Anabólicos hormonales: una mirada al impacto a la salud pública

Autor: Juan Felipe Botero Castaño

Código: 539810157

Presentado a: Dra. Marlyn Romero Peñuela MVZ MSc.

Facultad de Ciencias Agropecuarias

Programa de Medicina Veterinaria y Zootecnia

Universidad de Caldas

Manizales

Junio 2 de 2010

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INDICE

1. Introducción ……………………………………………………………………………

2. Hormonas anabolizantes (EGAs) …………………………………………………...

2.1. Hormonas endógenas………………………………………………………2.2. Xenobióticos....……………………………………………………………..2.3. Drogas de diseño ……………………………………………...................2.4. Mecanismos de acción....………………………………………………....

3. Uso de los EGAs en la producción de carne………………………………………

3.1 Importancia ………………………………………………………………….3.2 Métodos de uso …………………………………………………………….3.3 Productos comerciales …………………………………………………….3.4 Reacciones adversas en el ganado………………………….…...………

4. Efectos nocivos para el consumidor………………………………………………..

4.1 Status cronológico ……………………………………….…………………4.2 Preocupaciones …………………………………………………………….4.3 Estudios realizados………………………………………………………....

5. Prevención del riesgo para el consumidor..........................................................

5.1 Evaluación de indicadores.....................................................................5.2 Análisis del riesgo..................................................................................

6. Marco legal para el uso de anabólicos hormonales............................................ 6.1 Internacional6.2 Unión Europea 6.3 Argentina6.4 Uruguay6.5 Brasil6.6 Estados Unidos6.7 Estrategias y acciones del gobierno Colombiano.............................................

7. Conclusiones......................................................................................................

8. Glosario..............................................................................................................9. Abreviaciones.................................................................................................... 10. Bibliografía.......................................................................................................

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1. INTRODUCCIÓN

El uso de productos hormonales para la promoción del crecimiento en el ganado bovino ha sido una práctica bien difundida y aceptada por los ganaderos desde la década de los 50’s [1]. Sin embargo en tiempos recientes han surgido preocupaciones sobre los posibles efectos que pueda tener para la salud humana el consumo de carne proveniente de animales tratados con hormonas.

Actualmente en la ganadería se utilizan 6 compuestos hormonales para la promoción del crecimiento: 17 β-estradiol (E2), Testosterona (T), Progesterona (P4), Zeranol (Z), Acetato de trembolona (ATB) y Acetato de Melengestrol (AMG) [2, 3]. Las tres primeras hormonas nombradas son compuestos producidos naturalmente dentro del organismo (endógenas) y las últimas ocurren fuera del organismo (exógenas); pueden ser producidas naturalmente o sintéticamente, éstos últimos denominados xenobióticos. Debido al efecto biológico que ejercen estos compuestos dentro del organismo, y para una mejor comprensión, los podemos denominar estrógenos, gestágenos y andrógenos (EGAs) [1].

Debido al rápido crecimiento de la población mundial, los productores de carne bovina deben enfrentar el reto de aumentar su producción sin que esto signifique para ellos grandes aumentos en la demanda de suelos y/o alimentos. Como respuesta a este reto las grandes naciones productoras de carne bovina como Australia, Estados Unidos y Canadá han adoptado la práctica de utilizar promotores del crecimiento con acción hormonal para mejorar sus rendimientos de producción. El uso de estas sustancias en el ganado aumenta el crecimiento de músculo magro y mejoran la eficiencia alimentaria, aumentando la producción de carne hasta en un 15% [2, 4]. Así, el ganadero al obtener mejores rendimientos en su producción, hacen que los EGAs sean una herramienta efectiva en términos de costo beneficio, por lo cual se han usado por décadas en diferentes partes del mundo. Al tomar en consideración que los EGAs endógenos son responsables en los vertebrados de la regulación del comportamiento, morfogénesis y diferenciación funcional del sistema reproductivo durante todas las etapas de la vida [5] y que intervienen en varias funciones vitales como el crecimiento y la proliferación celular [3, 6], es indispensable preguntarnos si al ingerir los residuos de estos productos en la carne, se podrían alterar los niveles de estas hormonas en el cuerpo humano, afectando la salud del hombre, teniendo en cuenta que la producción y secreción de estas hormonas dentro del organismo es regulada por un sensible mecanismo de retroalimentación ejercido por el hipotálamo, la hipófisis

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y las gónadas (REF). Sin embargo, el impacto de estos productos en la salud pública continúa en debate, porque no se han elucidado completamente los mecanismos mediante los cuales los EGAs ejercen sus efectos, como tampoco son totalmente comprendidos los procesos de metabolización que sufren estos compuestos al entrar en el organismo. Por estas razones existe un acuerdo común en la comunidad científica sobre el requerimiento de analizar la información existente, reevaluar los modelos biológicos y la metodología utilizada para determinar su riesgo [7].

La presente monografía tiene como objetivo hacer una revisión bibliográfica crítica y actualizada sobre el uso de promotores del crecimiento con acción hormonal en la ceba de bovinos y describir el impacto de estos productos en la salud pública. Así mismo, se expone el marco legal del uso de estas sustancias en la producción bovina, y los lineamientos normativos para la comercialización de la carne tratada con estos compuestos a nivel local e internacional. Para la realización de esta monografía se efectuó una revisión de literatura extensa y actualizada, consultando las bases de datos SCielo, Science Direct, MedLine y CABI. Las palabras claves utilizadas fueron: “growth promoters”, “growth promoters in cattle”, “hormone residues”, “hormone residues in beef”, “hormone residues and health”.

2. HORMONAS ANABOLIZANTES (EGAs)

Las hormonas anabolizantes EGAs a excepción del Zeranol, hacen parte de los compuestos conocidos como esteroides*. Estos son de bajo peso molecular y producidos a partir del colesterol en las gónadas y las glándulas adrenales. