MEDICAMENTOS PADRES DE LOS GRUPOS FARMACOLGICOS CEFALEXINA
MEDICAMENTOS PADRES DE LOS GRUPOS FARMACOLGICOSCEFALOSPORINAS:
CEFALEXINA
LZARO NINA, CARMEN RSULA
RESUMEN
Las cefalosporinas son antibiticos de amplio espectro utilizadas
en el tratamiento de la septicemia, neumona, meningitis,
infecciones de la va biliar, peritonitis e infecciones urinarias.
La farmacologa de las cefalosporinas se asemeja a la de las
penicilinas y su excrecin es fundamentalmente renal. Las
cefalosporinas penetran mal en el lquido cefalorraqudeo, salvo que
se inflamen las meninges; la cefotaxima es una cefalosporina
adecuada para tratar las infecciones del SNC (p. ej.,
meningitis).El principal efecto secundario de las cefalosporinas es
la hipersensibilidad y alrededor del 10 % de los pacientes
sensibles a la penicilina tambin manifiesta alergia a las
cefalosporinas.En el ao 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacion la
buena salud de los baistas de las aguas contaminadas del golfo de
Cagliari en la costa sur de Cerdea con la accin de ciertos
microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente
(1948) aisl el hongoCephalosporiun Acremonium, el cual constituy la
fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N
respectivamente.Desde la comercializacin de la cefalotina en el ao
1962 las cefalosporinas han ascendido a una posicin de distincin en
el mundo de los antibiticos. La modificacin de las cadenas
laterales fijas al ncleo de la cefalosporina ha producido una
extraordinaria proliferacin de nuevos compuestos para uso clnico, y
ha llegado a adquirir gran importancia en el tratamiento de las
infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad, amplio
espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a
betalactamasas.
I. INTRODUCCIN
Los antibiticos betalactmicos son los antimicrobianos ms
prescritos, tanto en atencin primaria como en los hospitales. A
pesar de que no se dispone de ningn betalactmico realmente nuevo
desde hace ms de dos dcadas, el aumento incesante de las
resistencias y los avances en el conocimiento de sus mecanismos
moleculares han condicionado que exista una gran cantidad de
informacin en la literatura sobre cada uno de los componentes de
esta familia de antibiticos. La presencia de un anillo betalactmico
define qumicamente a esta familia de antibiticos, de la que se han
originado diversos grupos: penicilinas, cefalosporinas,
carbapenemas, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas. En
el presente trabajo, se har referencia a las cefalosporinas, en
especial a la droga padre; la cefalexina, se abordaran temas como
su clasificacin, estructura qumica, mecanismos de accin,
biosntesis.El descubrimiento de las cefalosporinas se debe a
Giuseppe Brotzu, en la Universidad de Cagliar (Cerdea,
Italia).Brotzu trabaj con la hiptesis de que en la autodepuracin
del agua deban existir microorganismos capaces de inhibir el
crecimiento de grmenes patgenos. En 1948, Brotzu, aisl por vez
primera una cefalosporina a partir del hongo Cephalosporium
acrenmonium. Los lquidos donde se cultivaba este hongo contena tres
tipos de antibiticos definidos: cefalosporina P, activa nicamente
contra microorganismos grampositivos, cefalosporina N, una
estructura con la cadena lateral derivada del cido
D-alfaminoadipico, efectiva frente a bacterias gramnegativas y
grampositivas y la cefalosporina C menos potente que la
cefalosporina N pero con igual gama de efectividad. Despus de
experimentos preliminares con Cephalosporium acremonium (CM 49137)
por hetley en Oxford, el hongo fue crecido a gran escala en un
laboratorio de investigacin en Clevendon, los cultivos en caldo
