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Modélisation in silico des réseaux métaboliques
M. Beurton-Aimar, S. Pérès, N. Parisey, C. Nazaret, J.P.Mazat.
LaBRI - Université Bordeaux, Laboratoire de physiologie mitochondriale - Université
Bordeaux
Objectif du projet MitoScoP:Construire un modèle informatique pour lareprésentation de l’activité mitochondriale.
Application :
Étudier et simuler le comportement du “système”mitochondrial, normal ou pathologique.
– p.1
La mitochondrie
Un organelle intra-cellulaire qui possède ses proprescaractéristiques métaboliques :
Le cycle de Krebs
La chaîne respiratoire
. . .
– p.2
Modéliser les données biologiques
Un modèle pour l’informatique.
Modéliser séparément les données et les traitements.
Capacités à partager les données entre plusieursmodules de traitements.
– p.3
Les différents outils existants
La capitalisation de connaissances : les banques dedonnées, généralement un environnement statique.
Les banques pour la mitochondrie : Mitodat,Mitomap, Brenda, KEGG . . .
Les logiciels de simulation ”programmables”, souplemais qui exigent une connaissance approfondie deleur fonctionnement.
Les projets de modélisation ”in silico” des systèmesbiologiques : E-Cell, Virtual Cell ...
– p.4
L’équation de base d’une réaction métabolique
Paramètres cinétiques
Réactions
Substrats ProduitsEnzymes
Inhibiteurs
– p.5
L’équation de base d’une réaction métabolique
Paramètres cinétiques
Réactions
Substrats ProduitsEnzymes
Inhibiteurs
– p.5
L’équation de base d’une réaction métabolique
Paramètres cinétiques
Réactions
Substrats ProduitsEnzymes
Inhibiteurs
– p.5
Modèle de données E-Cell
L’ensemble des paramètres et des opérations sontorganisées autour de
�
concepts :
1. Substances : toutes les molécules constituant lacellule ou le milieu de culture.
2. Reactors : description des inter-actions entre lesdifférents composants de la cellule dans une base derègles.
3. System : organisation spatiale et fonctionnelle de lacellule.
– p.6
Modèle orienté objet
Les principes :
Introduire la sémantique des données.
Modéliser indépendemment d’un outil de traitement.
Mais en prenant en compte un objectif, unenvironnement, un domaine d’application.
Concevoir une architecture modulaire et décrire lesystème à un “bon” niveau d’abstraction..
Objectif :
Construire un environnement intégré de simulation .
– p.7
Organisation des données
NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique
Objet Biologique
Reaction
Substrat Produit
– p.8
Organisation des données
NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique
Objet Biologique
Reaction Substrat Produit
– p.8
Organisation des données
NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique
Objet Biologique
Reaction Substrat Produit
– p.8
Organisation des données
NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique
Objet Biologique
Reaction Substrat Produit
– p.8
Organisation des données
NomSequenceMasse molaireReference Bibliographique
Objet Biologique
Reaction Substrat Produit
– p.8
Une architecture orientée objet
Application
Rôle
listOfProductlistOfReactantsenzyme
operation
Reaction
Enzyme
EnzymeClass
mathematic formula
DifferentialEquation
Rule
Scenario
ReactionChain
aclassOfEnzyme
scenario
Function
Model
GenericOperationMetabolite
rôle
biologicalDescriptions
biologicalFunctions
Metabolic Pathway
LigantReactant Product
BiologicalDescription
Organite/Organelle
Multi−AgentBehavior
socialRule
– p.9
Utiliser un langage de description de données
Indépendant des langages de programmation .
XML : eXtended Markup Language1. Langage à base de TAGS.2. Création de fichiers de texte pouvant être relus
(parser) ou écrits automatiquement.3. Communications aisées avec des logiciels existants
ou des programmes “maison” interfacés.
SBML : une version adaptée à la biologie par lacréation de TAGS spécifiques.
