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Modelagem e controle do processo de mistura por Resolução de
Curvas Multivariadas
Lívia Rodrigues e Brito
Outubro de 2013
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Introdução
• Processos de mistura são de grande importância nas indústrias farmacêuticas;• Asseguram uniformidade da composição;
• Problemas nos processos (indústria farmacêutica);• Medicamentos com propriedades inadequadas;
• Não uniformidade dos componentes;• Alteração do tempo de desintegração;• Alteração da capacidade de dissolução.
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Introdução
• Processo de mistura:
• Otimização dos parâmetros de operação;• Modelagem: definir como as condições experimentais afetam o
processo;
• Determinação do tempo de mistura para atingir a homogeneidade;• Controle da concentração dos componentes ao longo do
tempo;
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Introdução
• Controle da composição da mistura:
• Método tradicional• Amostragem do misturador e analise quantitativa ex situ até
atingir as especificações desejadas;
• Método atual:• Amostragem in situ usando sondas de NIR (obtenção de dados
no momento do processo);• Necessário usar métodos de análise de dados multivariados;
• Ex. Resolução de Curvas Multivariadas.
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Introdução
• Resolução de curvas multivariadas (MCR);
• Largamente usado em análises de processos industriais;
D = CST + E
• Informações sobre os dados podem ser usados como restrições para otimizar as respostas;• Ex. Não negatividade das concentrações e dos espectros.
= +
D C E
ST
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Introdução
• Resolução de curvas multivariadas(MCR);
• Método clássico;• Unidades arbitrárias de concentração;
• Método quantitativo (variante do clássico);• Para informações quantitativas é necessária uma calibração
interna entre os valores de concentração (de um ou todos os componentes) calculados pelo MCR-ALS e valores de concentração de referência;
• Modelos individuais para cada componente;
• Ex. Processo de misturas na indústria farmacêutica (tem-se conhecimento dos componentes que formam a mistura e da sua quantidade na amostra).
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Esquema 1. a) Estrutura formada por processos de mistura de calibração e teste e modelo MCR e b) Aplicação da restrição na matriz de concentração (valores reais de pontos de calibração são mantidos constantes e demais valores são preditos).
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Objetivos
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Materiais e Métodos
• Trabalho experimental;
• Componentes: acetaminofeno (APAP), lactose, celulose microcristalina (MCC), croscarmelose sódica (cros) e estearato de magnésio (MgSt);
• Espectros de refletância NIR obtidos a cada 4s (15 rpm) e 2,4s (25 rpm);• Intervalo de comprimento de onda: 1.600 a 2.400 nm.
• Conjuntos de amostras;
• 1° conjunto de dados (modelagem): Sistema de 3 componentes (APAP, MCC e MgSt);
• 2° conjunto de dados (controle): Sistema de 5 componentes (APAP, lactose, MCC, cros e MgSt). 10
Tabela 1. Design experimental para o conjunto de dados de 3 componentes.
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Tabela 2. Concentração das amostras de calibração e teste para o conjunto de dados de 5 componentes.
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Aglutinantes
Materiais e Métodos
• Pré-processamento dos dados;• Correção do espalhamento multiplicativo (MSC);
Figura 1. Espectros NIR brutos (a) e corrigidos com MSC (b) da composição 4 (30 % de APAP, 37,3 % de lactose, 26,7 % de MCC, 5,5 % de cros e 0,5 % de MgSt). 13
Materiais e Métodos
• Abordagens do MCR para estudar os dados;
1. MCR clássico;• Etapa de modelagem do processo;
• Efeito das condições experimentais;• Avaliação do ponto final do processo;
2. MCR quantitativo (restrição de correlação);• Etapa de controle do processo;
• Avaliação quantitativa da homogeneidade;
2.1. Controle do processo ex situ;2.2. Controle do processo in situ.
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Esquema 2. Representação esquematica da construção das matrizes de dados e matrizes resolvidas das concentrações e espectros para a) MCR clássico, b) MCR ex situ e c) MCR in situ.
ci=dMSCi(ST)t
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Materiais e Métodos
• Indicadores de homogeneidade;
1. Bias;
• Conformidade do valor previsto (média de 15 pontos vizinhos) com o valor nominal (±10%);
• Homogeneidade global:
2. Desvio-padrão relativo da concentração (RSD);
• Conformidade dos valores previstos por pontos vizinhos (10%);
• Homogeneidade global = RSD global.
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𝐵𝑖𝑎𝑠𝑔𝑙𝑜𝑏𝑎𝑙=100.(∑
𝑖
¿|𝑥𝑖−𝜇𝑖|𝜇𝑖
)
𝑁𝐶
100.
