlIIIlLIlIJIE
40
II-l- MATERIEL
II-l-l - Le cadre de l'étude
Notre enquête s'est déroulée dans quatre centres
de santé qui accueillent habituellement les patients en ambu
latoire et elle a duré cinq mois (Juin à Octobre).
Nous avons opté pour les centres de santé en général
car ce sont les premiers niveaux d'accès aux soins pour la
population, et la majorité des consultations dans ces centres
est représentée par les accès palustres.
Le centre Principal de recueil était le service
Médical des fonctionnaires du Plateau. C'est un dispensaire
qui a été créé dans les années 70 et rénové en 1986 avec plu
sieurs services, notamment la pédiatrie, l'ORL, la cardiologie,
la gynécologie, l'ophtalmologie, le cabinet dentaire et le
service de médecine générale. Il a été entièrement financé par
la Mutuelle Générale des Fonctionnaires et Agents de l'Etat
et fonctionne avec treize médecins plus trois stagiaires
internés. Annuellement, le nombre de consultations est estimé
à 27 000 dont 9 000 pour le service de médecine.
41
11-1-2 - Les Patients
L'enquête s'est déroulée dans les Centres de Santé
tous les deux jours (les matinées) dans le cadre des consulta
tions de médecine générale. Elle concernait les patients
répondant aux troix critères suivants :
que le malade ait consommé depuis moins d'un
mois l'un des anti-paludéens récemment commercia
lisés en Côte d'Ivoire
- qu'il ait présenté des effets indésirables;
- qu'il ait accepté de répondre aux questions.
11-1-3 - Le questionnaire
Le bordereau d'enquête a été inspiré de la fiche
classique de pharmacovigilance utilisée en France. Le ques
tionnaire a fait l'objet d'une pré-enquête au Centre Médical
des fonctionnaires. Le questionnaire définitif établi compor
tait six items qui sont:
- l'identification du patient,
- le mode d'acquisition du médicament,
- le traitement antipalustre,
- les effets indésirables,
- l'évolution,
- les antécédents.
42
11-2 METHODE
11-2-1- METHODE D'INTERROGATOIRE
Il s'agissait d'un recueil non exhaustif.
Les patients étaient interrogés sur leurs consommations d'antipa
ludéens. Les patients sélectionnés étaient ceux répondant
aux critères précédemment définis.
L'interrogatoire durait une dizaine de minutes.
11-2-2 - METHODE DE RECUEIL DES EFFETS INDESIRABLES
En pharmacovigilance, il existe plusieurs techniques
de surveillance des effets indésirables pouvant être classées
en 2 grands groupes
- Les enquêtes intensives :
Ce sont des surveillances dans le temps d'un groupe d'individus.
Elles sont organisées dans les situations particulières
telles que les essais thérapeutiques, les prises de décisions.
- La notification spontanée
* Définition :
C'est une déclaration volontaire des effets indésirables des
médicaments.
* Avantaqes :
Technique universelle
Caractère large de la surveillance.
43
* Inconvénients :
Absence d'information sur la totalité de la population
exposée.
Sous notification.
* Les facteurs favorisants
L'information (l'effet publicité)
La motivation pécunaire
Les connaissances personnelles du médecin (sur les effets
rares et les effets graves).
peuvent améliorer la notification spontanée.
* Les notificateurs :
Les médecins des différentes formations sanitaires,
Les étudiants en médecine (en stage dans ces formations
sanitaires).
La notification spontanée est la méthode la plus
utilisée. Elle joce un rôle de filtre et ne fait remonter
que les cas nouveaux et graves.
Malgré les limites, la notification spontanée constitue
le meilleur moyen de l'alerte. La technique que nous avons
privilégiée pour notre étude est la notification spontanée.
44
11-2-3 L'imputablité
Toutes les observations recueillies ont fait l'objet
d'une validation hebdomadaire au cours d'une réunion de
pharmacovigilance qui se tenait au Laboratoire de pharmacologie
de la Faculté de Médecine. Cette séance servait à l'établisse
ment de l'imputabilité.
* Définition :
C'est l'établissement de la possibilité de relation de
cause à effet de chaque médicament face à un évènement
clinique et/ou paraclinique.
* Etapes :
- Elle envisage séparémment
L'imputabilité extrinsèque seulement basée sur les
cc~naissances bibliographiques.
L'imputabilité intrinsèque concernant exclusivement
la possibilité de relation de cause à effet de chaque
médicament face à un évènement clinique et/ou paracli
nique déterminé.
Elle repose sur 7 critères répartis en 2 groupes :
critères chronologiques et critères sémiologiques.
45
- Les critères chronologiques
Ils concernent
- Le délai (de survenue des effets inattendus).
Ce délai peut être très suggestif, compatible ou incompa
tible.
- L'évolution à l'arrêt du médicament.
Elle peut être suggestive, non concluante, non suggestive
- La réadministration du médicament.
Elle peut être positive, négative, non faite ou indéter
minée, non connu e.
Conformément à une "table de décision" (cf AnnexeIII) les
résultats de la combinaison de ces 3 critères chronologiques
constituent une imputabilité chronologique intermédiaire
(C) ou score chronologique avec 4 résultats possibles :
- C3 Chronologie
- C2 Chronologie
- Cl : Chronologie
- Co Chronologie
Les critères sémioloqiques
Ils concernent :
vraissemblable
plausible
douteuse
incompatible.
- La sémiologie proprement dite,
- Les facteurs favorisants éventuels,
Une autre explication non médicamenteuse possible.
- Les examens complémentaires spécifiques.
46
Conformément à une seconde table de décisions, (Annexe nOIV)
les résultats de la combinaison de ces 4 critères
"sémiologiques" constituent également une imputabilité
intermédiaire dite "sémiologique" ou score sémiologique
avec seulement 3 trois résultats possibles :
S3 Sémiologie vraisemblable
S2: Plausjble
SI: Douteuse
- Le score d'imputabilité intrinsèque :
Les résultats des deux tables de décision précédentes
servent d'entrée à une 3è table finale qui donne l'imputa
bilité intrinsèque avec 5 scores possibles de 10 à 14.
14 Imputabilité intrinsèque très vrais semblable
13 Imputabilité intrinsèque vrais semblable
12 Imputabilité intrinsèque plausible
Il Imputabilité intrinsèque douteuse
10 Imputabilité paraissant exclue.
Concernant l'imputabilité extrinsèque, le concept
initialement proposé d'imputabilité extrinsèque a évolué vers
une cotation systématisée des données bibliographiques concer
nant l'évènement er. tant qu'effet éventuel du médicament.
47
Cette cotation, en 4 degrés, est très utile pour qualifier
le degré de nouveauté de l'effet inattendu du médicament au
moment de sa constatation :
B3 : Effet notoire décrit dans les ouvrages de
référence.
BZ : Effet non notoire publié.
