Dr. Ángel Díaz Rodríguez

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CS Bembibre.

Grupo de trabajo de Dislipemia Aterogénica SEA. Miembro del CEIPV.

Profesor, Universidad de León.

Monografía: Manejo de la dislipemia

aterogénica en Atención Primaria

UPDATE EN DISLIPEMIA

ESTA SEPARATA FORMA PARTE DE LA SERIE: UPDATE EN DISLIPEMIAS.EDITOR: DR. XAVIER PINTÓ. UNIDAD DE LÍPIDOS Y RIESGO VASCULAR.

SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE BELLVITGE. BARCELONA.

Con aval de:

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Medical Media, scpwww.farmacosalud.com

C/ Salut 20. 08960, Sant Just Desvern (Barcelona)newsletter@farmacosalud.es

Impresión: SERPER, S.L.

ISBN: 978-84-121409-3-4.

Toda forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares y autores, salvo la excepción prevista por la ley.

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La dislipemia aterogénica (DA) es una alteración del metabolismo lipídico y lipoproteico. Se ca-racteriza por la presencia de niveles bajos de colesterol transportado por lipoproteínas de alta densidad (cHDL), hipertrigliceridemia y por una alta proporción de partículas LDL (cLDL) pe-queñas y densas, con o sin incremento modera-do de cLDL1.

La DA tiene una gran importancia al estar aso-ciada a diferentes patologías que en la pobla-ción general son actualmente muy prevalentes y representan un alto riesgo cardiovascular (RCV), como el sobrepeso (37%), la obesidad (17%), la diabetes (14%) y el síndrome metabó-lico (30%)2. Además, la DA es por sí misma un indicador de alto RCV en los sujetos con diabe-tes y Síndrome metabólico (SM). En este senti-do, se asocia con un mayor riesgo de isquemia miocárdica o enfermedad coronaria angiográfi-ca silentes en pacientes con diabetes tipo 2 y ni-veles de cLDL < 130 mg/dl3. También suele estar presente en la enfermedad renal crónica (ERC), pacientes con ECV establecida y en la hiperlipe-mia familiar combinada.

En la población española la prevalencia de DA es elevada, pasando del 3% (ENRICA)4, 6% en población laboral (ICARIA)5, 10% en Atención Primaria (ENRICA)4, 14,8% en las consultas de atención primaria (IBERICAN)6 al 18% en Unida-

des de Lípidos (EDICONDIS-ULISEA)7, mientras que a nivel europeo es del 20% y el 55% está sin tratar (EURICA)8. Así mismo, está presente en el 34% de los diabéticos, el 21% de los pacientes de alto riesgo con cLDL controlado, y entre el 21 y el 34% de los pacientes con antecedentes de enfermedad vascular de alguna localización (coronaria, cerebral o arterial periférica)9.

El objetivo primario de tratamiento de las disli-pemias sigue siendo el cLDL, cuando está pre-sente la DA los objetivos primarios son el coles-terol No-HDL (c-no-HDL) y la apoB.

Las recomendaciones del tratamiento no farma-cológico que incluyen modificaciones del estilo de vida, incluyendo dieta, ejercicio físico, no in-gesta de alcohol, no fumar, control de peso son una estrategia fundamental en el tratamiento de la DA10.

El tratamiento farmacológico de elección en atención primaria son las estatinas en monote-rapia o en tratamiento combinado con ezetimi-ba, para controlar el cLDL. En presencia de DA, y una vez controlado el cLDL, se añadirá fenofi-brato al tratamiento anterior o se optará por la combinación fija de fenofibrato pravastatina para lograr los objetivos de control de c-no-HDL11,12.

INTRODUCCIÓN

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DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO

La DA es una alteración lipídica y lipoproteica aso-ciada a un riesgo cardiovascular (RCV) elevado y ca-racterizada por la asociación de cHDL bajo, TG ele-vados y alta proporción de partículas LDL pequeñas y densas (fenotipo lipoproteico aterogénico), con o sin incremento moderado de cLDL.

Los Documentos de Consenso del Grupo de DA de la Sociedad Española de Arteriosclerosis se establecen los parámetros de definición más amplios de DA13,14, (Tabla 1).

Para el diagnóstico de la DA se aconseja una de-tección oportunista de casos en aquellos fenotipos que predisponen a la DA: TG elevados, pacientes con ECV, diabéticos tipo 2, síndrome metabólico, obesidad visceral, insuficiencia renal crónica y en hi-perlipemia familiar combinada. En estos grupos de

pacientes se recomienda realizar un perfil lipídico completo (colesterol total (CT), TG, cHDL, cLDL).

Para la confirmación diagnóstica es necesario dispo-ner, al menos, de dos determinaciones del perfil li-pídico completo separadas por un intervalo superior a una semana e inferior a los tres meses, y realizar una tercera determinación cuando las diferencias existentes sean superiores a un 25% para el coles-terol total o a un 65% para los TG usando siempre la media aritmética de las dos muestras, cuya dife-rencia sea inferior a la indicada. Adicionalmente se realizará el cálculo del c-no-HDL, índice TG/cHDL e índice CT/cHDL15 en el ámbito de la atención prima-ria (Figura 1), siendo necesario derivar a las unida-des de lípidos aquellos casos en los que se requieran determinaciones más complejas, como apolipopro-teínas A, B, C y E u otras pruebas más específicas.

TG > 150 mg/dl

cHDL < 40 mg/dl en H y < 45 mg/dl en M

cLDL > 100 mg/dl

c-No HDL > 130 mg/dl

CT/cHDL > 5 en H y > 4,5 en M

LDL pequeñas y densas TG/cHDL > 2

ApoB = apolipoproteína; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, c-no-HDL = colesterol unido a las lipoproteínas aterogénicas (colesterol total menos colesterol de las lipoproteínas de alta densidad); DA: dislipemia aterogénica; H: hombres; M: mujeres; TG: triglicéridos. Tomado de Ascaso et al. Clin Investig Arterioscler. 2020. Doi: 10.1016/j.arteri.2019.11.004.

Tomado de Ascaso et al. Clin Investig Arterioscler. 2020. doi.org/10.1016/j.arteri.2019.11.004.

Tabla 1. Criterios de definición de DA

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OBJETIVOS DE CONTROL

El cLDL se utiliza en la práctica clínica como obje-tivo primario de control lipídico y como predictor de ECV. El c-no-HDL engloba todas las partículas aterogénicas (VLDL, remanentes de quilomicrones, IDL, LDL y partículas LDL pequeñas y densas), nos da información de la concentración total de lípidos aterogénicos, considerándose en actualidad me-jor predictor de ECV que el cLDL y mejor objetivo de control lipídico, especialmente en presencia de triglicéridos elevados y DA. La evaluación c-no-HDL se recomienda para la evaluación de riesgos, diag-

nóstico y tratamiento, particularmente en personas con niveles altos de TG, DM, obesidad o niveles muy bajos de cLDL14,16,17.

