Upload
addison
View
76
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1. MUDr. Marek Wróbel Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín. Úvod a cíl studie. Mezinárodní multicentrická studie Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k zařazení do transplantačního programu v indukční a udržovací fázi Hlavní zadavatel prof. Ludwig - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Mnohočetný myelom-Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1studie CEMGS 1
MUDr. Marek WróbelMUDr. Marek Wróbel
Onkologické centrum J.G.MendelaOnkologické centrum J.G.Mendela
Nový JičínNový Jičín
Úvod a cíl studieÚvod a cíl studie
Mezinárodní multicentrická studieMezinárodní multicentrická studie Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k
zařazení do transplantačního programu v indukční zařazení do transplantačního programu v indukční a udržovací fázia udržovací fázi
Hlavní zadavatel prof. LudwigHlavní zadavatel prof. Ludwig University Hospital WienUniversity Hospital Wien Aktivace studie od 1.7.2004Aktivace studie od 1.7.2004 Primární cíl:Primární cíl: čas do progrese onem., odpověď na čas do progrese onem., odpověď na
léčbuléčbu Sekundární cíl:Sekundární cíl: přežívání, toxicita léčby, kvalita přežívání, toxicita léčby, kvalita
života pacientů, délka trvání léčebné odpovědiživota pacientů, délka trvání léčebné odpovědi
Léčebné schéma protokolu studieLéčebné schéma protokolu studie
Nová dg. mnohočetného myelomu
Intron A 3MIU s.c.1x měsíčně Zometa
Thalidomide 200mg p.o.Intron A 3MIU s.c.
1x měsíčně Zometa
Zhodnocení léčebné odpovědirandomizace
Melphalan 0.25mg/kg p.o.Prednison 2mg/kg p.o.1.- 4. den cyklu1x měsíčně Zometa
Thalidomide 200/300/400mg p.o.(užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mgDexametason 40mg p.o.1.- 4., 15.-18. den liché cykly1.- 4. den sudé cykly
Vstupní kritéria IVstupní kritéria I
Pac. s mnohočetným myelomem IgG, IgA, IgD, IgE, IgM (kromě M. Waldenoström),
B-J forma se sekrecí kappa nebo lambda lehkých řetězců nebo nesekreční forma onemocnění
Pac. musí splňovat dvě ze tří Ossermanových kritérií
1. Přítomnost M komponenty2. Infiltrace KD plasmatickými buňkami > 10% 3. Osteolytická kostní ložiska
Vstupní kritéria IIVstupní kritéria II
WHO perfomance status 0,1,2 nebo 3 Žádná předcházející léčba MM Stadium II nebo III dle Durieho- Salmona Očekávaná doba přežití alespoň 3 měsíce Horní věková hranice není určena Minimálně 2 týdny po velkém chirurgické výkonu před
vstupem do studie Ženy sterilizovány hysterektomií, nebo bilat. ligací
tubae uterinae nebo alespoň rok po menopause
Vstupní kritéria IIIVstupní kritéria III
Leukocyty > 3.0 x 109/l Trombocyty > 100 x 109/l, event. nižší jestliže
jsou sníženy kvůli myelomové infiltraci Bilirubin < 34 μmol/ml AST, ALT, ALP < než trojnásobek normy
Pacient musí mít podepsán informovaný souhlas
Kritéria pro nezařazení pacientů IKritéria pro nezařazení pacientů I
Extramedulární plasmocytom nebo solitární plasmocytom, MGUS, MM IgM bez osteolytických ložisek, doutnající myelom,
Perfomance status – WHO 4 (kromě paraplegie) Předcházející léčba MM- chemoterapie,
kortikoidy, imunomodulační léky, antiangiogenní nebo jiné výzkumné léky
Kritéria pro nezařazení pacientů IIKritéria pro nezařazení pacientů II Preexistující těžká periferní neuropatie Městnavé srdeční selhání NYHA III, IV Mentální nebo psychiatrická nezpůsobilost,
nespolupráce Akutní infekce vyžadující systémové podávání
ATB Další primární malignita , pokud není v remisi v
posledních 3 letech Špatně léčitelné další onem. (DM, glaukom) Ženy, které mohou otěhotnět
V případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí
Vyřazení pacientů během studieVyřazení pacientů během studie
Progrese onem. po minimálně 2 cyklech Vážné alergické reakce na léky používané ve
studii ( anafylaktický šok, angioedém) Další léčba jinou chemoterapií Těhotenství Vážné nežádoucí účinky léčby Nespolupráce, ukončení léčby pacientem Opakovaná a trvalá toxicita gr. III/IV dle WHO ( kromě alopecie a asymtomatické
hematologické toxicity)