BI Effet non décrit conformément au définition
B3 et BZ'
BO Effet paraissant tout à fait nouveau et
"Jamais publié" après recherche bibliographique
exhaustif (Pascal .•. ) ( 3 )
CHAPITRE JlJ
mES ~ L T • T S
49
FANSlfEF
TABLEAU 1 - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES
SYI'IPTOI'ES 1 NoIUIRE DE 1 POURCENTAGE
PATIENTS
/41
VERTIGES 26 64.40
MALAI SES 13 31 70 VOMISSEMENTS 13 31 70 ASTHÉNIE 12 29 25 PRUR IT 9 21,95 CÉPHALÉES 8 19,50 NAUSÉES 8 19 50 ERUPTION CUTANÉE 6 14,60 INSOMNIE 6 14 60 DOULEURS ABDOMINALES 5 12,20 DIARRHÉES 4 9 75 HVPERSUDATION 4 9 75 ICTÈRE 2 4 88 STEVENS JOHNSON 2 4 88 FLATULENCE 2 4 88 EI'BE 1 NTE 1 2.44 ANOREXIE 1 2 44 PAl,PITATIONS l 2 44 BOUFFÉES DE CHALEUR l 2,4~
l'1-'f ALG 1 ES 1 2 44 BOURDONNEMENTS D'OREILLE 1 2.44
LES VERTIGES SONT LES PLUS FRÉQUENTS ET REPRÉSENTENT
64,40 % DES CAS,
50
TABlEAU Il - FREQUENCE DES ASSOCATIONS DE SIGNES
SYNDROMES 1 NOMBRE DE PATIENTS
/41
VERTIGES + ASTHtNIE II
VERTIGES + MALAISES 7 NAUStES + VOMISSEMENTS 5
VERTIGES + INSOMNIE 4 MALAISES + ASTHtNIE 4 DIARRHtES + VOMISSEMENTS 3 INSOMNIE + CtP~A~tES ~ DOULEURS ABDOMINALES + DIARRHtES
+ VOMISSEMENTS 3
L'ASSOCIATION VERTIGE + ASTHtNIE EST LA PLUS
IMPORTANTE: 26,83 %.
1 POURCENTAGE
26.83 17.07 12 19
9. 75 9 7 7.32 7~32
7,32
51
TABLEAU III - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES PAR ORGANE CIBLE
APPAREIL % DE PATIENTS
NEUROLOGIQUE 65,85
DIGESTIF 51,22
- -CUTANÉO-MUQUEUX 29,27
HÉPATIQUE 4, 88
CARDIO-VASCULAIRE 2,44
LES TROUBLES NEUROLOGIQUES SONT LES PLUS IMPORTANTS
ET REPRÉSENTENT 65,85 % DES CAS.
52
TABLEAU IV - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MODE D'UTILISATION DU MEDICAMENT.
MODE D'UTILISATION 1 NOMBRE DE 1
PATIENTS /41
FANSIMEF EN MONOTH~RAPIE 32
FANSIMEF EN ASSOCIATION 9
DANS 78 % DES CAS, LE FANSIMEF EST UTILIS~ SEUL.
78
22
TABLEAU V - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MODE D'ACQUISITION DU MEDICAMENT.
MODE D'ACQUISITION % DE PATIENTS
PRESCRIPTION M~DICALE 68,30
AUTOMÉDICATION 19,50
CONSEIL EN PHARMACIE 12,20
LE MODE D'ACQUISITION LE PLUS FRÉQUENT EST LA
PRESCRIPTION MÉDICALE: 68,30 %.
%
53
TABlEAU VI - !ELAI D'APPARITION DES EFFETS INDESIRABLES
DELAI 1 TEMPS
MINIMUM l HEURE
MOYEN 35 H 38 MN
MAXIMUM 360 HEURES
LE DÉLAI DE SURVENUE DES EFFETS INDÉSIRABLES VARIE DE
l HEURE À 360 HEURES AVEC UNE MOYENNE DE
35 HEURES 38 MINUTES.
TABLEAU VII - EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES
REGRESSION NOMBRE DE PATIENTS
/41
SPONTANtE 24
APRÈS TRAITEMENT CORRECTEUR 17
DANS 58,54 % DES CAS, LA RÉGRESSION DES SYMPTÔMES
N'A NÉCESSITÉ AUCUN TRAITEMENT CORRECTEUR.
%
58,54
41,46
54
HAL F AN
TABLEAU VIII - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES
SYMPTO/'IES NOMBRE DE % PATIENTS
/31
DoULEURS ABDOMt~ALES 15 48 40 DIARRHÉE 15 48 40 VOMISSEMENTS 11 35 50 NA!JSÉES 9 29 MALAISES 6 19 35 VERTIGES 4 12 90 PRUR IT 3 9 58 ASTHÉNIE 3 9 58 ERUPTION CUTANÉE 2 5 45 HVPERSUDATION 2 5 45 PALPITATIONS 2 5 45 FRISSONS 2 5 45 ACCENTUATION DE L'HYPERTHERMIE 2 6 45 ICTÈRE 1 3 20 Toux SÈCHE 1 3 20 CÉPHALÉES 1 3 20 FLATULENCE
LES DOULEURS ABDOMINALES ETL A DIARRHÉE SONT RETROUVÉES
DANS 48,40 % DES CAS.
55
TABLEAU IX - FREQUENCE DES ASSOCIATIONS DES SIGNES
SYNDROMES NOIIBRE DE % PATIENTS
/31
DOULEURS ABDOMINALES + DIARRH~E 8 25,80
NAUSÉES + VOMISSEMENT 5 16,13
DOULEURS ABDOMINALES
+ DIARRHÉE + VOMISSEMENTS 4 12,90
DOULEURS ABDOMINALES
+ DIARRHÉE + NAUS~ES 3 9,67
DIARRHÉE + VOMISSEMENTS 3 9,67
Dans 26,66 % des cas, nous avons l'association Douleurs
abdominales + Diarri.ée ; et nausè'2s + Vomissements dans
25 % èc~ cas.
56
TABLEAU X - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES PAR ORGANE CIBLE.
APPAREIL %
DE PATIENTS
DIGESTIF 77,40
CUTANÉO-MUQUEUX 13,33
NEUROLOGIQUE 12,90
CARDIO-VASCULAIRE 6,66
PLEUROPULMONAIRE 3,33
HÉPATIQUE 3,33
LES TROUBLES DIGESTIFS SONT LES PLUS FRÉQUENTS
77,40 % DES PATIENTS,
57
TABLEAU XI - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MO DE D'UTILISATION DE L'HALFAN.
MODE D'UTILISATION NOMBRE DE % PATIENTS
/31
HALFAN EN MONOTHÉRAPIE 23 74,20
HALFAN EN ASSOCIATION 8 25,80
DANS 74,20 % DES CAS, L'HALFAN EST UTILISÉ SEUL.
TABLEAU XII - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MODE D'ACQUISITION DU MEDICAMENT.
MODE D'ACQUISITION % DE PATIE NTS
PRESCRIPTION MÉDICALE 74,20
CONSEIL EN PHARMACIE 16,10
AUTOMÉDICATION 9,70
. lF MODE D'ACQUISITION LE PLUS IMPORTANT EST LA PRESC RIP-
TI ON MÉD 1 CALE : 74,20 %.
58
TABLEAU XIII - DELAI D'APPARITION lES EFFETS INDESIRABlES
IELAI TEMPS
MINIMUM 45 MIN.
MOYEN 16 H 30 MIN.
MAXIMUM 192 H
LE DÉLAI DE SURVENUE DES EFFETS INDÉSIRABLES VARIE
DE 45 MINUTES À 192 HEURES AVEC UNE MOYENNE DE
16 H 30 MINUTES.
TABLEAU XIV - EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES
NOMBRE DE %
REGRESSION PATIENTS
SPONTANÉE 23 74,20
APRÈS
TRAITEMENT CORRECTEUR 8 25,80
DANS 74,20 % DES CAS, LA RÉGRESSION DES SYMPTÔMES
N'A PAS NÉCESSITÉ DE TRAITEMENT.