La Apo B es la apolipoproteína que se une a las lipo-proteínas que transportan partículas de lípidos más aterogénicas (VLDL, remanentes de quilomicrones, IDL, LDL y partículas LDL pequeñas y densas). Como cada lipoproteína contiene una molécula de Apo B, su concentración expresa el número de lipopartícu-las aterogénicas, dándonos la misma información

ApoB = apolipoproteína; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, c-no-HDL= colesterol unido a las lipoproteínas aterogénicas (colesterol total menos colesterol de las lipoproteínas de alta densidad); CV = cardiovascular; DA: dislipemia aterogénica; ECV: enfermedad cardiovascular; H: hombres; M: mujer; TG: triglicéridos.

Figura 1. Detección y diagnóstico de DA en atención primaria

Detección oportunista de DA

Si ↑ TG, ↓cHDL

Confirmar diagnóstico de DAPerfil lipídico completo: CT, TG, cLDL, cHDL y

Cálculo del c-no-HDL, índice TG/cHDL, Índice CT/cHDL

TG > 150 mg/dlcHDL < 40 (hombres) y < 45 mg/dl (mujeres)

cLDL > 100 mg/dlc-no-HDL (CT-cHDL) > 130 mg/dl

TG/cHDL > 2 → ↑LDL pequeñas y densasCT/cHDL > 5 (H) y > 4,5 (m)

Perfil lipídico completo: CT, TG, cLDL, cHDL

Fenotipos con DA:•Obesos•Diabéticos tipo 2•Síndrome metabólico•ECV•Insuficiencia renal crónica•Hiperlipemia Familiar combinadaAnalítica realizada por cualquier otro motivo de consulta en AP

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que nos ofrece el cálculo de c-no-HDL, pero a un mayor coste. La Apo B se considera un mejor pre-dictor de ECV que el cLDL y se puede usar como una alternativa a este, si está disponible, como la me-dida principal para la detección, el diagnóstico y el tratamiento, y puede preferirse a los de c-no-HDL en personas con niveles altos de TG, DM, obesidad o muy bajos niveles de cLDL14, 16,17. Sin embargo, en atención primaria, no se hace de forma rutinaria y al poder calcular el c-no-HDL de forma simple, se ha recomendado el c-no-HDL como objetivo terapéu-tico en los individuos con DA y, se ha sugerido que podría ser un marcador vicario en la práctica clínica de la concentración sérica de Apo B.

En base a todo lo anterior, debemos considerar que en los pacientes con DA el principal predictor de riesgo y por ello, el objetivo primario de control es

el c-no-HDL. El cálculo del c-no-HDL se establece como objetivo para cada nivel de RCV. Sus valores se han establecido como los del objetivo de cLDL más 30 mg/dl14,16,17. En consecuencia, el objetivo de c-no-HDL y apoB serán: en moderado RCV < 130 mg/dl y < 100 mg/dl, respectivamente; en alto RCV < 100 mg/dl y < 80 mg/dl, respectivamente y en muy alto RCV < 85 mg/dl y < 65 mg/dl, respectiva-mente14,16,17 (Tabla 2).

Los objetivos de control secundarios son los TG y cHDL: la hipertrigliceridemia es un factor indepen-diente de RCV y se consideran concentraciones óp-timas las de TG < 150 mg/dl14. Por tanto, el objetivo terapéutico, aunque no ha sido claramente estable-cido, puede considerarse < 150 mg/dl ya que indi-ca un riesgo más bajo y niveles más altos indican la necesidad de buscar otros factores de riesgo16,17,18.

Objetivo primario DAcLDL

(mg/dl) c-No HDL (mg/dl) ApoB (mg/dl)

Muy alto riesgo CV < 55 y ↓ ≥ 50% < 85 < 65

Alto riesgo CV < 70 y ↓ ≥ 50% < 100 < 80

Riesgo CV moderado < 100 < 130 < 100

ApoB = apolipoproteína; c-no-HDL= colesterol unido a las lipoproteínas aterogénicas (colesterol total menos colesterol de las lipoproteínas de alta densidad); cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta intensidad; CV = cardiovascular; H: hombres; M: mujer; TG: triglicéridos.

Modificado de Mach et al. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88.

Tabla 2. Objetivos de control lipídico en DA

Objetivos secundarios DAtras conseguir el objetivo primario

TG (mg/dl) cHDL (mg/dl)

< 150> 40 H> 45 M

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Tabla 3. Medidas dietéticas que permiten un cambio de estilo nutricional en la DA

Las concentraciones plasmáticas de cHDL < 40 mg/dl en hombres y < 45 mg/dl en mujeres son también consideradas como un factor indepen-diente de RCV y, en consecuencia, sería deseable tener cifras superiores a las mencionadas, aunque las guías ESC/EAS más recientes no las consideran objetivos terapéuticos16,17.

TRATAMIENTO

La DA es un elemento trascendental que contribu-ye de manera clara al riesgo residual que persiste después del tratamiento con estatinas. Para ello, es necesario considerar el abordaje de esta entidad so-bre la base de las evidencias científicas disponibles a

fin de mejorar su tratamiento y la adherencia de los pacientes, basada en dos pilares fundamentales del tratamiento como son las modificaciones en el estilo de vida y el tratamiento farmacológico.

Modificaciones en el estilo de vida

La realización de una dieta saludable, del ejercicio fí-sico regular, el cese del hábito tabáquico y moderar el consumo de alcohol, junto con mantener el peso ideal son las primeras medidas para reducir el RCV en todos los pacientes con DA. De una forma gene-ral se pueden hacer las siguientes recomendaciones dietéticas basadas en la dieta mediterránea19,20,21

(Tabla 3).

• Las recomendaciones sobre la dieta siempre tendrán en cuenta los hábitos alimentarios locales; sin embargo, se promoverán alimentos saludables procedentes de otras culturas.

• La dieta debe ser variada. La ingesta calórica debe adaptarse para evitar el sobrepeso y la obesidad.

• Se promoverá el consumo de fruta, verduras, legumbres, frutos secos, cereales y panes integrales, y pescado (es-pecialmente azul). El consumo de fibra > 20 g/día. El consumo de carbohidratos: 50-60% de las calorías totales y el de proteínas: 15% calorías totales.

• La grasa saturada se sustituirá por los alimentos mencionados antes y por grasas monoinsaturadas y poliinsatura-das de origen vegetal, al objeto de reducir la ingesta calórica de la grasa total a < 35% de la energía, grasas saturadas < 7% de la energía, grasas trans < 1% de la energía y colesterol presente en la dieta < 300 mg/día.

• La ingesta de sal debe reducirse a menos de 5 g/día, evitando el consumo de sal de mesa, limitando la cantidad de sal en la cocina y utilizando alimentos sin sal frescos y congelados; muchos alimentos procesados, incluido el pan, tienen un alto contenido de sal.

