MIOPIA E GRAVIDANZA

Francesco Viola Laura Dell’Arti

OCCHIO E GRAVIDANZA Milano 15 febbraio 2014

Università degli Studi di Milano FONDAZIONE IRCCS CA’ GRANDA

OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO CLINICA OCULISTICA Dir.: Prof. Roberto Ratiglia

MIOPIA • Lieve (fino a -3 D)

• Di medio grado (da -3 a -6 D) • Elevata (oltre a -6 D)

miopia degenerativa / myopia patologica /miopia maligna

-modificazioni della sclera, del vitreo, della coroide, dell’EPR -deficit della funzione visiva

(Duke-Elder, 1970; Daubs, 1982)

È causata da un’ecessiva espansione posteriore del bulbo oculare ed è spesso associata ad alterazioni del fundus

Yanoff, 3° ed.

• La gravidanza è associata ad un aumento dell’errore refrattivo miopico?

• Il parto spontaneo è associato ad un maggior rischio di distacco di retina regmatogeno in pazienti miopi elevate?

• È possibile riconoscere e trattare una neovascolarizzazione coroideale durante la gravidanza?

MIOPIA E GRAVIDANZA:

Gravidanza: modificazione dei mezzi diottrici Variazioni ormonali + recettori per gli estrogeni MODIFICAZIONI CORNEALI: • Alterazione della tolleranza alle LAC (Millodot M et a; Br J Ophthalmol 1977)

• Temporanea alterazione della curvatura corneale fino a 1 D (Park SB et al; CLAO Journal 1992)

• Temporaneo aumento dello spessore corneale secondario a edema (Weinreb RN et al; Am J

Ophthalmol 1988)

Possibili alterazioni dell’indice di refrazione corneale MODIFICAZIONI DEL CRISTALLINO: • Aumento della curvatura del cristallino e transitoria insufficienza accomodativa durante e dopo la gravidanza (Duke-Elder et al; System of Ophthalmology 1971)

(2)Duke-Elder S (1976) System of ophthalmology. Mosby, St Louis . (4)Hilton GF (1958) Some effects of pregnancy on the eye. Am J Optom Arch Am Acad Optom . (9)Manges TD, Banaitis DA, et al (1987) Changes in optometric findings during pregnancy. Am J Optom Physiol Opt. (11)Sunness J (1988) The pregnant woman’s eye. Surv Ophthalmol . (5)Wang FM (1984) Perinatal ophthalmology. In Duane TD, Jaeger EA (eds) Clinical ophthalmology. Harper and Row, Philadelphia

Gravidanza e errore refrattivo

Tuttavia in letteratura molti autori non hanno descritto una modificazione dell’errore refrattivo durante la gestazione

Pizzarello et al, 2003

-12 su 83 pazienti gravide interrogate riferivano calo del visus visita oculistica alle donne sintomatiche -Dalla visita oculistica riscontro uno shift miopico (0.87±0.3 D in OD, P<0.0001 e 0.98±0.3 D in OS, P<0.0001) -Regressione quasi completa del difetto comparso nel periodo post partum

• Gruppo studio: 9 pazienti con storia di pregressa chirurgia refrattiva (LASIK) Gruppo controllo: 9 pazienti con errore refrattivo non sottoposto a chirurgia Tutte le pazienti visitate durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza. • Cambiamenti statisticamente significativi del cilindro e dell’equivalente sferico sono stati

osservati in entrambi i gruppi.

• L’acuità visiva e l’equivalente sferico hanno mostrato una tendenza al peggioramento maggiore nel gruppo studio.

• Le pazienti con maggiore errore refrattivo pre LASIK hanno mostrato minori cambiamenti

della refrazione durante la gravidanza.

Complicanze :

• Progressiva miopizzazione (Hefetz et al, Refract Surg 1996) È associata al normale processo di riparazione della ferita = proliferazione dei cheratociti parallelamente alla crescita epiteliale e stromale con parziale regressione dei risultati ottenuti con la chirurgia possibile aumento della proliferazione dei cheratociti a causa dei cambiamenti corneali secondari alla gravidanza (aumento di spessore e dell’edema)

• Opacizzazione corneale (Seiler T et al Surv Ophthalmol. 1995)

ipotizzata alterata cicatrizzazione dell’interfaccia in sede operatoria 1995;40:89–118

• Ectasia corneale (Said A et al Saudi J Ophthalmol. 2011 Padmanabhan P et al, Cornea 2010) possibile ruolo degli ormoni sulll’integrità del collagene 1) estrogeni (Suzuki T et al. Curr Eye Res 2001) 2) relaxina (Ashraf Said et al, Saudi Journal of Ophthalmology 2011) 3) tiroidei (Gatzioufas Z et al.J Endocrinol Invest. 2008)

Chirurgia refrattiva e gravidanza

Chirurgia refrattiva e gravidanza • Non esistono risultati univoci riguardo il cambiamento

dell’errore refrattivo durante la gravidanza. • La presenza di complicanze durante la gravidanza in

pazienti sottoposte a chirurgia refrattiva ha fatto ipotizzare la possibilità di un indebolimento corneale post chirurgico che rende il tessuto maggiormente sensibile all’effetto della stimolazione ormonale.