59
SYNDROME DE STEVENS JOHNSON
OBSERVATION
Il s'agit d'un sujet de 39 ans, de sexe masculin, sans notion
d'allergie médicamenteuse connue dans ses antécédents.
A la suite d'une prise de deux comprimés de FANSIMEF, il
a présenté 12 heures plus tard, un prurit au niveau du sillon
balano-préputial.
Le diagnostic de syndrome de Stevens Johnson a été évoqué
sur l'association d'une balanite, d'un écoulement uréthral
et d'une stomatite.
Un traitement correcteur à base de corticoide lui a été
administré.
L'évolution a été favorable.
Imputablité Cl S2
OBSERVATION N°2
C'est un patient âgé de 32 ans.
Dans ses antécédents, on retrouve une notion d'allergie
aux sulfamides (le Fansidar et le Bactrim).
Après l'absorption de 3 comprimés de FANSIMEF, il a présenté
24 heurs plus tard, une éruption cutanée prurigineuse géné
ralisée et une éruption bulleuse autour du gland : le
syndrome de Stevens Johnson a été diagnostiqué et une
corticothérapie effectuée.
L'évolution a été favorable.
Imputabilité
60
LE SYNDROME DE STEVENS JOHNSON
* DEFINITION
C'est une ectodermose érosive pluriorificielle.
Il se manifeste par un érythème bulleux polymorphe survenant
chez l'enfant ou l'adulte jeune, siégeant sur toutes les
parties du corps et les muqueuses (stomatites, conjonctivites,
keratites, urethrite) s'accompagnant de signes généraux
intenses et parfois de complications oculaires pouvant aboutir
à la cécité.
* Eléments du diagnostic
- Clinique :
Cette affection débute habituellement d'une façon
brutale par un syndrome toxi-infectieux sévère avec une
fièvre élevée et parfois atteinte pulmonaire. Aux signes
généraux graves (prostration, délire, hyperthermie,
déshydratation) se rajoute une atteinte des différentes
muqueuses externes.
61
- Les lésions buccales et péribuccales :
Ce sont des bulles confluentes rapidement remplacées
par de larges érosions saignantes et recouvertes d'un enduit
pseudomembraneux grisâtre. Les lèvres tuméfiées, ulcérées et
croûteuses, la face interne des joues, les gencives, le palais
et la langue parsemés d'érosions et d'ulcérations douloureuses.
La dysphagie et l'hypersialorrhée constitue dans les
formes intensives, un ensemble symptômatique très évocateur.
- La conjonctivite :
Elle est remarquable par son intensité avec écoule
ment purulent, tuméfaction des paupières et éventuellement
hémorragie sous-conjonctivale. Des complications graves ont
été notées dans les pays anglo-saxons. Il s'agit d'ulcération,
d'escarres cornéens, de panophtalmie pouvant conduire à
la cécité.
- L'atteinte génito-uréthrale :
Il s'agit d'une balanite érosive, érythème péri
méatique, vulvite vésiculo-bulleuse, uréthrite avec écoule
ment amicrobien. La région anale et péri-anale peut être
intéressée.
62
- Les lésions cutanées : absentes et décalées
par rapport aux signes muqueux, sont très polymorphes
érythème polymorphe, macules ou papules, vésicales et bulles
sur peau saine ou sur base érythémateuse, purpura, plaque
oedémateuse, pyodermie de surinfection.
Habituellement fugace, l'éruption cutanée peut évoluer par
poussées sucessives. Les phanères sont parfois atteintes
(alopécie, chute des ongles, périonyxis).
- L'atteinte bronchopulmonaire :
Peut être une pneumonie atypique initiale ou souvent
retardée une catharrhe bronchique ou une surinfection broncho
pulmonaire.
- Les manifestations rénales :
avec albuminurie isolée ou accompagnée de cylindriurie
- Les manifestations digestives, neurologiques
avec syndrome neuroméningée, cardiaques sont accessoires
ou rares.
N.B. Il faut noter l'absence d'atteinte articulaire
et de formule hématologique particulière
(leucopénie, hyperleucocytose).
63
Etiologies :
Ce syndrome traduirait une allergie à certains
médicaments tels que les sulfamides, les pénicillines, les
anti-inflammatoires, ou à certaines infections notamment
la staphylococcie.
* Evolution
L'évolution est le plus souvent favorable en deux
ou quatre semaines. Les rechutes et les récidives sont assez
rares, parfois cycliques et saisonnières, sont tantôt atténuées,
tantôt plus sévères. Les cas graves doivent être attribués
aux ccmplications pulmonaires par surinfection, sur le plan
vital, ou aux lésions oculaires, sur le plan fonctionnel,
mais une thérapeutique énergique et précoce en a encore
réduit le nombre.
* Le traitement :
Les antibiotiques doivent être utilisés de façon
précoce et systématique pour éviter les complications oculaires
graves et les surinfections broncho-pulmonaires.
Les corticoïdes généraux ont été considérés par
les uns comme favorables, par les autres comme dangereux
ils ne se justifieraient que dans les cas particuliers
sévères. Par contre, les instillations oculaires de cortisone
64
doivent être immédiatement prescrites. C'est en définitive
l'association d'une antibiothérapie générale et d'une cortico
thérapie locale oculaire qui constitue le traitement
d'urgence de l'affection.
Dans certains cas graves, on devra mettre en oeuvre
les méthodes de réanimation (trouble de la ventilation)
la bro~cho-aspiration, la réhydratation et l'alimentation
par sonde ( 8).
65
ATTEINTE HEPATIQUE
OBSERVATION N° l
Une dame âgé de 38 ans, sans antécédent médicamenteux particu
lier a consommé les médicaments suivants :
MEDICAMENT DEBUT DU POSOLOGIE FIN DU
TRAITEMENT TRAITEMENT
FANSIMEF 02/07/91 2 comp/j 02/07/91
CLARAGINE 02/07/91 1 comp/j 02/07/91
HAL FAN 04/07/91 2 compx3/j 04/07/91
TABALON 04/07/91 2 compx2/j 04/07/91
COPHYTOL 04/07/91 2 compx3/j 04/07/91
ASPEGIC 04/07/91 1 amp IM/j 04/07/91
Six jours plus tard, est apparu un ictère franc avec les
urines foncées et les selles décolorées.
Des ~nvestigations ont été faites :
66
• BILAN H~PATIQUE
DATE 1 08-07-91 1 12-07-91 1 18-07-91 1 05-08-91 NATURE DE L'EXAMEN
ALAT CUl)
AS AT ecu])
T P (%)
BILIRUBINE T. (U] )
BILIRUBINE D. (U] )
PHOSPHATASE A. CUIIL)
'0 GT CUI)
• BILAN S~ROLOGIQUE
- HIV 1 ET Il - AG HBS
- AC HCV
- AC ANTI HBC
- AC ANTI HAY
3 574
3 759
55
129
116
299
8
- SÉRODIAGNOSTIC DE WIDAL ET FÉLIX
- SÉRODIAGNOSTIC CVTOGALOVIRUS
2 693
2 432
43
172
162
- DIAGNOSTIC D'HERPÈS NON SIGNIFICATIF
• L'ÉCHOGRAPHIE H~PATO-VÉSICULAIRE EST NORMALE.