Vyšetření během indukční fázeVyšetření během indukční fázevstupvstup 15.den15.den 1.Den1.Den
dalšího cykludalšího cyklu
Konec posledního Konec posledního cyklucyklu
Anamnesa, váha, vitální funkce X
Stadium onemocnění X X
Fyzikální vyšetření X X X X
Těhotenský test u žen X
Perfomance status X X X X
Test kvality života X X X
Nežádoucí účinky léčby X X X
Další medikace X X X X
Hematologické testy X X X X
Biochemická vyšetření (+3ml ) X X X
Vyšetření moče ( +3ml pro další výzkum) X X X
Elfo moče X X X
Elfo séra X X X
Kvantifikace M komponenty X X X
Imunoelektroforesa séra X
Imunoelektroforoesa moče X
Vyšetření kostní dřeně X X
RTG skeletu X X
5ml KD a 20ml PK pro další výzkum X X
Vyšetření během udržovací fáze
vstupvstup Každých 8 týdnůKaždých 8 týdnů Ukončení studieUkončení studie
Stadium onemocnění X
Fyzikální vyšetření X X X
Perfomance status X X X
Test kvality života X X X
Nežádoucí účinky léčby X X X
Další medikace X X X
Hematologické testy X X X
Biochemická vyšetření (+3ml navíc) X X X
Vyšetření moče (+3ml pro další výzkum) X X X
Elfo moče X X X
Elfo séra X X X
Kvantifikace M komponenty X X X
Vyšetření kostní dřeně X
RTG skeletu X
5ml KD a 20 PK pro další výzkum X
Přežívání ( survival) X
Soubor vyšetření
Anamnéza a fyzikální vyšetření Zařazení do KS dle Durieho-Salmona Perfomance status dle WHO Test kvality života EKG RTG skeletu (lebka, C, Th, LS páteř, ramena,
pánev, humery, femury)
Laboratorní vyšetření I
Hematologický panel: hgb, trombocyty, leukocyty, diferenciální rozpočet
20ml PK pro další testy ( při vstupu a ukončení studie)
Biochemie: Ca, kreatinin, AST, ALT, ALP, LDH, GMT, celková bílkovina, albumin, kyselina močová, glu, CRP, B2mikroglobulin
Elfo séra (nephelometricky pro kvantifikaci M komp.)
Imunoelektroforesa séra
Ig v séru kvantitativně
(+3ml séra pro další výzkum- odběr na počátku cyklu)
Laboratorní vyšetření II
Vyšetření moče:
Elektroforesa (kvantifikace lehkých řetězců)
Imunoelektroforesa moče, glu
( 3 ml pro další výzkum- odběr na počátku cyklu)
Kostní dřeň:
množství plasmatických buněk - %
celularita - %
(5ml KD pro další výzkum- na počátku a
při ukončení studie-odběr do heparinu)
Randomizace studie
Randomizace - centrálně v Central European Myeloma Study Group Randomization Center
Registrace a souhlas s léčbou budou odeslány faxem
Vstupní vyšetření a požadované odběry musí být provedeny během 14 dní před zahájením studie,
Udržovací fáze:pokud je dosaženo CR, NCR,VGPR, PR, MR nebo SD
Celková délka studie 24 měsíců, Thalidomid a Zometa v rámci studie zdarma
Terapie - indukční fáze
Melphalan 0.25mg/kg p.o.Prednison 2mg/kg p.o.1.- 4. den cykluZometa 1x měsíčně
Až 9 cyklů
Thalidomide 200/300/400mg p.o.(užití večer inic. 200mg co 14 dní
se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg)
Dexametason 40mg p.o.1.- 4., 15.-18. den liché cykly1.- 4. den sudé cyklyZometa 1x měsíčně
Až 9 cyklůAž 9 cyklů
Terapie - udržovací fáze
Intron A 3 mil.IU
3x týdně s.c.
Zometa 1x měsíčně
Thalidomide
200mg p.o.
Intron A 3mil.IU
3xtýdně s.c.
Zometa 1x měsíčně
Hodnocení léčebné odpovědi Indukční fáze- cyklus / 28 dní, (max. 9 cyklů) Hodnocení indukční fáze nejdříve po 2 cyklech, pak
na konci každého dalšího cyklu Kritéria odpovědi musí být ověřena ve 2 následných
vizitách s odstupem min. 4 týdnů (minimálně 2 cykly, max.9 cyklů)
CR, NCR, VGPR po posledních 2 cyklech, pak podat ještě 3 další cykly
PR, MR- celkem 9 cyklů SD min. 4 max. 9 cyklů PD po posledních 2 cyklech, přerušení léčby Udržovací fáze - pokud je dosaženo: CR, NCR,
VGPR, PR, MR nebo SD Udržovací fáze přerušena při relapsu a progresi
Definice léčebné odpovědi používaná ve studii
CR - kompletní remise
NCR - remise blízká kompletní remisi
VGPR - velmi dobrá parciální remise
PR - parciální remise
MR - minimální odpověď
SD - stabilní onemocnění
PD - progrese onemocnění nebo relaps
Kompletní remise- CR
vymizení M komponenty v séru vymizení M komponenty v moči při sběru za 24
hod. normalizace kostní dřeně normokalcémie
Remise blízká kompletní remisi- NCR
pokles M komp v séru na 10% a méně původní hodnoty
pokles M komp. v moči na 10% a méně původní hodnoty ( při sběru za 24 hod.)