• A las personas que beben alcohol se les recomendará el consumo con moderación (< 10-20 g/día a las mujeres y < 20-30 g/día a los varones); los pacientes con hipertrigliceridemia deben abstenerse de consumir alcohol.

• Debe limitarse la ingesta de bebidas (especialmente refrescos) y alimentos con azúcar añadido, especialmente los pacientes con hipertrigliceridemia.

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Las guías ESC/EAS 201917 establecen recomendacio-nes en el estilo de vida sobre las distintas fracciones del perfil lipídico basadas en la evidencia para redu-cir el colesterol total y el cLDL (Tabla 4).

La guía reitera que todas las medidas que puedan mejorar la sensibilidad a la insulina como la pérdida ponderal y el ejercicio físico regular facilitan la co-rrección de la hipertrigliceridemia e incrementan las concentraciones de cHDL (Tablas 5 y 6).

Modificaciones sobre el estilo de vida para reducir el CT y cLDLMagnituddel efecto Nivel de evidencia

Evitar las grasas trans de la dieta ++ A

Reducir las grasas saturadas de la dieta ++ A

Incrementar la dieta rica en fibra ++ A

Usar nutracéuticos con levadura de arroz rojo ++ A

Reducir el peso excesivo ++ A

Reducir el colesterol de la dieta + B

Incrementar la actividad física habitual + B

Modificaciones sobre el estilo de vida para reducir los TGMagnituddel efecto Nivel evidencia

Reducir el peso excesivo + A

Reducir la ingesta de alcohol +++ A

Incrementar la actividad física habitual ++ A

Reducir los carbohidratos de la dieta ++ A

Usar suplementos de ácidos grasos omega 3 poliinsaturados ++ A

Reducir la ingesta de mono y disacáridos ++ B

Reemplazar las grasas saturadas por grasas mono o poliinsaturadas + B

Tabla 4. Modificaciones del estilo de vida par reducir el CT y el cLDL

Tabla 5. Modificaciones en el estilo de vida para reducir los TG

Modificado de Mach et al. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88.

Modificado de Mach et al. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88.

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Modificaciones sobre el estilo de vida para incrementar el cHDLMagnituddel efecto Nivel de evidencia

Evitar las grasas trans de la dieta ++ A

Incrementar la actividad física habitual +++ A

Reducir el peso excesivo ++ A

Reducir los carbohidratos de la dieta y reemplazarlos con grasas no saturadas ++ A

Usar suplementos de ácidos grasos omega 3 polinsaturados ++ A

El consumo moderado de alcohol puede continuar ++ B

Dejar de fumar + B

Tabla 6. Modificaciones en el estilo de vida para aumentar el cHDL

Modificado de Mach et al. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88.

Enfatiza el impacto negativo de la ingesta de alco-hol en los niveles de triglicéridos, particularmente en los individuos con hipertrigliceridemia. Además, pone de manifiesto que los efectos perjudiciales de una dieta alta en hidratos de carbono en los casos de hipertrigliceridemia ocurren principalmente cuando se consumen alimentos ricos en hidratos de carbo-no refinados, mientras que son mucho menos noci-vos si la dieta se basa principalmente en alimentos ricos en fibra y de bajo índice glucémico tal y como se indica para la diabetes y el síndrome metabólico.

También se señala que el consumo habitual de can-tidades significativas (> 10% de energía) de fructosa en la dieta contribuye a la elevación de triglicéridos, sobre todo en personas con hipertrigliceridemia u obesidad abdominal, efectos que son dosis-depen-diente. En este sentido, indica que la sacarosa, un disacárido que contiene glucosa y fructosa, repre-senta una fuente importante de fructosa en la dieta. También recomienda dejar de fumar para aumentar el cHDL, siempre que se evite el aumento de peso (Tabla 6).

Tratamiento farmacológico

Debido a que en la mayoría de los casos los pacien-tes con dislipemia aterogénica tienen un riesgo alto o muy alto de enfermedad cardiovascular, es preciso asociar, a los cambios en el estilo de vida, diferentes fármacos hipolipemiantes (Figura 2)14.

Estatinas

En los pacientes con dislipemia aterogénica el trata-miento estatinas es la primera aproximación farma-cológica y los fármacos de primera elección.

Se iniciará el tratamiento con estatinas, eligiendo el tipo y la dosis necesaria para conseguir los objetivos terapéuticos en función del porcentaje de reducción de cLDL necesario para alcanzar los objetivos de con-trol de cLDL. Las estatinas disminuyen el cLDL entre un 15% y un 55% y los triglicéridos en un 10-20% y, en la práctica las más potentes como atorvastatina, ro-suvastatina y pitavastatina, suelen presentar un ma-yor efecto reductor de los TG, especialmente a dosis altas y en pacientes con hipertrigliceridemia basal. Adicionalmente pueden aumentar en un 5-10%, de-pendiendo de la dosis, el cHDL14.

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En los pacientes en prevención primaria o de alto riesgo con el cLDL en niveles objetivo y triglicéridos > 200 mg/dl, la guía considera el uso de fenofibrato o bezafibrato en combinación con estatinas.

En el último Consenso de DA (Figura 2) se recomien-da en pacientes de riesgo moderado y en los de alto riesgo el inicio de tratamiento con estatinas si no se consiguen los objetivos de control de c-no-HDL o apoB, si a las 6-8 semanas sigue con los objetivos fuera de control se recomienda asociar fenofibrato al tratamiento con estatinas. En los pacientes de muy alto riesgo, ECV establecida y diabetes tipo 2 que no estén en objetivos de c-no-HDL se recomienda pres-cribir de inicio la asociación estatina + fenofibrato14.

Fibratos

Cuando mediante un tratamiento con estatinas se ha conseguido el objetivo cLDL aún persiste un inaceptable riesgo elevado de episodios cardio-vasculares debido a la presencia de los principales

componentes de la dislipemia aterogénica (hiper-trigliceridemia y diminución del cHDL). La admi-nistración de fibratos asociados a las estatinas, en estas condiciones, corrige estas alteraciones lipídi-cas y tiene beneficios cardiovasculares adicionales.Los fibratos han demostrado beneficio en estudios de prevención primaria, secundaria y en población diabética, fundamentalmente en los subgrupos con dislipemia aterogénica o alguno de sus componen-tes, con reducción del 28-30% de los episodios car-diovasculares22,23. Los cambios lipídicos inducidos por los fibratos se explican por modificaciones en la expresividad de diferentes genes involucrados en el metabolismo lipídico a través de los receptores α ac-tivados de proliferación de los peroxisomas (PPARα), con reducción de los TG del 20-50%, del cLDL del 5-20% con disminución de las partículas LDL peque-ñas y densas, y aumento de cHDL del 5-20%. Estos efectos son dependientes de las concentraciones basales de lípidos. El fibrato más seguro para asociar a una estatina es el fenofibrato.