1 090 336
800 385
59 66
205 96
163 62
215 178
NÉGATIF
NÉGATI F
NÉGATIF
NÉGATIF
NÉGATI F
NÉGATI F
NÉGATI F
HSVI + 1/160
Evolution favorable Huit semaines après l'arrêt du traitement.
67
OBSERVATION N° 2
Il s'agit d'un patient de 25 ans sans antécédent médicamenteux
qui, à la suite de la prise de 2 comprimés de FAN5IMEF a présenté
deux semaines plus tard un ictère. L'évolution a été favorable.
Imputabilité : Cl 52
OBSERVATION N° 3
C'est un sujet de sexe masculin, âgé de 28 ans, sans antécédent
médicamenteux qui, après avoir consommé 2 comprimés d'Halfan
toutes les 6 heures, à présenté 8 jours plus tard un ictère.
L'évolution a été bonne.
Impu tabi li té
68
CRITERE D'IMPUTABILITE
D'UNE HEPATITE AIGUE A UN MEDICAMENT
Les atteintes hépatiques d'origine médicamenteuses sont en
progression constante, notammment dans certaines tranches
d'âge. Ainsi, près de 50 % des hépatites aigues cytolyti
ques observées après 50 ans relèvent de cette étiologie.
La méthode officielle d'imputabilité actuellement utilisée
propose, sans les définir, les différents qualificatifs
pour les critères chronologiques et sémiologiques. Cette
méthode n'exclut le rôle d'un médicament que si la
chronologie est incompatible et particulièrement sensible
pour la détection de nouveaux effets indésirables.
En revanche, elle est peu spécifique en raison de l'impré
cision des définitions des critères utilisés. L'article
analysé expose les propositions faites par les experts
participant à ces réunions de consensus pour améliorer cette
méthode dans le domaine de la reconnaissance de ces hépa
tites aiguës médicamenteuses.
69
Trois points ont été abordés par ces experts. Il s'agit:
- des signes permettant d'affirmer une hépatite
- du caractère cytolytique, cholestatique ou mixte
d'une hépatite.
- des critères d'imputation pour ces trois types
d'hépatite.
* Les signes :
- Examen histologique du foie
- Signes cliniques (peu spécifiques)
Asthénie
Douleurs Abdominales
Nausées
Vomissements
Ictère ou prurit.
- Tests hépatiques :
Dosage des Arninotransférases (ASAT et ALAT)
qui sont élevés.
Dosage des phosphatas es alcalines dont l'augmenta-
tion est en faveur d'une atteinte hépatique cholestatique
Dosage de la bilirubinémie.
70
* Définition biochimique du caractère cytolytique, cholesta
tique ou mixte d'une hépatite.
- Une hépatite est cytolytique en cas d'élévation
isolée des aminotransférases avec R >, 5.
- Une hépatite est cholestatique en cas d'élévation
isolée des phosphatases alcalines avec R ~ 2.
- Une hépatite est dite mixte lorsque les activités
des Aminotransférases et des phosphatases alcalines
sont élevées avec 2 < R < 5.
N.B. : R est un rapport dont le numérateur est l'activité
sérique des Aminotransférases la plus élevée exprimée en
multiple de la limite supérieure de la normale et dont le
dénominateur est l'activité sérique des phosphatases alcalines
exprimée en multiple de la limite supérieure de la normale.
* Critère d'imputabilité
Ils sont composés de critères chronologiques ou
sémiologiques. Ils diffèrent suivant qu'il s'agit d'une
hépatite aiguë cytolytique, cholestatique ou mixte.
71
HEPATITE AlGUE CYTOLYTIQUE
al - Les critères chronologigues :
Ils sont de trois ordres :
- Le délai de survenue des effets indésirables
(cf. Annexe V).
- L'évolution après l'arrêt du traitement est
Très suggestive si le pic de l'activté des
Arninotransférases diminue d'au moins 50 % en
huit jours.
Non suggestive si au bout d'un mois les anomalies
des tests hépatiques persistent au même niveau,
s'accentuent ou diminuent
Non concluante, en l'absence de renseignements
sur l'évolution des tests hépatiques.
L'évolution en cas de poursuite du traitement est suggestive
si les anomalies des tests persistent au même niveau ou
s'aggravent; non concluante, en cas d'amélioration partielle
ou totale des tests hépatiques.
- La réadministration
Elle est jugée
positive si l'activité des aminotransférases
a au moins doublé par rapport à la valeur précédant
la réadministration.
négative si l'activité des Arninotransférases
ne s'est pas modifiée.
72
ininterprétable si l'activité des Aminotransférases
reste inférieure à 2 fois la valeur précédant
la réadministration.
b) - Les critères sémiologiques :
Il n'y a pas de sémiologie hépatique évocatrice du
rôle du médicament en particulier. Mais une étiologie
médicamenteuse doit être suspectée lorsqu'à une hépatite
cytolytique s'associent une insuffisance rénale et
une éosinophilie.
Les facteurs favorisants sont la prise concomitante de
certains médicaments (barbituriques, carbamate, rifampi
cine ... ) qui peuvent, par la production de métabolites
toxiques, favoriser l'apparition d'une hépatite médica
menteuse.
Souvent, il n'y a pas de tests specifiques
qui puissent confirmer le rôle causal d'un médicament.
De nombreuses causes de cytolyse hépatique sont à
éliminer avant de retenir une étiologie médicamenteuse.
La recherche de ces causes est fondée sur l'interroga
toire (alcoolisme, toxicomanie, transfusion, maladies
hépatobiliaires).
L'examen clinique et les examens complémentaires:
échographie hépatobiliaire, les tests sérologiques
IgM Anti-HAV, IgM anti-HBc, anticorps anti-delta,
73
IgM anti-cytomégalovirus, sérodiagnostic de la
mononucléose infectieuse et d'une infection par le virus
herpès.
HEPATITE AlGUE CHOLESTATIQUE
al - Les critères chronologiques
- Les critères d'imputation en fonction du délai
(cf. Annexe V ).
L'évolution après l'arrêt d'un traitement est:
suggestive lorsque l'activité des phosphatases
alcalines diminue d'au moins 0,5 N dans les
6 mois.
non suggestive quand l'activité des phosphatas es
alcalines augmente d'au moins 0,5 N après le
premier mois.
non concluante lorsque l'activité des phosphatases
alcalines persi~te au même niveau au 6~ wûis.
L'évolution en cas de poursuite du traitement est suggestive
si l'activité des phosphatases alcalines augmente;
non suggestive si l'activité des phosphatases alcalines
diminue; non concluante si l'activité des phosphatases
alcalines persiste au même niveau au 6è mois.
74
- La réadministration est :
positive lorsque l'activité des phosphatas es
alcalines augmente de 0,5 N et à la condition
qu'elle soit avant la réadministration redEscendue
à un niveau inférieur ou égal à 2 N.
négative si l'activité des phosphatas es alcalines
ne s'est pas modifiée dans les mêmes conditions
que précédemment.
ininterprétable, si l'augmentation de l'activité des
phosphatases alcalines est < 0,5 N.
bl - Les critères sémiologiques
Il n'y a pas de signes fonctionnels évocateurs du rôle
d'un médicament en particulier.
Une hépatite chronique ou une cirrhose pourrait être
un facteur favorisant d'une hépatite cholestatiqùe
médicamenteuse.
Parmi les examens complémentaires à fournir
une échographie hépato-biliaire.
faire
75
HEPATITES AIGUES MIXTES
Les critères chronologiques et sémiologiques, ainsi que les
principaux examens à effectuer sont à la fois ceux de l'hépa
tite aigue cytolytique et ceux de l'hépatite aigue cholesta
tique ( 30).