fueron transportados a Oxford para su estudio. El primer antibitico
que se detect, se le llamo cefalosporina P, eso fue por que
mostraba actividad contra algunas cepas bacterianas gram positivas,
fue purificada por Burton y Abraham en 1951. Se demostr que la
cefalosporina P es un cido mono carboxlico perteneciente al grupo
de los triterpenos tetraciclicos est relacionada estructuralmente
con el cido helvolico ya conocido con anterioridad pero menos
efectivo y ms potente que el cido fusidico que se encontr que tenia
usos limitados en la prctica clnica. Muestra una proteccin limitada
en ratn contra infecciones estafiloccicas. La cefalosporina P es
solo activa contra algunas especies de bacterias gram positivas,
esto mostro que por s sola no tena el amplio espectro que Brotzu
sealo. En la fase acuosa resultante de la extraccin por solventes,
fue encontrada la cefalosporina N, la llamaron as porque muestra
actividad contra bacterias gran negativa, particularmente contra
cepas de salmonella thypi, as como contra estafilococos sensibles a
penicilina. Sin duda esta era la sustancia que Brotzu haba dado a
conocer. Las cefalosporina N que es hidrofilica es inactivada por
preparaciones crudas de penicilinas de Bacillus cereus. Se aisl
semi-pura y se demostr que era una nueva penicilina con una unin de
la cadena lateral de -aminoadipil en lugar de la cadena lateral
fenilacetil (C6H5CH2CO) de la benzilpenicilina.Con filtrados
impuros de cultivo liquido realiz pruebas clnicas con xito en
infecciones experimentales. En 1948 public su trabajo en una
revista sin proyeccin internacional, haciendo constar el deseo de
que su labor continuase en centros mejor dotados. Su hallazgo
posiblemente hubiera quedado olvidado sin la intervencin de Blyth
Brook, quien durante la segunda Guerra Mundial haba sido oficial de
Salud Pblica en Cerdea. Brook dio cuenta de aquellos resultados al
equipo que haba purificado la penicilina en la Universidad de
Oxford. Brotzu envi la cepa a Inglaterra y aos ms tarde, en 1955,
se estableci la estructura del antibitico beta-lactmico
cefalosporina. En esta monografa se hablara especficamente de las
cefalosporinas C, ya que de su derivado 7-ACA se obtienen la
mayoria de las cefalosporinas semisinteticas de importancia
comercial. Las cefalosporinas C estn constituidas por un anillo
beta- lactmico, que caracteriza a todos los antibiticos de este
tipo; y un anillo de dihidrotiazina, en lugar de tiazolidina, que
las distingue de las penicilinas. La cefalosporina C tiene poco
poder antibitico y por va qumica se transforma en cido
7aminocefalosporanico (7-ACA), punto de partida de toda una serie
de cefalosporinas semisintticas. La diferencia entre las
cefalosporinas se debe a los grupos sustituyentes de los carbonos 3
y 7.Las modificaciones en la posicin 7 estn asociadas a cambios en
las propiedades antibacterianas y las sustituciones en la posicin 3
del anillo dihidrotiazinico se asocian a cambios en el metabolismo
y a la farmacocintica del medicamento.Estos compuestos con
diferencias en sus cadenas laterales han sido clasificados por
generaciones.1. CEFALOSPORINASLas cefalosporinas son antibiticos
-lactmicos modernos cuyas caractersticas bactericidas le ofrecen al
mdico y a los pacientes diversas ventajas: pocos efectos adversos,
la habilidad de adaptar el tratamiento para combatir infecciones de
microorganismos grampositivos, infecciones mixtas, o infecciones
por microorganismos anaerobios; la disponibilidad de formas de
administracin oral, tpicas e inyectables; y una eleccin entre
agentes de accin corta o prolongada, dependiendo de la naturaleza
de la infeccin bacteriana, incluyendo cepas bacterianas resistentes
a los antibiticos existentes.