Figura 2. Algoritmo de tratamiento de la DA

TG: triglicéridos; cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; RCV: riesgo cardiovascular; c-no-HDL: colesterol no HDL (colesterol total menos colesterol HDL); apoB: apolipoproteína B.

Tomado de Ascaso et al. Clin Investig Arterioscler. 2020. doi.org/10.1016/j.arteri.2019.11.004.

Dislipemia aterogénica (↑TG y ↓cHDL)

Cambios estilo de vidaModerado RCV Muy alto RCV, diabetes o ECV

Estatinas + Fenofibrato

c-no-HDL ≥85apoB ≥65

c-no-HDL ≥130apoB ≥100

Intensificar cambios de estilo de vida+ Estatina

No cumple objetivos TG y cHDLAñadir Fenofibrato Cifras de c-no-HDL y apoB en mg/dL.

C-no-HDL ≥100apoB ≥80

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Combinación de Fibratos con Estatinas

El empleo de fibratos mejora el pronóstico cardio-vascular en pacientes con DA. Cuando la DA está presente, frecuentemente es preciso asociar un fi-brato a la estatina. La asociación de estatina y fenofi-brato es la de elección, por su seguridad. Su adición consigue un mayor efecto hipocolesterolemiante y el control del c-no-HDL, TG y cHDL.

En España se ha comercializado una nueva aso-ciación fija de fenofibrato 160 mg + pravastatina 40 mg24. Esta nueva combinación está indicada para el tratamiento de pacientes con un alto riesgo de enfermedad coronaria que presentan DA. Una de las principales ventajas de pravastatina es su escasa metabolización por el sistema citocromo P450. Por esta razón, los productos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se pue-den añadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticos de la misma, a diferencia de lo observado con otras estatinas. Pravastatina tam-bién se puede usar de forma concomitante con war-farina y otros anticoagulantes orales sin modificar la acción de estos fármacos.

Las guías terapéuticas actuales recomiendan el uso combinado de fenofibrato con estatinas en pacien-tes con TG elevados y cHDL bajo cuando la modifi-cación del estilo de vida no es suficiente para me-jorar estos niveles16. La combinación de fenofibrato 160 mg + pravastatina 40 mg confiere un buen perfil de seguridad y eficacia en pacientes con dislipemia aterogénica y además la asociación de ambos fár-macos podría mejorar la adherencia al tratamiento si tenemos en cuenta que la gran mayoría de estos pacientes están polimedicados25,26.

Ácidos grasos Omega 3

Los ácidos grasos omega 3 reducen los triglicéridos en función de la dosis utilizada (2-4 g/día), con un efecto marginal en las otras lipoproteínas. En el abordaje terapéutico de las hipertrigliceridemias, la guía ESC/EAS 2019 recomienda el tratamiento con estatinas como el fármaco de elección para redu-cir el riesgo cardiovascular en los individuos de alto riesgo con triglicéridos > 200 mg/dl.

En pacientes de alto/muy alto riesgo con niveles de triglicéridos entre 135-499 mg/dl a pesar del trata-miento con estatinas, la guía considera el uso los áci-dos grasos poliinsaturados n-3 (etilo de icosapento 4 g/día) en combinación con una estatina17,27.

El problema es que no hay ningún ECA que haya medido la eficacia clínica de tratar la DA, con omega-3, en pacientes ya tratados con estatinas. Están en desarrollo dos estudios (OCEAN3 y STREN-GTH) para determinar si la reducción de las lipo-proteínas ricas en triglicéridos y sus remanentes en pacientes tratados con estatinas proporcionan una reducción adicional del riesgo cardiovascular.

SEGUIMIENTO

El seguimiento de los pacientes con DA se dirige al control de los objetivos, de los efectos secundarios de los fármacos, mejorar el cumplimiento y evitar la inercia terapéutica.

Para el correcto seguimiento de estos pacientes se debe realizar un perfil lipídico completo y calcular el c-no-HDL, el perfil hepático (transaminasas) y re-nal cada 6-8 semanas cuando el paciente no esté controlado y/o realicemos modificaciones en el tra-tamiento. Si las transaminasas son > 3 veces del lí-mite superior de la normalidad se debe suspender la terapia hipolipemiante. Adicionalmente se debe interrogar siempre sobre la existencia de mialgias y otras alteraciones musculares. Ante su presencia, debemos descartar otras causas y solicitar la CPK. Si la CPK es > 10 veces el límite superior de la normali-dad debemos suspender la terapia hipolipemiante. Entre 3-10 deberemos individualizar.

Cuando los pacientes alcancen los objetivos de con-trol se realizará un perfil lipídico, hepático y renal cada 6 meses.

Los pacientes con DA suelen requerir, en la mayo-ría de los casos, terapia combinada por lo que se deben extremar las precauciones por la mayor pro-babilidad de efectos adversos, con controles más estrictos, cada 3 meses, siguiendo las siguientes re-comendaciones:

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1. Vigilar que tengan función renal normal.

2. Vigilar las posibles interacciones con otros fárma-cos.

3. Comenzar con dosis bajas.

4. Determinar periódicamente (cada 3 meses) las transaminasas y la CK.

5. Retirar la terapia si las transaminasas se elevan más de 3 veces del valor normal, o si CK se eleva más de 10 veces el valor normal.

El médico de familia junto con el personal de enfer-mería juega un papel primordial en el seguimiento del paciente con DA. Con esto se garantiza el cum-plimiento y adherencia al tratamiento prescrito.La falta de cumplimiento es uno de los principales

factores responsables en las diferencias entre los re-sultados de los ensayos clínicos y la efectividad real encontrada en la práctica clínica diaria, y contribuye a un control insuficiente de los FRCV en general y de la DA en particular.

Las características del paciente, la actitud del médi-co, el grado de seguimiento, el tipo de fármaco em-pleado y la simplicidad del tratamiento se asocian a un mejor cumplimiento terapéutico28.

La falta de adherencia es una epidemia en toda la patología cardiovascular y, en concreto, en la dis-lipemia aterogénica en el momento actual. Los profesionales sanitarios debemos poner todas las medidas a nuestro alcance para investigarla, diag-nosticarla y tratarla. Ya que de ello depende, en gran medida, la salud de nuestros pacientes.

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CONCLUSIONES

• Los triglicéridos son el principal biomarcador de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus partículas remanentes.

• La hipertrigliceridemia es un factor independiente de RCV, que resulta exacerbado en presencia de niveles elevados de cLDL o bajos de cHDL.

• Los marcadores de mayor utilidad para valorar el riesgo atribuible a la dislipemia aterogénica son el c-no-HDL (con valor superior al del cLDL) o la apoB y los TG.