CHAPITRE IV
77
IV-l - COMMENTAIRES GENERAUX
IV-l-l - La Méthodologie
* Compte tenu de la difficulté à suivre les
patients en ambulatoire, notre travail a été rétrospectif.
Le patient était interrogé sur des évènements indésirables
déjà survenus pour lesquels des examens complémentaires
n'avaient pas été réalisés et pour lesquels la mémoire du
patient pouvait être prise à défaut.
* Au regard de la consommation des antipaludéens
en Côte d'Ivoire, 72 notifications peuvent paraître faibles.
Mais il faut souligner que
- Le recensement n'a concerné que les patients
exposés fréquentant les quatre centres de santé
sus-cités.
- En l'absence de système organisé de recueil
des effets indésirables en Côte d'Ivoire et en
raison des difficultés ~ reconnaitre les nowv~~ux
effets indésirables :
il existe une sous-estimation des effets indésirables.
La notification spontanée entraîne d'elle même
une sous-notification.
L'intérêt de cette technique de surveillance
réside dans le déclenchement de l'alerte.
78
IV-l-2 - La revue de la littérature
Bien qu'il existe une littérature fournie sur
les antipaludéens, ces travaux sont essentiellement consacrés
à l'efficacité des traitements et au phénomène de résistance.
Très peu d'études ont été consacrées spécifiquement à la
surveillance des effets indésirables. Les données disponi
bles le sont dans le cadre des essais cliniques de phase III
concernant des effectifs réduits. Paradoxalement, la
surveillance post-commerciale est réalisée dans les pays
occidentaux, faibles consommateurs d'antipaludéens et inexis
tante dans les pays tropicaux grands consommateurs.
IV-2 - COMMENTAIRES SPECIFIQUES
IV-2-1 - FANSlMEF
IV-2-l-l - Répartition par organe
* Dans notre série, les complications neurologiques
sont au premier rang et représentent 65,85 % des cas.
Les effets neurologiques sont ceux les plus fréquemment
retrouvés dans la littérature (7) (27,23) .
Dans cette première série abidjanaise, les effets
indésirables neurologiques sont essentiellement représentés
par les vertiges et les céphalées alors que la littérature
rapporte une sémiologie neurologique fort riche avec la
méfloquine.
79
Ainsi, RODOR a rapporté le cas d'une dépression
sévère chez une jeune fille de 22 ans. Elle a présenté un
syndrome psychiatrique à type dépressif avec retrait affectif
lors d'une prophylaxie antipaludique à la Méfloquine,
résolutif sous traitement après 3 semaines (27).
Dans le cadre d'un bilan des effets indésirables, de
la méfloquine dans les Centres Français de Pharmacovigilance,
PINZANI a recensé 101 notifications (23). Les complications
neurologiques sont variées
- Des épisodes psychotiques à type
d'hallucinations, de délire, d'accès maniaques.
PIN ZANI et collaborateurs ont dénombré 59 cas de manifes
tations psychiatriques avec 29 cas d'épisodes psychotiques
et 18 cas de névrose.
- Des encéphalopathies avec comas, perte de
connaissance, trouble de la mémoire, de l'élocution et ataxie
cérebelleuse. Ces troubles étaient présents chez 17 patients.
- Des convulsions à type essentiellement de
·crise grand mal·. Les convulsions sont retrouvées chez
25 % des patients ayant présenté des effets indésirables
à la méfloquine.
80
Nos résultats rejoignent l'analyse de COULAUD
qui soulignait que les vertiges et les céphalées sont fréquents
et cela est dans l'ensemble un problème qui limite quelque
peu l'utilisation de ces médicaments (7).
Les complications neurologiques de la méfloquine
de par leur fréquence et leur retentissement peuvent consti
tuer une limite à l'utilisation du produit. Ainsi l'O.M.S.,
le fabricant et les organismes nationaux ont-ils engagé
depuis 1989 une consultation informelle afin d'étudier de
façon approfondie les réactions observées.
* Les troubles digestifs occupent le deuxième
rang et sont retrouvés chez 51,22 % des patients. Il s'agit
de vomissements (31,70% des cas), de nausées (19,50 % des
cas), de douleurs abdominales (12,20 %) et de diarrhée
(9,75 %). Des symptômes digestifs comparables ont été décrits
dans la littérature sans qu'aucune estimation de fréquence
ne puisse être précisée (7).
* Nous avons noté 15 cas de prurit avec. ou sans
éruption cutanée soit 29,27 % des cas comme le rapportait
déjà COULAUD dans une étude zambienne antérieure ; mais
soulignant que la fréquence était moindre qu'avec la Chlo
roquine (7).
81
* Dans notre série, nous avons recueilli un
cas d'effet cardiaque mineur (palpitations). Nous n'avons
pas rencontré de complications cardio-vasculaires graves.
L'O.M.S. rappelle la possibilité de complications cardio
vasculaires graves et demande la plus extrême prudence et
une surveillance clinique étroite quand on administre l'un
à la suite de l'autre la Quinine et la Méfloquine. Ces deux
produits ont une pharmacologie et une toxicité cardio-vascu
laire analogues.
IV-2-1-2 - Répartition par symptôme
* Le Type :
Nous avons constaté une grande diversité des effets
indésirables au cours de notre enquête : 21 entités cliniques
ont été recensées.
Les syrnpômes fréquemment retrouvés sont, par ordre d'impor
tance les vertiges, les malaises, les vomissements, l'asthénie,
le prurit, les céphalées.
Lors de notre étude, nous nous sommes rendus compte que
le Fansimef était utilisé uniquement en traitement curatif,
que les vertiges survenaient en général 2 à 3 heures après
la prise médicamenteuse et qu'ils pouvaient persister jusqu'à
une semaine. PINZANI notait que les réactions neurologiques
et neuropsychiatriques se sont produites jusqu'à
2-3 semaines après l'administration de la Méfloquine, soit à
titre curatif, soit à titre prophylactique.
* La gravité
Dans notre série,
étaient graves à savoir :
82
9,75 % d'effets indésirables
2 cas de syndrome de STEVENS JOHNSON et
2 cas d'atteinte hépatique.
Concernant le syndrome de STEVENS JOHNSON,
il est classique avec les sulfamides . Malgré la bibliographie
la plus exhaustive possible nous n'avons pas retrouvé de
notification de syndrome de STEVENS JOHNSON avec la spécialité
Fansimef. Par contre, les ouvrages de référence signalent
ce syndrome comme une complication possible de l'association
sulfadoxine-pyriméthamine commercialisée sous le nom de
Fansidar.
Quant à la Méfloquine seule, aucun cas de syndrome
de STEVENS JOHNSON n'aurait encore été rapporté.
L'imputabilité faite selon la méthode française est Cl 52.
Bien que le rôle du médicament apparaisse comme douteux.
il s'agit des premières notifications du syndrome
de STEVENS JOHNSON et FANSIMEF.
Concernant les atteintes hépatiques, la recherche
bibliographique ne nous a pas permis de retrouver d'autres
notifications d'hépatites au Fansimef. Par contre, des complica
tions hépatiques sont rapportées avec l'un des constituants
83
du Fansimef en l'occurence, l'association sulfadoxine-pyrimétha-
mine. Il s'agissait d'une femme de soixante ans qui après
prise orale du Fansidar à titre prophylactique avait présenté
une atteinte multisystémique fatale ( des troubles gastro-
intestinaux avec déshydratation, une hépatite, un état
dépressif, une insuffisance rénale et un syndrome de
LYELL (29).