1.1. ESTRUCTURALos estudios estructurales acerca de la CPC
fueron considerablemente facilitados por el conocimiento previo de
las propiedades de las penicilinas. Como la penicilina N, la CPC se
Comportaba como un cido monoaminodicarboxlico y contena un residuo
-D--aminoadipilico unido al resto de la molcula a travs de su grupo
-carboxlico. El espectro de absorcin infrarroja de su sal sdica
mostraba una banda fuerte a 1782 cm-1 caracterstica del carbonilo
-lactmico y similar a la frecuencia de extensin del correspondiente
carbonilo en las penicilinas. A pesar de estas similitudes, la CPC
mostraba algunas diferencias marcadas con la penicilina N. En la
hidrlisis cida, no produca D-penicilamina, sino produca un nmero de
fragmentos sulfurados que carecan de nitrgeno. Estos y otros
resultados no eran consistentes con la presencia de un sistema de
anillos -lactamicos-tiazolidinicos fundidos, y en esta etapa fue
propuesta la estructura que contena el sistema de anillos
dihidrotiaznicos. Esta estructura mostr ser consistente con las
propiedades qumicas y fsicas de la CPC conocidas y subsecuentemente
fue confirmada por cristalografa de rayos X. Como se esperaba, la
inestabilidad del anillo -lactmico en condiciones bsicas acoplada a
la presencia de otros sitios reactivos resultaba en la completa
degradacin de la molcula a pH alto.Durante la purificacin de la CPC
en buffer de acetato de piridina, se observ la formacin de una
betana de piridinio. Esta reaccin mostr ser una reaccin general con
una variedad de bases heterocclicas dbiles y posteriormente se le
encontr una aplicacin extensiva en la produccin de cefalosporinas
semisintticas.ESTRUCTURA QUIMICA DE LA CEFALOSPORINA C
En esta imagen se pueden observar los carbonos 3 y 7, lugares
donde ocurre la sustitucin de compuestos, responsables de las
distintas generaciones de cefalosporinas.TABLA 1 Estructuras de
cefalosporinas y cefamicinas 1.2. CLASIFICACINA partir de la
cefalosporina C se obtiene el cido 7-aminocefalospornico (7-ACA),
que ha sido modificado con diferentes cadenas laterales, dando
lugar a tres generaciones bien diferenciadas y a una cuarta que se
est iniciando en la actualidad. Las variaciones introducidas en C7
del 7-ACA modifican su actividad antibacteriana, la sustitucin en
posicin 3 del anillo dihidrotiaznico origina modificaciones de
carcter farmacocintico, y la presencia del grupo metiltiotetrazol
en la posicin 3 del anillo dihidrotiazolidnico est relacionado con
efectos adversos concretos: alteraciones de la coagulacin e
intolerancia al alcohol. Las molculas con un grupo metoxi en
posicin 7 del 7-ACA constituyen el grupo de las cefamicinas, que la
mayora de los autores no han reconocido como independiente. Se est
ensayando producir cefalosporinas con efecto antibacteriano dual,
las cuales resultan qumicamente estables y han demostrado tener una
gran actividad contra un amplio nmero de bacterias gram-positivas y
gram-negativas. Estas cefalosporinas de accin dual se crean
enlazando quinolonas a la posicin 3 de la cefalosporinas a travs de
un enlace ester, a una funcin carbonato o a una unin a travs de un
nitrgeno cuaternario.GENERACIONES DE CEFALOSPORINAS: Las
cefalosporinas de primera generacin son para administracin oral y
parenteral. Las orales son llamadas fenilglicinas o derivados
hidroxifenilglicinas que incluyen la cefalexina, cefadroxilo y
cefradina; entre las parenterales se cuenta con la cefalotina,
cefazolina, cefradina (administracin oral tambin) y cefapirina.
Este grupo de antibacterianos incluye sustitutos de la penicilina G
que son resistentes a las penicilinasas de los Staphylococcus, por
tanto tienen una buena actividad contra bacterias aerobias
gram-positivas (con excepcin de Enterococos, Staphylococcus
resistentes a la meticilina, Staphilococcus epidermidis y
pneumococos resistentes a penicilina), y algunos organismos
gram-negativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, E. coli,
Klebsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis).
1.2.1. ESPECTRO ANTIMICROBIANOCefalosporinas de primera
generacinEste grupo tiene alta actividad contra grmenes
grampositivos (superior a las otras dos familias), incluye la
mayora de estafilococos incluso el productor de penicilinasa S,
aureus; sin embargo, el S, meticilino resistente se considera
resistente a todas las cefalosporinas lo mismo que el Estreptococos
faecalis. Son efectivas para la mayora de estreptococos pigenes
(incluye A y B hemoltico, agalactia, viridans, anaerobio y
neumoniae) afecta a varias cepas de gram negativos (E. Coli,
Klebsiella, Proteus mirabilis). Cefalosporinas de Segunda
GeneracinEs ms activos contra gram negativos pero menos contra gram
positivos que la generacin primera; su selectividad es mayor para:
N. gonorroehae, N meningitidis, H, influenzae (incluidas cepas
resistentes a ampicilina), Citrobacter, Proteus, algunas especies
de Serratia. No tiene actividad contra pseudomonas y
Acinetobacterias.Cefalosporinas de tercera generacinAunque tiene
actividad contra grmenes gram negativos sensibles a las
cefalosporinas de primera generacin, son considerablemente menos
potentes que ellas; en cambio el espectro contra grmenes gram
negativos comunes y peligrosos en clnica infectolgica aumentan en
amplitud e intensidad; en efecto son ms potentes contra N,
gonorrhoeae y N. meningitidis. tiles para enterobactericeas.