• La maggior parte delle donne che richiede la chirurgia refrattiva è compresa in un’età tra 20 e 30 anni. Pertanto, in molti casi, la gravidanza è successiva all’intervento chirurgico.

Chirurgia refrattiva e gravidanza Best practice: Se ci sono stati cambiamenti dell’errore refrattivo

durante la gravidanza posticipare la chirurgia finchè la refrazione non risulta stabile nel periodo post partum

In giovani donne che richiedono la chirurgia refrattiva controllare i fattori di rischio che possono portare più facilmente ad ectasia corneale e non escludere la possibilità di eseguire uno screening per gli ormoni tiroidei

• La gravidanza è associata ad un aumento dell’ errore refrattivo miopico?

• Il parto spontaneo è associato ad un maggior rischio di distacco di retina regmatogeno in pazienti miopi elevate?

• È possibile riconoscere e trattare una

neovascolarizzazione coroideale durante la gravidanza?

MIOPIA E GRAVIDANZA:

Distacco di retina regmatogeno: patogenesi

Yanoff et al 3° ed

International Journal of Gynecology and Obstetrics

2004; Loncarek et al.

Journal of the Royal Society of Medicine Short Reports, 2011; Papamichael et al.

Opinioni del personale ostetrico sulla tipologia di parto in donne con maggior rischio di distacco di retina

Real life

Parto spontaneo e Presenza di condizioni predisponenti a

DR regmatogeno

- 50 donne gravide miopi - da -4.5 a -15 D, presenza di degenerazioni VR e rotture retiniche periferiche nessun cambiamento è stato visto dopo il parto spontaneo

Parto spontaneo e pregressa chirurgia per DR regmatogeno

• 10 donne, 19 parti, storia di pregressa chirurgia per DR Nessuna recidiva per DR dopo il parto spontaneo

• 13 donne, 16 parti spontanei, storia di pregressa chirurgia per DR nei 10 anni precedenti Nessuna recidiva per DR dopo il parto spontaneo

Review

Many ophthalmologists and obstetricians recommend either an assisted vaginal delivery with forceps or vacuum extraction, or a Caesarean section in cases of pre-existing eye diseases, such as myopia, retinal detachment, glaucoma or diabetic retinopathy. None of the published trials have reported any retinal changes after vaginal delivery. This report provides information on the influence of physiological changes on eye diseases during the final stage of delivery.

In general eye disease is not an indication for an instrumental or operative delivery provided regular eye examinations

(once each trimester) have been performed.

• La gravidanza è associata ad un aumento dell’ errore refrattivo miopico?

• Il parto spontaneo è associato ad un maggior rischio di distacco di rtina regmatogeno in pazienti miopi elevate?

• È possibile riconoscere e trattare una neovascolarizzazione coroideale durante la gravidanza?

MIOPIA E GRAVIDANZA:

Maculopatia miopica La maculopatia è la causa più comune di calo del visus in pazienti miopi elevati:

• Atrofia corioretinica focale • Laquer cracks • CNV • Emorragie sottoretiniche a moneta • Macchia di Fuchs

Tra queste forme di maculopatia, la neovascolarizzazione coroideale prevede la possibilità di un trattamento = necessità di una diagnosi corretta e precoce.

Prevalenza CNV miopica: 5,2% occhi con miopia degenerativa, 62% in pz < 50 aa (Cohen et al, Ophthalmology, 1996)

CNV miopica: diagnosi

On the basis of FA alone, active mCNV can be misdiagnosed. The use of SD-OCT combined with FA should therefore be strongly considered

• esame oftalmoscopico • FAG (esame goldstandard) e ICGA • OCT

HP-OCA revealed depth-resolved abnormal vasculatures in exudative macular diseases. The en face HP-OCA images showed high similarity with FA and ICGA images. These results suggest HP-OCA can be used for noninvasive and 3-D angiography in a clinical routine.