Concernant la première observation d'atteinte hépatique,
qu nous avons recueillie, les deux antipaludéens sont en
cause.
L'imputabilité pour
- FANSlMEF
Mefloquine
Pyrinetch?Mine
• Sulfadoxine
- Autres médicaments
Selon les critères d'imputabilité et du bilan
réalisé, il s'agit d'une hépatite médicamenteuse. Dans cette
observation le Fansimef et l'Halfan sont en cause mais en
fonction des critères d'imputabilité d'une hépatite médicamen-
teuse notamment les critères chronologiques du délai, le
médicament le plus suspect semble être le fansimef. L'intérêt
de cette observation s'inscrit dans le cadre de l'alerte
en ce qui concerne les atteintes hépatiques aux antipaludéens.
84
* Le mode d'acquisition
Le Fansimef est inscrit sur la liste l (ex. Tableau A).
Dans notre enquête, le Fansimef s'acquiert principalement
sur prescription médicale: 68,30 %, contrairement aux autres
anti-paludéens dits classiques ou l'automédication représente
66 % des délivrances.
Cependant, l'automédication au Fansimef n'est pas
négligeable: 19,50 %. Cette situation s'explique par l'impor
tance de l'automédication en Côte d'Ivoire qui représente
42 % des délivrances en officine. Rappelons que dans les
pays développés l'automédication ne représente que 28 %
du mode d'acquisition des médicaments (19). Ces habitudes
d'automédication ont déjà été incriminées dans la pression
médicamenteuse qui constitue un des facteurs de chimiorésis
tances.
* Le délai
Le délai entre la prise et l'apparition des effets
indésirables est variable. Il peut être court (1 heure)
ou long (2 semaines) avec une moyenne de 35 heures. Notons
que dans la littérature, les délais rapportés (2 à 4 heures)
à titre curatif sont inférieurs à la moyenne retrouvée dans
notre série (23). Des délais plus longs de l'ordre de 2
à 3 semaines sont rapportés avec des traitements à visée
prophylactique.
85
* L'évolution
L'évolution dans notre série a été favorable dans
la quasi totalité des cas avec des délais variables selon
l'importance de l'effet secondaire. Les troubles mineurs
disparaissaient au bout de 2 à 3 jours tandis que les acci
dents majeurs persistaient 2 à 4 semaines.
IV-2-2 - BALFAN
IV-2-2-l - Répartition par organe
* Dans notre série, les troubles digestifs sont
prédominants ( 77,40 %). De nombreux auteurs rappellent
que les manifestations digestives sont également au premier
rang mais sans précision sur les fréquences (1) (24, 17, 31 ).
Il s'agit surtout de douleurs abdominales, de diarrhée, de
vomissements et de nausées.
* Les troubles cutanéo-muqueux
Il s'agit d'éruption cutanée et de prurit,
lesquelles complications sont signalées dans la littérature
2,311. EZEAMUZIE s'est intéressé au prurit à la chloroquine
et à l'halofantrine. Ces principales conclusions sont que
le prurit à l'halofantrine est moins fréquent que celui
à la chloroquine et que les patients présentant un prurit
à l'halofantrine avaient des antécédents de prurit à la
chloroquine (1) (9).
86
* Les troubles neurologiques : arrivent en 3ème
position avec une fréquence de 12,90 % : ce sont les vertiges
et les céphalées qui sont également décrits dans la littérature.
IV-2-2-2 - Répartition par symptômes
* Le type
Les effets indésirables induits par l'Halofantrine
sont assez variés. Au cours de notre enquête nous avons
dénombré 17 entités cliniques.
Les signes cliniques couramment rencontrés sont
par ordre d'importance: les douleurs abdominales, la diarrhée
les vomissements, les nausées, les malaises.
Très souvent ces signes sont associés. Ainsi les douleurs
abdominales et la diarrhée d'une part, la nausée et les
vomissements d'autre part, constituent les associations
les plus fréquentes.
Les troubles digestifs surviennent en général
avant la deuxième prise. Ce qui peut empêcher la poursuite
du traitement.
Ces manifestations disparaissent spontanément au bout de
2 jours. MAISONNEUVE notait déjà que la régression des
signes digestifs se faisait en deux ou trois jours (17).
87
* La gravité
Dans notre étude, nous avons recueilli 3,23 %
d'effets indésirables graves, contre seulement 0,8 % dans
une enquête menée par le Laboratoire SKF {3~.
Il s'agit d'un cas d'atteinte hépatique. Plusieurs publica
tions ont déjà fait état de perturbation des tests hépatiques
à l'Halfan.
MAISONNEUVE et coll. ont effectué une étude sur l'efficacité
de l'Halofantrine en Guyane Française et il ressort que
sur les 13 malades ayant présenté des effets indésirables,
3 ont eu des transaminases élevées après la prise du produit
( 17) .
Une étude ménée chez les Kenyans a montré également
une élévation du taux des enzymes hépatiques (1).
Selon le rapport d'un groupe scientifique de l'O.M.S.,
l'inocuité et la tolérance de ce médicament sont bonnes
mais de "temps à autre", outre les troubles mineurs, on
observe une élévation des transaminases sériques (24 ) •
On ignore pour l'instant quel est exactement le rapport
entre ce phénomène et le traitement (21) mais les chiffres
redeviennent en général normaux une semaine plus tard.
L'imputabilité faite est douteuse.
88
* Le mode d'acquisition
L'Halfan est inscrit sur la liste II (ex classe Cl.
Dans notre série, il s'acquiert généralement sur prescription
médicale: 74, 20 % des cas. Cela pourrait s'expliquer par
le fait que ce médicament est préconisé en seconde intention.
L'automédication est modérée: 9,70 % contre 66 % pour les
antipaludéens classiques. L'Halfan est souvent utilisé en
monothérapie : 74,20 %.
* Le délai
Le délai entre la dernière prise et le début des
effets secondaires oscille entre 45 minutes et 8 jours avec
une moyenne de 16 heures. Pour MAISONNEUVE le délai varie
de 3 jours à 3 semaines selon l'importance de l'effet
secondaire (17).
* L'évolution
L'évolution des effets indésirables au cours de
notre enquête a été favorable dans la quasi totalité des
cas.
89
IV-3 PROPOSITIONS
Au terme de notre étude, nos propositions sont
les suivantes :
* L'information du patient
- Il faudrait informer le patient du traitement qu'il
suit et des éventuels désagréments qui pourraient survenir
afin qu'il avise son prescripteur si nécessaire.
- Modifier ses habitudes concernant l'automédication.
A savoir
* La sensibilisation des professionnels de la
santé à la pharmacovigilance.
- les médecins,
- les pharmaciens,
- le personnel paramédical.
Ils doivent
- Reconnaître les effets secondaires induits par les médica
ments qu'ils prescrivent.
90
- Les notifer à la structure chargée du recueil des effets
indésirables des médicaments.
* L'organisation d'un Centre de Pharmacovigilance
en Côte d'Ivoire. Il recevrait les notifications
d'effets adverses ou bénéfiques des médicaments à partir
des Centres Hospitaliers et Universitaires (CHU), des formations
sanitaires et des Centres Régionaux répartis sur le territoire
ivoirien.