Cefalosporinas de Cuarta generacin Tienen el mismo espectro que las
de tercera generacin pero son ms activas, contra estafilococos,
estreptococos y contra P, aeruginosa por lo que se usa cuando este
germen es resistente a ceftazidima.1.2.2. FARMACOCINTICAAbsorcin.-
Varias cefalosporinas, especialmente pertenecientes a la primera
generacin y un par de las de segunda, son cido resistentes y esto
permite administrarlas por va digestiva: Cefalexina, cefadroxil,
cefaclor, todas las dems son cido lbiles o deben inyectarse por vas
o IM o IV cefradina y cefuroxima pueden tambin administrarse por va
parenteral. Despus de unas dosis de 500mg las concentraciones
plasmticas, en 60-90 minutos, alcanzan cifras de 15-20mcg/ml. La
presencia de alimentos o de leche retarda la adsorcin.Las
cefalosporinas de segunda y tercera generacin son acidolbiles y por
ello solamente se administran por va parenteral, Cefonicida y
ceftriaxona son las que dan concentracione plasmticas ms altas,
pero causan dolor al momento de la inyeccin. Las de cuarta
generacin presentan tambin dificulatdes por va oral y por ello se
administra parenteralmente. 1.2.3. TRANSPORTE Y DISTRIBUCINLas de
primera generacin se ligan en baja proporcin a las protenas del
plasma y se distribuyen ampliamente en fluidos y tejidos
corporales, excepto el tejido cerebral al cual no alcanzan incluso
cuando existen procesos inflamatorios.Las de segunda generacin
tienen ndices altos de ligadura protica, tienen mejor capacidad de
distribucin tisular que las anteriores, alcanzan el lquido pleural,
sinovial y bronquial, el fluido cerebro espinal cuando hay meninges
inflamadas.Las cefalosporinas de tercera generacin presentan tasa
elevadas de ligadura protica pero los volmenes de distribucin son
bajos, llegan con facilidad a los diferentes fluidos y tejidos
corporales. Metabolismo y excrecin.- Las Cefalosporinas de primera
generacin solo se metabolizan parcialmente, las de administracin
oral se eliminan por la orina en un 100% y en mnima parte por la
bilis. La excrecin renal se realiza tanto por filtracin glomerular
como por secrecin tubular.Las de segunda generacin usan los mismos
mecanismos de excrecin renal al igual que las primeras, no sufren
procesos de metabolizacin heptica.Las de tercera generacin no
sufren procesos de metabolizacin heptica, usan mecanismos de
filtracin y secrecin, se eliminan por filtracin glomerular, tambin
usan la bilis como otra ruta de depuracin.Las de cuarta generacin
son poco afectadas por el hgado, de modo que la eliminacin renal
del medicamento sin cambio es casi total.1.2.4. FARMACOPATOLOGA
Reacciones de Hipersensibilidad.- Son los efectos adversos ms
comunes q ocurren con este tipo de antibiticos entre los que
tenemos el RASH cutneo maculopapular que es el que ocurre con ms
frecuencia, tambin existen trastornos mediados por la IgM como
anafilaxia, broncoespasmo y urticaria.Toxicidad renal.- Se ha
reportado necrosis tubular renal cuando se administran dosis altas
en pacientes con historia con disfuncin renal, el riesgo aumenta si
se administra de forma conjunta con aminoglucsidos o a pacientes de
edad avanzada.Reacciones Gastrointestinales.- trastornos menores
como vomito nusea, vomito, anorexia, y desaparecen en el curso del
tratamiento.