FDA Pregnancy Categories Categoria A: studi adeguati non hanno mostrato alcun rischio per il feto Categoria B: studi su animali non hanno mostrato rischi per il feto, ma non esistono studi sulle donne. Categoria C: studi su animali hanno mostrato eventi avversi sul feto e non esistono studi sulle donne, ma i potenziali benefici possono giustificare l’utilizzo del farmaco in donne gravide. Categoria D: dall’esperienza ci sono evidenze di eventi avversi sul feto, ma i potenziali benefici possono giustificare l’utilizzo del farmaco in donne gravide Categoria X: studi su animali/donne hanno mostrato anomalie dello sviluppo fetale e/o ci sono prove di un probabile rischio per il feto. I possibili eventi avversi sul feto non permettono l’utilizzo del farmaco nonostante un possibile beneficio. Categoria N: farmaco non classificato dall’FDA

Diagnosi: FAG in gravidanza indicazioni: MNV, RD, uveiti, preeclampsia, CRSC, tumori, RVO Categoria B della classificazione FDA.

Sono state studiate 105 pazienti da 90 specialisti e gli effetti collaterali osservati sono stati: • Nausea/vomito • Un aborto terapeutico per preeclampsia • Un caso di morte fetale dopo diversi mesi dall’esecuzione della FAG • Un aborto spontaneo in una paziente alla 4a settimana 3 giorni dopo la FAG • Basso peso alla nascita in 8 bambini nati da madri con preeclampsia • Criptorchidismo e sindattilia in un neonato

la fluorangiografia non causa un alto numero di complicanze durante la gravidanza e/o di anomalie alla nascita

Diagnosi: FAG durante l’allattamento

• È stato dimostrato che la fluoresceina può essere secreta nel latte materno fino a 4 gg dopo l’iniezione ev del colorante

• è consigliabile sospendere l’allattamento per i 4 giorni

successivi all’esame

Novartis. FLUORESCEIN Novartis 500mg/5mL (fluorescein sodium)Approved by the Therapeutic Goods Administration: 04 January 2007.

• Attraverso misurazioni simultanee nel sangue materno e fetale dopo somministrazione ev , è stato dimostrato che l’ICG non attraversa la placenta.

Le proprietà dell’ICG che permettono questo suo utilizzo sono: -alto grado di clearance epatica -volume di distribuzione prevedibile -assenza di recupero extraepatico -assenza circolo enteroepatico -invariata escrezione nella bile -alta affinità di legame con le lipoproteine sieriche • Inoltre la clearance del verde d’indocianina è stata utilizzata per misurare il flusso epatico

e la gittata cardiaca in donne gravide. (Chomka et al; Clin res. 1986; Caesar et al; Clin Sci. 1961)

Diagnosi: ICGA in gravidanza Indicazioni: MNV, preeclampsia, tumori Categoria C della classificazione FDA

Diagnosi: ICGA durante l’allattamento

• non vi sono studi che dimostrano la secrezione dell’ICG nel latte materno

• L’utilizzo dell’ICG durante l’allattamento deve essere accuratamente valutato

Caso clinico • 34 aa • 21a settimana • Riferisce calo del visus improvviso in OD da due giorni • ODV: 5-6/10 OSV:10/10

Diagnosi differenziali: A. Emorragia sottoretinica a moneta B. CNV coperta da emorragia

OCT

• Osservazione • FAG

…CHE FARE?

FAG

Diagnosi differenziali: A. Emorragia sottoretinica a moneta B. CNV coperta da emorragia

CNV miopiche: trattamento TERAPIA FOTODINAMICA (PDT) Lo studio “ Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) “ ha dimostrato: una riduzione statisticamente significativa del calo del visus in confronto a placebo dopo 1 aa I risultati a 2 anni, tuttavia, non hanno dimostrato una differenza statisticamente significativa. (Verteporfin in Photodynamic Therapy Study G; VIP report No 1. Ophthalmology 2001- Blinder KJ et al VIP report No 3. Ophthalmology 2003)

FOTOCOAGULAZIONE ARGON LASER • Solo per lesioni extrafoveali e iuxtafoveali • benefici limitati (Secretan et al; Eur J Ophthalmol.1997- Jalkh A. et al;Ophthalmic Surg .1987-Oshima Y et al;Retina. 1998)

TERMOTERAPIA TRANSPUPILLARE METODICHE CHIRURGICHE (chirurgia submaculare, traslocazione maculare)

CNV miopiche: trattamento FARMACI ANTI-VEGF -bevacizumab: Aumento statisticamente significativo dell’AV nel primo anno (Wu PC et al; Eye. 2009 - Nakanishi H et al; Eye 2011 - Gharbiya M et al. Clin Ter. 2010)

Alcuni studi riportano che il miglioramento a breve termine non è mantenuto a 2 aa di FU (Ruiz-Moreno JM et al; Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 - Voykov B et al Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 2010)