Le Centre de Pharmacovigilance recueillerait donc
les informations, établirait à l'aide de critères sémiologiques
et chronologiques l'imputabilité des effets secondaires
ou bénéfiques rapportés aux médicaments et informerait à
son tour, la Commission Nationale de Pharmacovigilance qui
se chargerait de proposer au Ministre de la Santé les mesures
à prendre.
Il pourrait s'agir soit:
- d'une surveillance intensive,
- d'un retrait temporaire ou définitif du médicament
incriminé du marché ivoirien.
* Le réaménagement des essais cliniques en
Côte d'Ivoire.
Privilégier les essais de phase IV orientés
vers la recherche des effets indésirables
après commercialisation.
1: IJ III: LIJSIIJII
92
CONCLUSION
Notre travail avait pour objectif le recueil des
effets indésirables de deux antipaludéens récemment
commercialisés en Côte d'Ivoire: Le FANSIMEF et l'HALFAN.
Notre enquête rétrospective qui s'est déroulée
pendant cinq mois dans quatre centres de santé de la ville
d'Abidjan a permis de recueillir 72 observations d'effets
indésirables.
* Concernant le FANSlMEF :
- Les troubles neurologiques sont au premier
rang et sont présents chez 66 % des patients. Les symptômes
fréquents sont les vertiges.
- Hormis ces effets indésirables classiquement
rapportés, des effets rares mais graves ont été notifiés.
Il s'agit de deux cas de syndrome de STEVENS JOHNSON et
de deux notifications d'atteinte hépatique.
- Le mode d'acquisition reste préférentiellement
la prescription médicale (68,30 % des cas) bien que
l'automédication soit présente dans 19,50 % des cas.
- Le délai moyen de survenue des effets
indésirables est de 35 heures.
- L'évolution est habituellement favorable
nécessitant une fois sur deux un traitement correcteur.
93
* Concernant l'HALFAN :
- Les effets indésirables sont surtout digestifs
(77 % des patients) marqués soit par des douleurs abdomi
nales (48,40 %), soit par la diarrhée (48,40 % des cas).
- Le mode d'acquisition principal reste la
prescription médicale (74,20 % des cas).
- Le délai moyen de survenue des effets
indésirables est de 16 heures.
- L'évolution a été dans la majorité des cas
favorable.
Cette première enquête a permis de retouver les
effets indésirables classiquement décrits pour le FANSIMEF
et l'HALFAN, et d'observer des effets beaucoup plus graves
justifiant la nécessité d'une meilleure évaluation des effets
indésirables après la commercialisation des médicaments
en Côte d'Ivoire (surtout pour ceux qui sont largement utili
sés).
95
REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
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In paludisme et médicaments.
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notification spontanée ?
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Maladies hépatiques dues aux médicaments - II.
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14- LARREY (D.),CASTOT (A.), PESSAYRE (D.) et al.
Amodiaquine induced hepati tis
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15- LEBRAS (M)
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16- MAHAMAN (R.)
Etude des effets indésirables des médicaments.
Résultats et réflexions de 6 mois d'enquête dans
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place de l'automédication et de l'observance
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23- PINZANI (V.), VIAL (T), BELLE-WANGUE (Y.) et al
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13ème Journées Françaises de Pharmacovigilance
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Manifestations psychiatriques récidicantes
lors d'une prophylaxie antipaludique par la
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llèmes Journées Françaises de Pharmacovigilance
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29- SELBY (C.D.) et Coll.
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Br. Med. J. ; 1985 ; 290 : 113-114.
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Conférence de consensus. Critère d'imputabilité
d'une hépatite aiguë à un médicament.
Le Concours Médical ; 1988 ; 110 : 3253 - 3256.
31- SMITH KLINE AND FRENCH (Labo)
Document d'information technique
HALFAN - Information produit.
Paris
J\IIIIEI: ES
102
ANNEXE 1
QUE S T ION N AIR E
ETUDE DES EFFETS INDESIRABLES CHEZ L'ADULTE DE DEUX ANTIPALUDEENS RECEMMENT COMMECIALISES EN COTE D'IVOIRE
L'HALFAN ET LE FANSlMEF
1 - IDENTIFICATION DU PATIENT
DATE : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
N° D'ORDRE: .............•................•..•....•....•....
NOM ET PRENOMS: ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
AGE 6 ............................................................ .
SEXE : ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
II MODE D'ACQUISITION
AUTOMEDICATION : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••.•••
PRESCRIPTION MEDICALE : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••
CONSEIL EN PHARMACIE : ••••••••••.•••••••.••••••••••••••••••••••
III TRAITEMENT ANTIPALUSTRE
HALFAN FANSIMEF
POSOLOGIE ....................................................................
AUTRES MEDICAMENTS :
...........................................................................................................
.. .. .. .. .. . .. .. .. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. . . . . . .. .. .. .. . .. .. .. . . .. . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. ..
. . . . .. .. .. .. .. .. . . .. .. . .. .. .. .. .. . . . .. .. .. . .. .. . .. .. . . . .. .. . .. .. .. .. . .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . . .. .. .. . ..
103
IV EFFETS INDESIRABLES
- DELAI ENTRE LA DERNIERE PRISE ET DEBUT DES SIGNES :
- DESCRIPTION DE LA REACTION: ............................... .
V EVOLUTION
REGRESSION COMPLETE
- Spontannée
- Traitement Adjuvant ..................................................................................................................
SEQUELLES : .................................................. .
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
RECIDIVE A LA READMINISTRATION : ............................. .
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
VI ANTECEDENT
ALLERGIE CONNUE OUI NON
SI OUI PRECISER ..........................................................................................
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
104
ANNEXE II
*
*
*
CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LA GRAVITE
LES EFFETS INDESIRABLES MINEURS SONT CEUX QUI NE NECESSITENT
PAS UN TRAITEMENT CORRECTEUR.
LES EFFETS INDESIRABLES MODERES SONT CEUX QUI NECESSITENT
UN TRAITEMENT CORRECTEUR MAIS SANS HOSPITALISATION.
LES EFFETS INDESIRABLES GRAVES SONT CEUX QUI NECESSITENT
UNE HOSPITALISATION.
INISURE DE I.A SANTE PUBLIQUE ET DE LA POPULATION
DIRECTION
REPU!lLlQUE DE COTE D'IVOIRE UWO~I _ DISCIPL.INE - T'RAVAI\.