• El c-no-HDL es el objetivo terapéutico más adecuado para el control del RCV en pacientes con dislipemia aterogénica. La apoB es el marca-dor idóneo, tiene una buena correlación con el c-no-HDL, pero puede existir falta de disponibilidad generalizada para un empleo rutinario.

• Los cambios del estilo de vida, una dieta hipolipemiante con las calo-rías adecuadas para el control del peso, ejercicio físico y la supresión del tabaco son muy eficaces en todos los pacientes y el primer paso en el abordaje de la dislipemia aterogénica.

• Tras los cambios en el estilo de vida, el tratamiento inicial seguro y eficaz en la prevención cardiovascular son las estatinas.

• Los pacientes con hipertrigliceridemia y cHDL bajo (DA), se benefician de la terapia combinada de estatina con fenofibrato.

• Las guías de práctica clínica y la Agencia Europea del Medicamento se-ñalan al fenofibrato para el tratamiento de hiperlipidemia mixta junto a una estatina cuando los TG y el cHDL no se encuentran adecuada-mente controlados.

• Las evidencias sobre el beneficio clínico y la seguridad de la asociación estatina y fenofibrato son sólidas. La combinación de ambos fármacos en un solo comprimido simplifica la posología y puede facilitar el cum-plimiento a largo plazo.

• El seguimiento periódico de los pacientes con dislipemia aterogénica permite monitorizar la consecución de objetivos, detectar efectos se-cundarios de los fármacos, mejorar el cumplimiento y luchar contra la inercia terapéutica.

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BIBLIOGRAFÍA

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pravafenix 40 mg/160 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada cápsula dura contiene 40 mg de pravastatina sódica y 160 mg de fenofibrato. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada cápsula dura contiene 19 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver “Lista de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA: Cápsula dura. Cápsulas duras, con un cuerpo de color verde claro y una tapa de color verde oliva, que contienen en su interior una masa cerosa de color beige blanquecino y un comprimido. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas: Pravafenix está indicado como complemento para dietas y otros tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, ejercicio, reducción de peso) en el tratamiento de la hiperlipidemia mixta en pacientes adultos con un alto riesgo cardiovascular para reducir los triglicéridos y aumentar el nivel de colesterol HDL cuando los valores de colesterol LDL se controlan suficientemente al recibir tratamiento con pravastatina 40 mg en monoterapia. Posología y forma de administración: Antes de iniciar el tratamiento con Pravafenix, se deben descartar otras causas secundarias de dislipidemia y prescribir a los pacientes una dieta normalizada para reducir el colesterol y los triglicéridos, que deberán seguir durante todo el tratamiento. Posología: La dosis recomendada es de una cápsula al día. Los pacientes deben mantener las restricciones dietéticas instauradas antes del tratamiento. La respuesta al tratamiento se debe vigilar mediante la determinación de los valores de lípidos séricos. El tratamiento con Pravafenix suele ir seguido de una rápida reducción de dichos valores aunque si en el plazo de tres meses no ha conseguido una respuesta suficiente, se debe suspender. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad): El tratamiento con Pravafenix se debe prescribir después de haber evaluado la función renal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: Trastornos renales y urinarios). Se dispone de datos limitados sobre la seguridad de Pravafenix en pacientes mayores de 75 años, por lo que se recomienda administrarlo con precaución. Pacientes con insuficiencia renal: Pravafenix está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver Contraindicaciones). No es necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal leve. Pacientes con insuficiencia hepática: Pravafenix no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Población pediátrica (< 18 años de edad): El uso de Pravafenix en la población pediátrica (< 18 años de edad) no es relevante para la indicación de dislipidemia mixta (ver Contraindicaciones). Forma de administración: Vía oral. La dosis recomendada es de una cápsula diaria en la cena. Dado que con el estómago vacío se absorbe peor, Pravafenix debe tomarse siempre con alimentos (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en Lista de excipientes. Insuficiencia hepática grave, lo que incluye cirrosis biliar o hepatopatía activa, con elevaciones persistentes e idiopáticas de los resultados obtenidos en las pruebas de la función hepática (incluida la elevación de las transaminasas séricas) de más del triple del límite superior de la normalidad (LSN) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Niños y adolescentes (menores de 18 años). Insuficiencia renal de moderada a grave (definida como un aclaramiento de creatinina estimado < 60 ml/min). Reacción fotoalérgica o fototóxica conocida durante el tratamiento con fibratos o ketoprofeno. Enfermedad de la vesícula biliar (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pancreatitis aguda o crónica, a excepción de la pancreatitis aguda secundaria a hipertrigliceridemia aguda (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Embarazo y lactancia (ver Embarazo y lactancia). Antecedentes personales de miopatía o rabdomiólisis con estatinas o fibratos o elevación confirmada de la creatina fosfocinasa (CK) más de 5 veces por encima del (LSN) con un tratamiento previo de estatinas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Advertencias y precauciones especiales de empleo: Las propiedades farmacocinéticas de Pravafenix no son totalmente idénticas a las observadas con la administración conjunta de las monoterapias existentes junto con una comida rica en grasas o en condiciones de ayuno. Los pacientes no deben pasar de la administración conjunta de un preparado con fenofibrato y pravastatina a Pravafenix. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, la pravastatina o el fenofibrato se han asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal secundaria. La rabdomiólisis es un trastorno agudo y potencialmente mortal del músculo estriado que puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento y que se caracteriza por una destrucción muscular masiva asociada a una elevación importante de la CK (normalmente > 30 o 40 veces el LSN) que termina produciendo mioglobinuria. El riesgo de toxicidad muscular aumenta con la administración conjunta de un fibrato y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-Coenzima A (HMG-CoA) reductasa. En todos los pacientes que presenten síntomas musculares idiopáticos, como dolor o dolor a la palpación, debilidad muscular o calambres musculares, se tiene que contemplar la posibilidad de una miopatía y se recomienda medir los valores de CK (ver más adelante). Por consiguiente, antes de iniciar el tratamiento se debe sopesar con cuidado la relación entre el posible beneficio y el riesgo de Pravafenix y vigilar en los pacientes la aparición de signos de toxicidad muscular. Algunos factores de predisposición, como una edad > 70 años, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hipotiroidismo, antecedentes personales de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato, antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias o abuso del alcohol, pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular, por lo que en esos pacientes se recomienda medir los valores de CK antes de iniciar el tratamiento combinado (ver más adelante). No se deben administrar simultáneamente estatinas, incluida la pravastatina, con formulaciones sistémicas de ácido fusídico ni en los siete días siguientes a la suspensión de un tratamiento con ácido fusídico. Se debe interrumpir el tratamiento con estatinas a los pacientes para los que el uso sistémico de ácido fusídico sea imprescindible, durante todo el período de tratamiento con el ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (con algunos casos de fallecimientos) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Se debe advertir al paciente de que acuda al médico de inmediato si nota algún síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas se podrá reiniciar transcurridos siete días tras la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales en los que se precise un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico (p.ej., para el tratamiento de infecciones graves), únicamente se debe considerar la administración simultánea de Pravafenix y ácido fusídico caso por caso y bajo una supervisión médica intensiva. Antes del inicio del tratamiento: Se deben medir los valores de CK antes del inicio del tratamiento. Los valores basales de CK obtenidos antes del inicio del tratamiento también pueden servir de referencia en el caso de que se produzca una elevación posteriormente durante el tratamiento combinado. Los valores obtenidos de CK deben interpretarse teniendo en cuenta otros posibles factores que puedan causar daño muscular transitorio, como ejercicio físico intenso o traumatismo muscular, y la medición de estos valores se debe repetir cuando sea necesario. Si el valor basal de CK es considerablemente elevado más de 5 veces por encima del LSN, se tendrá que repetir la medición al cabo de 5-7 días. Si se confirma la elevación, el tratamiento no se podrá instaurar definitivamente (ver Contraindicaciones). Durante el tratamiento: En todos los pacientes se recomienda realizar controles de rutina de la CK cada 3 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento combinado y posteriormente con la frecuencia que el médico considere oportuna. Se debe pedir a los pacientes que informen a su médico de inmediato si presentan dolor, sensibilidad a la palpación, debilidad o calambres musculares sin explicación aparente. En esos casos, se deben medir los valores de CK. Si se detecta y confirma una marcada elevación de los valores de CK (más de 5 veces el LSN), tendrá que interrumpirse el tratamiento con Pravafenix. Se debe contemplar también la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son intensos y causan un malestar continuo (con independencia de cuáles sean los valores de CK). Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en esos pacientes, no se recomienda reanudar el tratamiento con Pravafenix. Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina cinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina. Trastornos hepatobiliares: Al igual que con otros productos hipolipemiantes, se han observado incrementos moderados de los valores de las transaminasas en algunos pacientes tratados con pravastatina o fenofibrato. En la mayoría de los casos, las transaminasas vuelven a su valor basal sin necesidad de suspender el tratamiento. Se recomienda vigilar los valores de las transaminasas cada tres meses durante los 12 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, con la frecuencia que el médico considere necesaria. Los pacientes con elevación de las transaminasas deben recibir una atención especial y suspender el tratamiento, si la elevación de la aspartato-aminotransferasa (AST) y la alanina-aminotransferasa (ALT) excede en más de 3 veces el LSN y es persistente. Se recomienda precaución cuando se administre Pravafenix a pacientes con antecedentes de hepatopatía o consumo elevado de alcohol. Pancreatitis: Se han notificado algunos casos de pancreatitis en pacientes tratados con fenofibrato o pravastatina (ver Contraindicaciones). Ese hecho puede deberse a su falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia intensa, a un efecto directo del medicamento o a un fenómeno secundario