1.2.5. USOS CLNICOSResultan efectivas para muchas bacterias
resistentes a los antibiticos de uso inicial como penicilinas y
aminoglucsidos, se utilizan en los siguientes casos:Infecciones del
aparato respiratorio.-Formas moderadas de sinusitis, amigdalitis,
bronquitis u neumona neumocsica, responden a las cefalosporinas
orales de primera generacin.Infecciones del Sistema nervioso
central.-Entre las cefalosporinas de segunda generacin cefuroxina
parenteral permite niveles adecuados en el lquido cefalorraqudeo en
especial con meninges inflamadas Profilaxis.- Las formas
parenterales de las cefalosporinas de primera generacin se vienen
usando con xito en la quimioprofilaxis de intervenciones quirrgicas
procurando evitar la infeccin postoperatoria de la herida
quirrgica.Otras Infecciones.- Las Infecciones de piel, tejidos
blandos, huesos, endocarditis, lcera, celulitis secundaria, pueden
ser tratadas con cefalosporinas si los grmenes estn dentro de su
espectro de efectividad.
1.3. MECANISMOS DE ACCIONLas cefalosporinas pueden llegar a
matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de accin
an no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten
conocer el fenmeno bsico.Las paredes celulares de las bacterias son
esenciales para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicn es un
componente heteropolimrico de dicha pared que asegura estabilidad
mecnica rgida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes
uniones cruzadas, las cuales tienen caractersticas individuales
para cada microorganismo; la biosntesis del peptidoglicn involucra
unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la tercera etapa o
etapa de transpeptidacin es la que ocurre por fuera de la membrana
celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas
donde actan los betalactmicos, e inhiben la enzima transpeptidasa
encargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la
lisis y muerte bacteriana.Recientemente se han revelado en la
membrana citoplasmtica de las bacterias, mltiples protenas, a las
cuales se unen los betalactmicos especficamente por enlaces
covalentes, stas se han dominado protenas de unin a las
penicillinas; varan de una especie bacteriana a otra y se
clasifican de acuerdo con su nmero y peso molecular. Algunas de
ellas parecen tener actividad transpeptidasa. Se han observado
cambios morfolgicos, tales como la formacin de esferoblastos
osmticamente estables, protoblastos y formas filamentosas no
tabicadas donde se encuentra inhibida la divisin celular inducida
por betalactmicos.Hay tres mecanismos de resistencia frente a los
antibiticos B-lactmicos: menor permeabilidad, mutaciones en las
PBPs o ruptura enzimtica por 13lactamasas. Las cefalosporinas son
resistentes a algunos tipos de 5lactainasas a las que las
penicilinas son sensibles.Su eficacia se relaciona ms con el tiempo
de actuacin que con la concentracin en el medio activo, son
bactericidas de efecto lento slo en fase de crecimiento bacteriano.
Su efecto bactericida mximo es a concentraciones 4 veces superiores
a la concentracin inhibitoria mnima. El efecto posantibitico dura
aproximadamente 2 horas frente a cocos grampositivos, y es menor o
inexistente ante los cocos gramnegativos.1.4. BIOSINTESIS DE
CEFALOSPORINASLa mayora de los pasos implicados en la biosntesis de
las cefalosporinas han sido caracterizados en el aspecto bioqumico,
si bien muchos aspectos relacionados con las reacciones llevadas a
cabo por las diferentes enzimas se mantienen dentro del campo de la
hiptesis. Y ello a pesar de su gran inters desde los puntos de
vista mdico e industrial. Estudios en los que se utilizaron
extractos acelulares condujeron a la observacin de un tripptido: el
-(L--aminoadipil)-L-cisteinil-D-valina o en su forma abreviada ACV,
que se forma en A. chrysogenum., al igual que en Penicillium, por
condensacin de los aminocidos L-alfa-aminoadpico, L-cistena y
D-valina (aunque el precursor es el ismero L) a travs de la enzima
ACV sintetasa codificada por el gen pcbAB. El tripptido ACV sera
posteriormente ciclado para formar isopenicilina N debido a la
accin de la enzima Isopenicilina N sintasa que es codificada por el
gen pcbC. La isopenicilina N es un intermediario que posee una
cadena lateral de L--aminoadipilo unida al anillo -lactmico. Las
rutas biosintticas de cefalosporinas y cefamicinas son, hasta este
punto, similares a la de la penicilina. De hecho, el tripptido ACV
y la isopenicilina N son intermediarios en la biosntesis de estos
tres grupos de antibiticos -lactmicos y en los tres casos la
isopenicilina N es el resultado de la ciclacin del tripptido. A
partir de este punto las rutas divergen en los microorganismos
productores de cefalosporinas y cefamicinas.En el caso de A.