E’ stato dimostrato un migliore recupero visivo con Bevacizumab trattamento fotodinamico a 2 anni di follow up (Kitahashi M et al; Br J Ophthalmol. 2010)

-ranibizumab Silva et al. ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’AV con trattamentp PRN a breve termine (Silva RM et al; Retina. 2008). Altri studi hanno valutato l’efficacia della loading phase (Lai TY et al; Retina 2009 -Mones JM et al; Eye. 2009)

sembra ottenere risultati migliori della PDT per lesioni iuxtafoveali e subfoveali. Myopic Maculopathy: (Silva,ophthalmologica 2012)

NB: Ranibuzumab è l’unico farmaco on label in Italia per il trattamento delle lesioni neovascolari miopiche

Trattamento in gravidanza: PDT

• Verteporfirina: Categoria C della classificazione FDA • Studi sui conigli non hanno mostrato effetti teratogeni a dosi ≥ 10 mg/kg/die (40 volte la

dose usata per gli uomini). Studi sui topi, invece, hanno mostrato alle stesse dosi un aumento di incidenza di anoftalmia e microftalmia.

• 3 casi sono descritti in letteratura:

Nessun caso di teratogenicità (anche in caso di esposizione durante la II settimana di gravidanza)

PDT e allattamento

• La Verteporfina è secreta nel latte materno • I livelli di Verteporfirina nel latte materno possono arrivare fino al

66% dei livelli plasmatici materni. È possibile riscontrare il verteporfirina nel latte materno fino a 48 ore dall’iniezione endovenosa.

• Gli effetti collaterali sul neonato sono sconosciuti.

• Per questo si raccomanda 1) l’interruzione dell’allattamento per 2-3 giorni dopo PDT 2) di posticipare il trattamento allo svezzamento del bambino

Trattamento in gravidanza: IVT anti VEGF

Piccole quantità di farmaco possono passare la barriera ematoretinica ed entrare nel circolo sistemico

Le IgG umane possono attraversare la placenta

Pericolo per il feto

(la vasculogenesi nell’embrione è mediata anche da VEGF-A e PlGF.15) La quantità di anti-VEGF con effetti teratogeni non è ancora conosciuta

L Sullivan et al. Eye 2014.

Trattamento in gravidanza: IVT anti VEGF

Differenze tra anti VEGF: 1) ranibzumab: è un frammento di anticorpo ma essendo privo della porzione fc

(che permette il passaggio delle IgG) potrebbe avere minor capacità di superare la barriera placentare.

L Sullivan et al. Eye 2014.

1) Pegaptanib: inibisce selettivamente l’isoforma 165 del VEGF e non ha mostrato

effetti teratogeni negli esperimenti sui topi. Negli USA è considerato farmaco di cat. B (diversamente da Ranibizuman e Bevacizumab-cat .C)

Ziqiang Wu, Ann Acad Med Singapore. 2010

IVT anti VEGF e allattamento

Le IgG sono secrete nel latte materno

è verosimile che i farmaci anti VEGF siano secreti nel latte materno (I livelli di VEGF nel latte materno sono ridotti in seguito ad IVT anti VEGF)

MA

1) Le IgG umane secrete nel latte materno non sono assorbite

dall’epitelio intestinale 2) La quantità di anti-VEGF che può recare danni al neonato non è

ancora conosciuta

Ehlken C, t al; Arch Ophthalmol. 2012

Trattamento con IVT anti VEGF durante la gravidanza e l’allattamento:

letteratura

IVT Bevacizumab per MNV miopiche/PIC: • IVT Bevacizumab in diverse settimane di gestazione (primo trimestre):

II settimana, III settimana, VII settimana • più IVT di Bevacizumab in una sola gravidanza:

(riportate per MNV NON ASSOCIATA A MIOPIA) 6 IVT Bevacizumab durante la 1a , 9a, 14a, 20a, 26a e 32a settimana di gestazione (RYAN M. TARANTOLA ET AL; Retina. 2010)

• più IVT Bevacizumab durante l’allattamento: 5 iniezioni Bevacizumab durante l’allattamento (RYAN M. TARANTOLA ET AL; Retina. 2010)

NESSUN EFFETTO DESCRITTO SUL FETO /NEONATO

• 1 caso di aborto spontaneo a 4 sett di gestazione , circa una settimana dopo IVT Bevacizumab non è chiaro che l’ evento sia correlatto alle IVT.

(Petrou P, et al. Acta Ophthalmol. )

Trattamento con IVT anti VEGF durante la gravidanza e l’allattamento:

letteratura

GRAZIE PER L’ATTENZIONE