SERVICES PHARMACEUTIQUES
lISSION NATIONALE DE PHAR~lACO
VIGILANCE
_II-ll R RET E N ____ /SP IDSPH
ANNEXE III
LI I\BLEAUX • ' 1 N PUT A T ION
Tableau 1 : Imputation Chronologique ------------------------------------
Challenge
évocateur Compatible Incompatible Trés
Rechallenge
1; f 1\0 R- Il+ RO R-
Déch"llenge
évocQteur Cl l.: j r~ '), C2 Cl en
n,on concluan t C3 C2 l: 1 .. , Cl Ci (',.1
\~ -'
peu évocateur Cl Cl Cl Cl Cl Cl CO
Ces cotnti-ons c.:c'I'~'csponclent à 1::1 terminologie suivantes:
CO Chronologie incompatible
Cl (;hronologie douteuse
C2 Clll'onalogie plausible
C) C!J['onologie \Toiscmblable
MINISTERE DE LA SANTE PUOLlQl.':
ET DE LA POPULATION
DIRECTION DES SERVICES PHARMACEUTIQUES
CCHmSSION NATIONALE DE PIJ,\,H:'I/lCO
VIGILMICE
REPUBLIQUE DE COTE D'IVOiRE lI""ON - DISCIPI.INE - TRAVAIL
ANNEXE IV
il TI
li ~ r U '[' A T ION SEM 1 0 LOG l QUE
5E~lIOLOGIE
OlL terrain ~ Compatit2.e
E,,,,,,en de Lnuol'ntoir~ spécifique fiable
1
L+ LO
Autre explication non médicamenteuse
absente 53
possible 53
SI
S2
S3
S3
S2
L- L+
51 S3
SI (' '.' ., J
Sémiologie douteuse
SémiologiE: plausible
Sémiologie vraisemblable
l _______________________________________ _
LO
52
SI
L-
s: o' v,
107
Aa-lNEXE V
"'1 Tabh .... u l, Cria,... ihmpul4tion en 7onct'_ ïlii jUhll /li ...,w,.... ",~palïk~aïiUetjfolyiftjiii ___ ;~-- -- -, l
" Sunestilf Compatible -IDco.mpatlble 1 Délai Après 1. délnut Après 1. début Après l'arrêt Après Je début Après l'arrêt
du traitemotnt du traitement du traitement du traitement du traitement
Premier :&raltement par le U 90j < 8j ou > 90j .. 15 j Médicameot
> 15 j' médicamamt .... pecté
~aprèo NI~me t:Dit.ltement •• ec On 'tàU5j <16J
, .. I5'j l 'ûàb > 15j"
aaDol .~ent d'hépatite de"f~ûte " au mêmallD6d1cament 1
" Sout.; l'IilimiDation du médicament .. t particuiièn.rnent tente, Ioluanl ouppooer la penislanoe du pToduit dana l'GrpIÙIme au-deU de quinœ jours ou .., ,... de ~ médicomeo_ prmuvie (par •• empl. : omiodarone, malôate de perhe.Uine), ,
r Tablemu Il. Critères d'imputation en (oflCtion; du délai de .urvelUU en c~ d.'hèpatite ai.fuë cholestatique "._ v.... "coll.) (1) 1. 0
Sucee.tiC ,Compatible incompatible 1
Délai Après le dél:mt Après Je début Après l'arrêt . Après 1. début Après l'arrét du traiteJrumlt du t.raitement du traitement du traitement du traitement
Premier ttraitement par le 8 à 90 j <8joi! > 90 j .; 6 mois Médieftmf"J"lf
Généralement médlcamemt suspecté
pria -'lpJ"ès > 6 mois
...Nième.--....trulitement --avee -ou Innnédiat a 910 j > 90 j lIIit 6 mois l'af.Parition Généralement &anl aDtiHcédent d'bépatlte de 'hépatite > 6 mois au même tmédicament
0
i . , 1 ,
Br
108
A N N E X E VI
PHEIAITREIE METHAIOL
- -------~------~.- -
WR 33063
WR 122455
HO, CH CH 7 CH 7 N[<CH,lJ CH] l l-__ CI
HALOFANTRINE
'---<. CI
109
1 A N N E X E VII
QUI" 0 l EI.I EliE T HA" 0 l
CI
CI
CI WR 30090
CI
MEFLOQUINE i
1 ,
CI
WR 226253
WR 184806
._-_.-
SE~IIEIIT lJ'IlIIlIlIJI:~J\TE
SER~lENT =-=-=-=-=-=-=
D'H 1 P P 0 C RAT E =-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=
EH PRtSEHCE DES f-\;\ÎTRES DE CETTE ECOLE ET DE HES
Cliëi'1S CD.,DISCIPLES, JE p~miëTS ET JE JU~E, AU hOH
DE L'ETRE SUPR~I1E, D'ÊTRE FIDËLE AUX LOIS DE
L'HOfiiŒUR ET DE LA PROBITË DANS L'EXERCICE DE LA
l'lËDEC 1 îlE •
JE DOiHŒRAI MES SOINS GRATUITS À L'INDIGENT ET JE
fl' EXI GE~AI JAMAI S DE SALAI RE AU-DESSUS DE MOi, TKAVAIL.
ADiHSE À L'It;TËRlëUR DES t1hISOilS, NeS YEUX NE
VERROiiT PAS CE QUI S'Y PASS::, MA LANGUE TAIRA
LES SECRETS QUI fiE SEROin CO!lFIES ET MOil ËTAT
NE SERVI~A PAS À CORROMPRE LES MOEURS NI À
FAVORISER LES CRIMES.
RESPeCTU:::USE ET RëCO"i'AISSAiHE EINëRS MES i'iJ"ÎTiŒS, Jë
iŒim~f"I À LEURS Ei\rAIHS L' 1 ilSTRUCTI Oi. QUE J'AI REÇUE
DE LEUR PART.
QUE LES HOi'.'IES N'ACCORDE;H LeUi-l ESTIHE SI
Jë SUIS RESTËE FIDËLE À MES PROMESSES, au::
JE SOIS COUVE"TE D'OPP~:JB.~E ET j1ËPRISËE DE
NES COiiFRÈRES SI J'Y /<li\hQUe.
NOM K 0 N E
PRENOMS: SOlTIE AMINATA ~POUSE COUlIBAlY
.lI.IRE "RECUEIL DES EFFETS INDESIRABLES DE DEUX ANTIPALUDEENS RECEMMENT COMMERCIALISES EN COTE D'IVOIRE".
ANNEE UNIVERSITAIRE 1991-1992 TOII: PAGINATION
VIllE DE SOUTENANCE ABIDJAN
PAYS D'ORIGINE COTE D'IvOIRE
LIEU DE DEPOT : BIBlIOTHEQUE DE LA FACULTE DE MEDECINE
TYPE DE PUBLICATION
SECTEUR P' INTERET PHARMACOLOGIE
RES UPIE :
109
Notre enquête rétrospective s'est déroulée pendant cinq mois dans quatre centres de santé de la ville d'Abidjan et a permis de recueillir 72 observations d'effets indésirables. Concernap.t le Fansimef, les troubles neurologiques sont au premier rang (66 %). Des effets rares mais graves ont été notifiés: il s'agit de deux cas de syndrome de Stevens Johnson et deux notifications d'atteinte hépatique. Le délai de survenu des effets indésirables est de 35 heures. L'évolution est habituellement favorable. Concernant l'Balfan , les effets indésirables sont surtout digestifs (77 %). Le délai de survenu des effets indésirables est de 16 heures. L'évolution a été dans la majorité des cas favorable .. Ces résultats préliminaires justifient la nécessité d'une meilleure surveillance des effets indésirables après la commercialisation des médicaments en Côte d'Ivoire.
MOTS CLES : EFFETS INDESIRABLES - ANTIPALUDEENS PHARMACOVIGILANCE
LU ET APPROUVE LE PR~SIDENT DU JURY
PROFESSEUR AllIA YAO
VU ET PERMIS D'IMPRIMER
VU LE DOYEN DE LA FACULT~ DE
MEDECINE
PROFESSEUR DJEDJE ANDR~ TH~ODORE
LE RECTEUR DE L'UNIVERSITE NATIONALE DE COTE D'IVOIRE
MoNSIEUR TOU R E BAKARY
Par délibération, la FACULTE DE MEDECINE D'ABIDJAN a arrêté que les opinions émises dans les dissertations qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs et quelle n'entend leur donner aucune approbation ni improbation.