𝑅𝑆𝐷𝑔𝑙𝑜𝑏𝑎𝑙=√∑𝑖 𝑅𝑆𝐷𝑖❑2
𝑁𝐶
Resultados e Discussão
Parte 1 – Modelagem dos efeitos dos fatores físicos;
• Identificação apenas de dois componentes (APAP e MCC);• MgSt está em concentração muito baixa (0,5 %);
• Conformidade do espectro puro e resolvido;• R2
APAP=0,9483 e R2MCC=0,9677;
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Figura 2. Análise do primeiro conjunto de dados a) Experimental (linhas tracejadas) e espectros resolvidos pelo MCR (linha contínua) para APAP (azul) e MCC (verde) e b) Perfis de concentração do APAP para a análise simultânea dos 16 processos.
Homogeneidade é alcançada primeiro para 30 % de APAP
Cima para baixo: aumento crescente;Lado a lado: aumento inicial seguido de decrescimento contínuo;
A homogeneidade é atingida com o mesmo número de rotações (tempo menor para 25 rpm)
A porcentagem de preenchimento do misturador não parece interferir no processo.
Resultados e Discussão
Parte 2 - Controle do processo
• Identificação apenas de três componentes (APAP, lactose e MCC);• Cros e MgSt estão em concentrações baixas e constantes;
• Variância explicada sempre acima de 99,99 % e porcentagem de falta de ajuste baixa;
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Resultados e Discussão
Parte 2 - Controle do processo - MCR Clássico
Figura 3. Análise das 9 bateladas por MCR clássico: a) Perfis de concentração para as 9 bateladas (7 de calibração e 2 de teste) e b) Espectros resolvidos para APAP (azul) , lactose (verde) e MCC (vermelho). 20
R2APAP=0,7926 ; R2
MCC=0,8840 ; R2lactose=0,8979
Parte 2 - Controle do processo - MCR ex situ;
• Restrição de correlação apenas no APAP.
Figura 4. Análise das 9 bateladas por MCR ex situ impondo a restrição de correlação apenas para o APAP: a) Perfis de concentração do APAP, b) Espectro resolvido do APAP, c) Curva de calibração obtida durante a otimização, d) Perfil de concentração do APAP na batelada teste 1 e d) Perfil de concentração do APAP na batelada teste 2. Nos dois perfis as linhas pretas são os valores de RSD calculados, a linhas verdes indicam 10 % de limite ao redor da concentração nominal e as linhas cinza indicam 10 % de limite do RSD.
R2APAP=0,9053
R2MCC=0,9150
R2lactose=0,8518
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Parte 2 - Controle do processo - MCR ex situ;
• Restrição de correlação para os 3 componentes.
Figura 5. Análise das 9 bateladas por MCR ex situ impondo a restrição de correlação para todas as espécies: a) Perfis de concentração resolvidos, b) Espectros resolvidos para o APAP (azul), lactose (verde) e MCC (vermelho).
R2APAP=0,9105; R2
MCC=0,9874 ; R2lactose=0,9975
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Parte 2 - Controle do processo - MCR in situ;
• Restrição de correlação para o APAP e para os 3 componentes.
Figura 6. Resultados da abordagem do MCR in situ. Perfis de concentração resolvidos obtidos quando a restrição foi imposta apenas ao APAP: a) Batelada teste 1 e b) Batelada teste 2. Perfis de concentração resolvidos obtidos quando a restrição foi imposta para todas as espécies: c) Batelada teste 1 e d) Batelada teste 2.Legenda: APAP (azul), lactose (verde) e MCC (vermelho).
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Tabela 3. Figuras de mérito das análises do MCR-ALS e parâmetros qualitativos dos modelos ligados às restrições de correlação.
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Tabela 4. Ponto final do processo para os componentes individuais e global de acordo com os critérios bias e RSD.
RSD tende a ter valores menores
O tempo da batelada 2 tende a ser menor.
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Tabela 5. Valores de concentração médios e intervalos de confiança das diferentes espécies (calculados com base nos últimos 100 valores dos perfis de concentração).
Concentrações menores do que as esperadas.
Conclusões
• MCR clássico:• Monitorar o processo de mistura;• Avaliar os efeitos dos parâmetros;• Avaliar o fim do processo (RSD);
• MCR com restrição de correlação:• Determinação quantitativa do fim do processo (bias e
RSD);• Determinação ex situ e in situ dos perfis de
concentração de bateladas teste;• Resultados similares.
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Obrigada!!!