mediado por la formación de cálculos o sedimentos en los conductos biliares que producen la obstrucción de las vías biliares comunes. Trastornos renales y urinarios: Pravafenix está contraindicado en la insuficiencia renal de moderada a grave (ver Contraindicaciones). En todos los pacientes se recomienda evaluar el aclaramiento de creatinina estimado al inicio del tratamiento, cada 3 meses durante los 12 primeros meses de tratamiento combinado y, posteriormente, con la frecuencia que el médico considere necesaria. El tratamiento debe suspenderse si se estima que el aclaramiento de la creatinina es menor de 60 ml/min. Enfermedad pulmonar intersticial: Se han notificado casos excepcionales de neumopatía intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos de larga duración (ver Reacciones adversas). Las manifestaciones iniciales pueden consistir en disnea, tos no productiva y deterioro del estado de salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente presenta neumopatía intersticial, se debe suspender el tratamiento con Pravafenix. Colelitiasis: El fenofibrato puede aumentar la eliminación de colesterol en la bilis y llegar a producir una colelitiasis. Si se sospecha la presencia de colelitiasis, habrá que realizar estudios de la vesícula biliar. La administración de Pravafenix se debe interrumpir si se encuentran cálculos biliares. Episodios venotromboembólicos: En el estudio FIELD, se observó un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de embolia pulmonar (0,7% en el grupo de placebo, frente al 1,1% en el grupo de fenofibrato; p = 0,022) y un incremento estadísticamente no significativo de la incidencia de trombosis venosa profunda (1,0% en el grupo de placebo (48/4.900 pacientes)) frente al 1,4% en el grupo de fenofibrato (67/4.895); p = 0.074). Ese mayor riesgo de episodios trombóticos venosos puede deberse a un aumento de la concentración de homocisteína, que es un factor de riesgo de la trombosis y otros factores no identificados. La importancia clínica de este hecho no está clara. Por consiguiente, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de embolia pulmonar. Diabetes mellitus: Algunos datos sugieren que las estatinas (como clase de fármacos) elevan la glucemia y, en algunos pacientes, con un riesgo elevado de desarrollar diabetes, pueden desarrollar niveles de hiperglucemia que requieran cuidados propios de la diabetes. Este riesgo, sin embargo, es en parte contrarrestado por la reducción del riesgo vascular que se obtiene con las estatinas y, por tanto, no debe haber razón para suprimir el tratamiento. Los pacientes de riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hipertrigliceridemia e hipertensión) deberán ser monitorizados, tanto clínica como bioquímicamente, de acuerdo con las guías clínicas apropiadas. Uso concomitante con glecaprevir/pibrentasvir: No se recomienda el uso de Pravafenix en pacientes tratados con glecaprevir/pibrentasvir. El uso concomitante de pravastatina y glecaprevir/pibrentasvir podría elevar la concentración plasmática de pravastatina y podría dar lugar a un aumento de acontecimientos adversos dependientes de la dosis, incluido el riesgo de miopatías. Los pacientes tratados con glecaprevir/pibrentasvir no deben superar los 20 mg al día de pravastatina. Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios formales de interacciones con Pravafenix; sin embargo, el uso simultáneo de los principios activos en pacientes que estaban participando en estudios clínicos no ha producido interacciones inesperadas. A continuación, se presenta la información disponible sobre los principios activos administrados en monoterapia (fenofibrato y pravastatina). Interacciones con la pravastatina: Colestiramina/colestipol: La administración concomitante redujo en aproximadamente el 40 - 50% la biodisponibilidad de la pravastatina. No se produjo ninguna disminución clínicamente significativa de la biodisponibilidad ni del efecto terapéutico cuando la pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de la colestiramina, o una hora antes del colestipol. Ciclosporina: La administración concomitante de pravastatina y ciclosporina multiplica aproximadamente por cuatro la exposición sistémica a la pravastatina. En algunos pacientes, sin embargo, el aumento de dicha exposición puede ser mayor. Se recomienda la vigilancia clínica y bioquímica de los pacientes que reciban esta combinación. Medicamentos metabolizados por el citocromo P450: La pravastatina no es metabolizada en un grado clínicamente significativo por el sistema del citocromo P450. Por ello, se pueden añadir medicamentos que son metabolizados por el sistema del citocromo P450 o que lo inhiben a un régimen estable de pravastatina sin alterar significativamente la concentración plasmática de la pravastatina, como ocurre con otras estatinas. La ausencia de una interacción farmacocinética significativa con pravastatina se ha demostrado específicamente en una serie de medicamentos, sobre todo los que son sustratos o inhibidores de la CYP3A4, como diltiazem, verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa o zumo de pomelo, y los inhibidores de la CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol). En uno de los dos estudios sobre interacciones con pravastatina y eritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del área bajo la curva (AUC) (70%) y de la Cmax (121%) en el grupo de pravastatina. En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (110%) y de la Cmax (127%). Aunque estos cambios fueron pequeños, se recomienda precaución cuando se administre pravastatina en combinación con eritromicina o claritromicina. Ácido fusídico: La administración conjunta de ácido fusídico sistémico y estatinas podría aumentar el riesgo de miopatías, inclusive la rabdomiólisis. Todavía no se conoce el mecanismo de esta interacción (si se trata de un mecanismo farmacodinámico o farmacocinético, o ambos). Se han notificado casos de rabdomiólisis (con algunos casos de fallecimientos) en pacientes que recibieron esta combinación. En el caso de que el tratamiento con ácido fusídico sistémico sea necesario, se debe interrumpir el tratamiento con pravastatina mientras dure el tratamiento con el ácido fusídico. Ver también Advertencias y precauciones especiales de empleo. Glecaprevir/pibrentasvir: El uso concomitante de pravastatina y glecaprevir/pibrentasvir podría elevar la concentración plasmática de pravastatina y podría dar lugar a un aumento de acontecimientos adversos dependientes de la dosis, incluido el riesgo de miopatías. Los pacientes tratados con glecaprevir/pibrentasvir no deben superar los 20 mg al día de pravastatina. Por consiguiente, no se recomienda el uso de Pravafenix en estos pacientes. Otros medicamentos: En estudios de interacciones, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad cuando la pravastatina se administró con ácido acetilsalicílico, antiácidos (administrados una hora antes de la pravastatina), ácido nicotínico o probucol. Interacciones con el fenofibrato: Resinas secuestradoras de ácidos biliares: Las resinas secuestradoras de ácidos biliares reducen con frecuencia la absorción de otros medicamentos y, cuando se administran conjuntamente con fenofibrato, este debe tomarse una hora antes o entre cuatro y seis horas después, para que las resinas no impidan la absorción de fenofibrato. Anticoagulantes orales: El fenofibrato potencia el efecto anticoagulante oral y puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se recomienda reducir la dosis de anticoagulantes en casi un tercio al inicio del tratamiento, para luego ajustarla gradualmente en caso necesario de acuerdo con los controles del índice internacional normalizado (IIN). Por lo tanto, no se recomienda esta combinación. Ciclosporina: Se han notificado algunos casos graves de insuficiencia renal reversible durante la administración conjunta de fenofibrato y ciclosporina. Por consiguiente, en estos pacientes se recomienda vigilar estrechamente la función renal e interrumpir el tratamiento con fenofibrato, si se produce una alteración significativa de los parámetros clínicos. Interacción con los alimentos: Pravafenix debe tomarse con las comidas, puesto que los alimentos aumentan la biodisponibilidad del fenofibrato (ver Posología y forma de administración). En todos los ensayos clínicos, los pacientes recibieron instrucciones de tomar Pravafenix diariamente con la cena y de mantener las restricciones dietéticas instituidas antes del tratamiento. Puesto que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración con alimentos y con restricciones dietéticas, se recomienda tomar Pravafenix con alimentos (ver Posología y forma de administración). Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Pravafenix: No se dispone de datos sobre el uso combinado de pravastatina y fenofibrato en mujeres embarazadas. Esta combinación no se ha evaluado en estudios de toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Por consiguiente, teniendo en cuenta que la pravastatina está contraindicada durante el embarazo (ver más adelante), Pravafenix también lo está (ver Contraindicaciones). Pravastatina sódica: La pravastatina está contraindicada durante el embarazo y se debe administrar a mujeres en edad fértil solo cuando estas pacientes tengan escasas probabilidades de concebir y hayan sido informadas de los posibles riesgos. Se recomienda especial precaución en mujeres en edad fértil, y siempre debe comprobarse que hayan entendido correctamente los posibles riesgos que conlleva el tratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médico de inmediato y suspender el tratamiento con pravastatina debido al posible riesgo para el feto. Fenofibrato: No hay datos relativos al uso del fenofibrato en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción. Se ha demostrado toxicidad fetal con dosis que están dentro del intervalo de la toxicidad materna. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Lactancia: Pravafenix: No se han realizado estudios de Pravafenix en animales lactantes. Por consiguiente, teniendo en cuenta que la pravastatina está contraindicada durante la lactancia, Pravafenix está contraindicado durante la lactancia (ver Contraindicaciones). Pravastatina sódica: Una pequeña cantidad de pravastatina se excreta en la leche materna humana; por consiguiente, la pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver Contraindicaciones). Fenofibrato: El fenofibrato se excreta en la leche de ratas hembra. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de fenofibrato en la leche materna. Fertilidad: No se han observado efectos en la fertilidad del fenofibrato o la pravastatina en estudios de toxicidad para la reproducción. No se dispone de datos relativos a la fertilidad con el uso combinado de fenofibrato y pravastatina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Pravafenix sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o