chrysogenum la isopenicilina N es convertida en penicilina N por un
sistema de dos protenas: la codificada por el gen cefD1, que
muestra una alta similitud a las acil CoA sintetasas de cadena
larga; y la codificada por el gen cefD2, el cual muestra una alta
similitud a las acil CoA racemasas. La transformacin final a
penicilina N requiere tambin una hidrlisis del CoA tioester la cual
ha sido reportada ocurre en forma no estereoespecfica a travs de
diferentes tioestearasas. La penicilina N es transformada en
desacetoxicefalosporina C por medio de una enzima que convierte el
anillo tiazolidnico de cinco miembros caracterstico de las
penicilinas en un anillo dihidrotiaznico de seis miembros (tpico de
cefalosporinas y cefamicinas). La desacetoxicefalosporina C es
posteriormente hidroxilada, formndose desacetilcefalosporina C. En
A. chrysogenum las actividades de expansin del anillo y posterior
hidroxilacin se encuentran asociadas en una nica protena: la DAOC
sintetasa/DAC hidroxilasa, codificada por el gen cefEF, mientras
que en los microorganismos productores de cefamicina se localizan
en enzimas separadas codificadas por genes separados. El ltimo paso
de la ruta de biosntesis de cefalosporina es la acetilacin de la
desacetilcefalosporina C a cefalosporina C paso catalizado por el
producto del gen cefG: la Acetil CoA DAC acetiltransferasa.
TABLA 3 Ruta de Biosintesis de la Cefalosporina, cuadro tomado
de la referencia
1.5. PRODUCCIN DE CEFALOSPORINASLas cefalosporinas se pueden
obtener directamente por fermentacin o tambin por desasilacion
enzimtica hasta formar el cido 7-amino-afalosporanico (7-ACA)
seguido de acilacion para introducir la cadena lateral deseada. Por
otra parte, los anillos de 5 tomos de las penicilinas pueden
alargarse qumicamente a 6 obteniendo el anillo dihidrotiazina de
las cefalosporinas y la cadena lateral puede eliminarse
enzimticamente sin necesidad de proteger los grupos reactivos. Como
ejemplo, Toyo Jozo Co. Emplea una enzima desasilante de Bacillus
megaterium para producir acido 7-aino-desaseloxi-cefalosporanico
(7-ADCA) a partir de fenilacetil-7-ADCA. La enzima esta absorbido
en celita en un reactor columna empaquetado obtenindose un
rendimiento del 85%. Tambin se ha utilizado una enzima similar
obtenida de Proteus rattgeri con un rendimiento del 90%. Abbot y
Berry emplearon una enzima de Streptoyces capillispira para
desesterificar esteres etlicos de las cefalosporinas. En todas las
reacciones se acumulan preferentemente los productos estables
termodinmicamente; sin embargo, como todas las reacciones son
reversibles a nivel microscpico, si seleccionan las condiciones
apropiadas se pueden producir la reaccin inversa. Por ejemplo la
enzima inmovilizada de B. metaterium puede emplearse para la
reaccin inversa, la acilacion de 7-ADCA a 7-ACA.1.6. SINTESIS DE
CEFALOSPORINASPor ser el enlace Betalactmico de una elevada
sensibilidad frente a cidos y bases, requieren todos los procesos
de sntesis y semisntesis donde est involucrado el anillo
betalactmico la presencia de agentes que acten activando
posiciones, grupos protectores que pueden ser eliminados fcilmente
y temperaturas de reaccin tan bajas como sea posible. Estas