– p.10
Schéma SBML
NameVolumeUnitsOutside
Model
UnitdefinitionName
Compartment
RuleReaction
SpecieParameters
NameReactantProductKineticLawReversibleFast
Reaction
SpecieReference
SpecieStoichiometryDenominator
Specie
InitialAmountCompartmentName
UnitsCharge KineticLaw
FormulaParametersTimeUnitsSubstanceUnits
Compartment
Parameters
NameValueUnits
Programme
GepasiScilab
– p.11
Schéma SBML
NameVolumeUnitsOutside
Model
UnitdefinitionName
Compartment
RuleReaction
SpecieParameters
NameReactantProductKineticLawReversibleFast
Reaction
SpecieReference
SpecieStoichiometryDenominator
Specie
InitialAmountCompartmentName
UnitsCharge KineticLaw
FormulaParametersTimeUnitsSubstanceUnits
Compartment
Parameters
NameValueUnits Programme
GepasiScilab
– p.11
Le cycle de Krebs en SBML
<model name="cycle-de-krebs"><lisOfCompartments>
<Compartment name="Mitochondria"/><Compartment name="Matrice" outside="Mitochondria"/>
</lisOfCompartments>
<!-- METABOLITES --><Species name="acetyl-CoA"
Compartment="Matrice"initialAmount="0.0"/>
<Species name="citrate"Compartment="Matrice"initialAmount="0.0" />
<!-- ENZYMES --><Species name="citrate synthase"
Compartment="Matrice"initialAmount="0.0?" />
– p.12
Le cycle de Krebs en SBML
<!--REACTIONS DE BARBARA WRIGHT--><Reaction name="W1" reversible="false">
<listOfReactants><specieReference specie="OAA2" /><specieReference specie="acetyl-CoA" />
</listOfReactants><listOfProducts>
<specieReference specie="citrate" /><specieReference specie="CoA" /><specieReference specie="H+" />
</listOfProducts><listOfEnzymes>
<specieReference specie="citrate synthase" /></listOfEnzymes>
– p.13
Le cycle de Krebs en SBML
<kineticLaw formula =
’’ �� � � �� � � � � � � �� � � � � � �� � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �� � � � � � � �’’>
<listOfParameters>
<Parameter name=’’vcs’’ value= ’’8.23 ’’ />
<Parameter name= ’’k11aco’’ value= ’’0.01 ’’ />
<Parameter name= ’’k11oaa2’’ value= ’’0.007 ’’ />
<Parameter name= ’’k11icoa’’ value= ’’0.11 ’’ />
</listOfParameters>
</ kineticLaw>
</Reaction>
– p.14
Conception du système
Modifications structurelles de SBML :
Amélioration du niveau d’abstraction, ajout denouveaux concepts, explicitation de toutes les entités.
La racine de la description n’est plus un traitement.
Ajouts de fonctionnalités :
Élaboration d’un langage de description de scénario(ou de graphes de processus).
Prise en compte des informations concernant lalocalisation des composants et les unités temporelles.
– p.15
Organiser les simulations
Décrire un système comme un assemblage defonctions.
Instancier le modèle avec un processus de calculd’équations linéaires ou différentielles.Implémenter des algorithmes de traitements desgraphes - réseaux - orientés.Instancier le modèle avec le système multi-agents,ajout de la notion d’espace, de structure,d’hypersructure.
– p.16
La chaine respiratoire - Modèle de Bohnensack
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N � ?PORQ 9 � 0 � �S9 687 N � ?ORQ 3 � 0 � 3 �T N OU 3 - T N OU 9 VXW ;> B W Y
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+ [ - . [:; $ T � ^ N U 3T � 1 N U 3 T N OU 3 VXW ;> @\ A B C ? B C\ DEF G
VXW - _W � ` ; $ _W a ;> B W Y
bdc � - $ _ C b C Ke
� 1 N 9 � � ^ N 3 "f6]7 � 1 N 3 � � ^ N 9
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T �^ N U 9T �^ N U 9 � T � 1 N U 9
– p.17
Modélisation d’un réseau métabolique
Le cas du cycle de Krebs :
La base de données KEGG cite
� �
enzymes commeappartenant au TCA toutes espèces confondues.
� �
enzymes chez Homo sapiens.
� �
enzymes chez S. cerevisiae.
� �
enzymes chez Schizosaccharomyces pombe.
S. Schuster fournit le programme Metatool qui calculela matrice de stochiométrie, les modes élémentaires etles modes fondamentaux du réseau (méthode descones convexes).
- A General Definition of Metabolic Pathways Useful for Systematic Organization and
Analysis of Complex Metabolic Networks. Nature Biotechnol. 18 (2000) 326-332.
- METATOOL: for studying metabolic networks. Bioinformatics 15(3): 251-257 (1999)
– p.18
Recherche des chemins dans un réseau
Un graphe est un ensemble de noeuds (sommets)auquel est associé un ensemble de transitions,orientées ou non.
Définition extrêmement proche du réseau métabolique.
On dispose d’un ensemble d’algorithmes bien connusqui fournissent tous les chemins possibles, leschemins minimaux, l’ensemble minimal de sommetsqui garantissent la connexité . . .
Stockage plus économique si la matrice est creuse,coût inférieur pour les ajouts ou les délétions desommets.
– p.19
Intérêts d’un modèle orienté objet
Comparaison entre les tissus ou les espèces facilitéepar le niveau d’asbtraction.
Effet de zoom ou d’échelle automatiquement intégrégrâce à la composition.
Collaborations possibles entre différents types detraitements.
Recherche des configurations possibles pour desréseaux métaboliques complexes.
Évolution du système, réutilisation des modules.
Construction d’un système intégré et communicant.
– p.20
Les problèmes difficiles qui vont se poser
Structuration des données :Trouver le bon niveau de traduction des fonctionsbiologiques.Gestion de la revision de connaissances, d’unhistorique.
Organisation des traitements :Interpréter les résultats de simulations complexes“qui marchent”.Gestion de résultats de formats hétérogènes.
– p.21
Un réseau de mitochondries ou une mitochondrieen réseau ?
– p.22