celkové množství paraproteinu v moči je pod 200mg/24hod
počet plasmocytů v kostní dřeně musí klesnout na 10% a méně původní hodnoty (definováno při histologickém vyšetření KD- u nesekrečního typu myelomu)
normokalcémie
Velmi dobrá parciální remise - VGPR
hodnota M komp. v séru je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty
hodnota M komp. v moči ( při B-J typu myelomu) je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty, celková hodnota M komp. v moči je pod 200mg/24 hod.
infiltrace KD plasmocyty je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty
normokalcémie není progrese lytických kostních lézí
Parciální remise - PR
hodnota M komp. v séru je nižší než 50% původní hodnoty, ale vyšší nebo rovna 25% původní hodnoty ( na 4 týdny nebo déle)
hodnota M komp v moči > 25%, ale < 50% původní hodnoty ( při B-J formě myelomu)
počet plasmocytů v kostní dřeni > 25%,
ale < 50% původních hodnot hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce ery masami) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat
Minimální odpověď na léčbu ( MR)
hodnota M komp. v séru > 50%, ale < 75% původní hodnoty ( na 4 týdny a déle )
hodnota M komp. v moči > 50%, ale < 75% původní hodnoty
pokles počtu plasmocytů v kostní dřeni > 50%, ale < 75% původní hodnoty
hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat
Stabilní choroba (SD)
hodnota M komp. v séru osciluje mezi –25% a
+ 25% původní hodnoty množství lehkých řetězců v moči osciluje mezi
–25% a + 25% původní hodnoty velikost ani počet lytických lézí se nesmí
zvyšovat
Progrese onemocnění nebo relaps je definována při splnění alespoň 1 kritéria při 2
kontrolách v průběhu posledních 4 týdnů (při indukční terapii)
vzestup hodnoty M komp. v séru nad 25% původní hodnoty (M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 5 g/l)
vzestup hodnoty M komp. v moči nad 25% původní hodnoty( M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 200mg/24 hod)
nárůst lytických ložisek o 50% oproti původní velikosti, nález nových lytických lézí
u nesekrečního myelomu: hyperkalcémie, vzestup B2M o více než 50%, nárůst lytických ložisek o 50%, nárůst plasmocytů v kostní dřeni o více než 50% původní hodnoty
Zometa- dávkování a nežádoucí účinky kyselina zolendronová, bifosfonát 4mg + FR 100ml – aplikace v 15 min. trvající infúsi podávání 1x za 28 dní během indukční a udržovací
terapie (celkem 24 měsíců) v případě těžké renální insuficience (clearence
kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) - léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí
před každou aplikací vyšetření kreatininu v séru podat pokud krea < 124 μmol/ml (při vzestupu o
44μmol/ml další podání odložit dokud kreat. nepoklesne na hodnoty max. vyšší o 10% původní hodnoty)
kreat > 124μmol/ml pak při vzestupu o 88μmol/ml opět dávkování odložit
Melphalan- dávkování podávání 0.25mg/kg p.o. 1.- 4. den terapie kontrola KO také mezi 19.-22. dnem každého cyklu u pac. starších 65 let redukce dávky v 1. cyklu na
75% vypočtené dávky Hematologická toxicita: redukce dávky: (na 75% při WHO 2.st.,na 50% při
WHO 3.st a při toxicitě dle WHO 4.st. přerušení terapie)
interval mezi cykly může být prodloužen až na 6 týdnů
Renální toxicita: clearance kreat. < 60ml/min redukce dávky o 40% clearence kreat. < 25ml/min redukce dávky o 70%
Thalidomid- dávkování a nežádoucí účinky
antiangiogenní, imunomodulační efekt efekt léčby většinou po 3 měsících terapie iniciální fáze: 200mg p.o. večer, zvyšovat co 14
dní do max. dávky 400mg (není-li toxicita) udržovací fáze: 200mg p.o. denně, minimální dávka při nežádoucích účincích 50mg NÚ: tlumivý efekt-ospalost, vyčerpanost (podávání
večer)
periferní neuropatie (brnění, necitlivost),
rash (makulopapulosní exantém),
zácpa, závratě, leukopenie
První výsledky studiePrvní výsledky studie
Léčebná odpověď
Thalidomid+
dexametason
Melphalan+ prednison
CRCR 18% 4%
NCRNCR 12% 11%
VGPRVGPR 15% 11%
PRPR 28% 18%
MRMR 21% 18%
Dosud 116 pacientů, věk 72 let ( medián)Dosud 116 pacientů, věk 72 let ( medián)
KS I 5%, KS II 47%, KS III 59% KS I 5%, KS II 47%, KS III 59%