condiciones son muy generales para la obtencin de todas las
cefalosporinas. 1.6.1. SECUENCIA GENERAL DE SINTESIS- Ruptura
qumica o enzimtica de la cefalosporina C a 7-ACA. - Desplazamiento
del residuo 3-acetoxi en el 7-aca con nuclefilos S Y N. - Sntesis
del cido de la cadena lateral y si es necesario la proteccin de los
grupos funcionales. - Acoplamiento del cido con la cadena lateral
con el esqueleto 7-amino cefem y si es necesario la remocin de los
grupos protectores. - Preparacin de sales estables y
fisiolgicamente bien toleradas. Otras modificaciones en el anillo
dihidrotiazinico y diferentes sustituciones en el anillo B-lactmico
conllevaran a la obtencin de nuevas estructuras ms potentes y
especficas contra bacterias resistentes a estas dos familias de las
cuales les hemos comentados en estos dos nmeros. 2. CEFALEXINA
2.1. DESCRIPCINLa cefalexina es un antibitico oral de la primera
generacin de cefalosporinas con excelente actividad contra la
mayora de bacterias Gram-positivas.La cefalexina se utiliza
principalmente en el tratamiento de la otitis media y las
infecciones de las vas respiratorias (por ejemplo, faringitis,
amigdalitis, neumona lobar) causadas por estafilococos
susceptibles, Streptococcus pneumoniae, estreptococos del grupo A y
beta-hemolticos.2.2. MECANISMO DE ACCINLa cefalexina, un antibitico
beta-lactmicos como las penicilinas, es principalmente
bactericida.Inhibe la tercera y ltima etapa de la sntesis de la
pared celular bacteriana unindose preferentemente a las protenas de
unin a penicilina (PBP especficas) que se encuentran dentro de la
pared celular bacteriana.Estas protenas de unin a penicilinas son
responsables de varios pasos en la sntesis de la pared celular y se
encuentran en cantidades de varios cientos a varios miles de
molculas por clula bacteriana.Esta protena de unin a penicilinas
varan entre diferentes especies bacterianas, y por lo tanto, la
actividad intrnseca de la cefalexina, as como la de las otras
cefalosporinas y penicilinas contra un organismo particular depende
de su capacidad para acceder a y fijarse a la PBPs.Como todos los
antibiticos beta-lactmicos, la capacidad de cefalexina para
interferir con la sntesis de la pared celular mediada por las PBPs,
en ltima instancia conduce a la lisis celular. Esta lisis est
producida por enzimas autolticos bacteriano presentes en la pared
celular (es decir, autolisinas).Por regla general, las
cefalosporinas de primera generacin son ms activos contra los
organismos Gram-positivos que las cefalosporinas de segunda y
tercera generacin, pero tienen relativamente poca actividad contra
especies Gram-negativas.Entre los grmenes Gram-positivos se
incluyen estafilococos productores o no de penicilinasa (por
ejemplo, S. aureus) y estreptococos (excepto los enterococos).Su
espectro frente a bacterias gram-negativas se limita a E. coli,
Klebsiella y Proteus mirabilis.La cefalexina no se recomienda para
las infecciones de los tejidos blandos causadas por bacterias
gram-negativas debido a las mnimas concentraciones inhibitorias
relativamente altas necesarias para estos organismos y a los
niveles sricos relativamente bajos obtenidos con cefalexina.2.3.