insignificante. No obstante, si es necesario conducir vehículos o utilizar máquinas, hay que tener en cuenta que se pueden sufrir mareos y alteraciones visuales durante el tratamiento. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con Pravafenix son transaminasas elevadas y trastornos gastrointestinales. Tabla de reacciones adversas: Más de 1.566 pacientes han recibido Pravafenix en ensayos clínicos. Las reacciones adversas han sido generalmente leves y transitorias. Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican según la convención siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

Descripción de algunos acontecimientos adversos: Musculoesqueléticos: se han notificado casos poco frecuentes de elevaciones marcadas y persistentes de la creatina fosfocinasa (CK). En los estudios clínicos, la incidencia de elevaciones importantes de la creatina fosfocinasa (CK ≥ 3 veces el LSN, ≤ 5 veces el LSN) fue del 1,92% en los pacientes tratados con Pravafenix. En el 0,38% de los pacientes tratados con Pravafenix, se observaron elevaciones clínicamente relevantes de la creatina fosfocinasa (CK ≥ 5 veces el LSN, ≤ 10 veces el LSN sin síntomas musculares). En el 0,06% de los pacientes tratados con Pravafenix, se observaron elevaciones clínicamente relevantes (CK ≥ 10 veces el LSN sin síntomas musculares) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Reacciones hepáticas: se han notificado casos poco frecuentes de elevaciones marcadas y persistentes de las transaminasas séricas. En los estudios clínicos, la incidencia de elevaciones importantes de las transaminasas séricas (ALT o AST ≥ 3 veces el LSN, ≤ 5 veces el LSN) fue del 0,83% en los pacientes tratados con Pravafenix. En el 0,38% de los pacientes tratados con Pravafenix, se observaron elevaciones clínicamente relevantes de las transaminasas séricas (ALT o AST ≥ 5 veces el LSN) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Información adicional sobre los principios activos respectivos de la combinación en dosis fijas: Pravafenix contiene pravastatina y fenofibrato. A continuación, se indican otras reacciones adversas relacionadas con otros medicamentos que contienen pravastatina o fenofibrato y observadas en los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización, y que podrían ocurrir con Pravafenix. Las categorías de frecuencia se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de la pravastatina y el fenofibrato disponibles en la UE.

Clasificación por órganosdel sistema MedDRA

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos del sistemainmunológico

Reacciones de hipersensibilidad Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Diabetes mellitus agravada, obesidad

Trastornos psiquiátricos Alteración del sueño, como insomnio y pesadillas

Trastornos del sistema nervioso

Mareo, cefalea, parestesia

Trastornos cardiacos Palpitaciones

Trastornos gastrointestinales Distensión abdominal, dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, estreñimiento, diarrea, boca seca, dispepsia, eructos, flatulencia,náuseas, molestia abdominal, vómitos

Trastornos hepatobiliares

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Trastornosmusculoesqueléticos ytejido conjuntivo

Exploraciones complementarias

Trastornos generales yalteraciones en el lugar deadministración

Transaminasas elevadasDolor hepático, elevación de la gamma-glutamiltransferasa

Prurito, urticaria

Artralgia, dolor de espalda, creatinfosfoquinasa en sangre elevada, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades

Creatinina en sangre elevada, aclaramiento renal de creatinina disminuido, aclaramiento renal de creatinina elevado, insuficiencia renal

Astenia, fatiga, enfermedad de tipo gripal

Colesterol en sangre elevado,triglicéridos en sangre elevados, lipoproteína de baja densidad elevada,peso aumentado

Trastornos renales y urinarios

Clasificación por órganosdel sistema MedDRA

Reacciones adversas(fenofibrato)

Reacciones adversas(pravastatina)

Frecuencia

Trastornos de la sangre y delsistema linfático

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos oculares

Trastornos vasculares

Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos hepatobiliares

Trastornos de la piel y deltejido subcutáneo

Trastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivo

Trastornos renales y urinarios:

Trastornos del aparatoreproductor y de la mamaTrastornos generales

Exploracionescomplementarias

Hemoglobina disminuida,recuento de leucocitosdisminuidoFatiga y vértigo

Tromboembolia (emboliapulmonar, trombosisvenosa profunda)*Neumopatía intersticial

Colelitiasis

Ictericia, complicacionesde colelitiasis (p. ej.,colecistitis colangitis,cólico biliar, etc.).

Alopecia, reacciones defotosensibilidad

Trastornos musculares(por ejemplo, miositis,debilidad muscular)

Rabdomiólisis

Disfunción sexual

Urea en sangre elevada

Polineuropatía periférica

Alteración de la visión(como visión borrosa ydiplopía)

Ictericia, necrosishepática fulminante,hepatitis

Erupción cutánea,anomalías del cuerocabelludo/cabello(incluida la alopecia)Dermatomiositis

Erupción liquenoide

Rabdomiólisis, quepueden acompañarse deinsuficiencia renal agudasecundaria amioglobinuria, miopatía(ver sección 4.4); miositis,polimiositis. Casos aislados de trastornostendinosos, en ocasionescomplicados con rotura.Síndrome similar a lupuseritematoso.

Miopatía necrotizanteinmunomediada(ver sección 4.4)

Micción anormal(como disuria, frecuencia,nicturia)Disfunción sexual

Fatiga

Raras

Raras

Muy raras

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia noconocidaPoco frecuentes

Muy raras

Frecuencia noconocida

Poco frecuentes

Muy rarasRaras

Frecuencia noconocidaPoco frecuentes

Muy raras

Frecuencia noconocida

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Con algunas estatinas se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos: pesadillas, pérdida de memoria, depresión, casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos de larga duración (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), diabetes mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o la ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, hipertrigliceridemia, antecedentes de hipertensión arterial). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es. Sobredosis: En caso de sobredosis, se deben tomar medidas sintomáticas y de apoyo. Pravastatina: Los casos declarados de sobredosis fueron asintomáticos y no alteraron los valores obtenidos en los análisis. No se conoce ningún antídoto específico. Si se sospecha una sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático e instaurar las medidas de apoyo adecuadas. Fenofibrato: No se conoce ningún antídoto específico. Si se sospecha una sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático e instaurar las medidas de apoyo adecuadas. El fenofibrato no se elimina mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Contenido de la cápsula: Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, palmitato de ascorbilo, povidona K29-32, carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio, talco, triacetina, bicarbonato sódico, lauril macrogol glicéridos de tipo 1.500, hidroxipropilcelulosa, macrogol 20.000. Recubrimiento de la cápsula: Gelatina, carmín de índigo, óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio. Incompatibilidades: No procede. Periodo de validez: Frascos de HDPE opacos de color blanco: 3 años. Precauciones especiales de conservación: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza, contenido del envase: Frasco de HDPE opaco de color blanco con 30 cápsulas duras. Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Laboratoires SMB, S.A.; Rue de la Pastorale, 26-28; B-1080 Bruselas (Bélgica). Representante local: LACER, S.A.; C/. Sardenya, 350; 08025 Barcelona (España). FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: 14 de Abril de 2011. 14 de Enero de 2016. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: Abril 2020. PRESENTACIÓN Y PVP iva: Pravafenix 40 mg/160 mg cápsulas duras, frasco con 30 cápsulas duras 23,59 €. Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud con aportación normal. LOS MEDICAMENTOS DEBEN MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR.

*En el estudio FIELD (estudio del fenofibrato), un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, realizado en 9.795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se observó un aumento estadísticamente significativo de los casos de pancreatitis en los pacientes que recibieron fenofibrato, frente a los que recibieron placebo (0,8%, frente al 0,5%; p = 0,031). En ese mismo estudio, se notificó un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de embolia pulmonar (0,7% en el grupo placebo, frente a 1,1% en el grupo de fenofibrato; p = 0,022) y un incremento estadísticamente no significativo de la incidencia de trombosis venosa profunda (1,0% [48/4900 sujetos] en el grupo de placebo, frente a 1,4% en el grupo de fenofibrato [67/4895 pacientes]; p = 0,074).

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