FARMACOCINTICA:La cefalexina se administra por va oral ya sea como
cefalexina o cefalexina clorhidrato, ambas en forma de
monohidratos. Ambas sales son estable frente a los cidos, se
absorben rpidamente en el tracto gastrointestinal, y presentan unos
parmetros farmacocinticos similares.A pesar de cefalexina
monohidrato debe ser convertida al clorhidrato en el estmago antes
de la absorcin en el intestino delgado, el grado de absorcin para
la base de cefalexina (monohidrato) y y el clorhidrato son
similares.Despus de una dosis oral de 250 mg o 500 de la
cefalexina, las concentraciones sricas mximas de 9 o 15-18 ug / ml,
respectivamente, se logran en la primera 1 hora, disminuyendo a 1,6
o 3,4 ug/ml, respectivamente a las 3 horas despus de la dosis.Los
niveles sricos mximos son ligeramente inferiores y se conseguirn ms
lentamente si el medicamento se toma con alimentos, pero la dosis
total absorbida no se ve afectada.Aproximadamente el 5-15% del
frmaco circulante est unida a protenas.La cefalexina se distribuye
en la mayora de los tejidos y fluidos corporales, pero no alcanza
niveles teraputicos en el LCR.Atraviesa la placenta.El frmaco se
excreta ampliamente y sin cambios en la orina a travs de filtracin
glomerular y secrecin tubular, lo que conduce a altas
concentraciones urinarias.Un pequeo porcentaje se excreta en la
lecheLa semi-vida de eliminacin es de aproximadamente 1 hora en
pacientes con funcin renal normal.Esta semi-vida de eliminacin
aumenta hasta 7,5 a 14 horas en pacientes con enfermedad renal en
etapa terminal.2.4. INDICACIONES Y POSOLOGIAInfecciones por grmenes
sensiblesLa cefalexina est indicada en el tratamiento de las
siguientes infecciones debidas a cepas sensibles de los
microorganismos que se indican:Infecciones del tracto respiratorio
causadas porD. peumoniaey estreptococos beta-hemolticos del grupo
A;Otitis media debida aD. pneumoniae,H. influenzae, estafilocecos,
estreptococos yN. catarrhalis.Infecciones dentales debidas a
estafilococos y/o estreptococos.Infecciones de la piel y tejidos
blandos causadas por estafilococos y/o estreptococos.Infecciones
del tracto urinario, incluida prostatitis aguda, causadas porE.
coli, Pr. mirabilisyKlebsiella sp.Los siguientes organismos se
consideran en general como susceptibles a la cefalexina in
vitro:Staphylococcus aureus(MSSA);Staphylococcus epidermidis;
Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes(estreptococos del
grupo A beta-hemolticos),Streptococcus agalactiae(estreptococos del
grupo B);Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella
pneumoniae, Haemophilus influenzae(beta-lactamasa
negativo);Moraxella catarrhalis.Administracin oral:Adultos y
adolescentes: 250-500 mg PO cada 6 horas.Las infecciones severas
pueden requerir dosis ms altas (por ejemplo, 0,5 a 1 g PO cada 6
horas).La dosis mxima es de 4 g / da.Nios: 25 a 100 mg / kg / da PO
en dosis divididas cada 6 horas.La dosis mxima es de 4 g/da.Para el
tratamiento de la faringitis estreptoccica o infecciones de piel y
tejidos blandos debidas a microorganismos bacterianos
susceptibles:Administracin oral:Adultos y adolescentes: La dosis
recomendada es de 500 mg por va oral cada 12 horas.Nios: La dosis
recomendada es de 25-50 mg / kg / da PO en dosis divididas cada 12
horas.Para el tratamiento de la infeccin urinaria no complicada
(UTI), incluyendo la cistitis no complicada debido a los organismos
bacterianos susceptibles:NOTA: La cistitis se debe tratar durante
7-14 das.Infecciones por Streptococcus pyogenes deben ser tratados
por un mnimo de 10 das.Administracin oral:Adultos y adolescentes:
La dosis recomendada es de 500 mg por va oral cada 12 horas.Para el
tratamiento de la otitis media:Administracin oral:Nios: La dosis
recomendada es de 75-100 mg / kg / da PO divididos en 4 tomas.Para
la profilaxis de endocarditis bacteriana en pacientes de riesgo que
se sometan a procedimientos dentales, de vas respiratorias orales o
esofgicas y que son alrgicos a la amoxicilina, la ampicilina y la
penicilina:NOTA: No usar cefalosporinas en pacientes con reacciones
de hipersensibilidad de tipo inmediato a las
penicilinasAdministracin oral:Adultos: 2 g PO 1 hora antes del
procedimiento [1432]Nios: 50 mg. / Kg por va oral 1 hora antes del
procedimiento.Las dosis totales de los nios no debe exceder la
dosis de adultosPacientes con insuficiencia renalAclaramiento de
creatinina CrCl>40 ml / min: no es necesario ajustar la
dosis.Aclaramiento de creatinina 11-40 ml / min: Se ha recomendado
Despus de una dosis de carga de 250 a 500 mg por va oral, una dosis
de 250-500 mg por va oral cada 8 a 12 horas.Aclaramiento de
creatininaClCr
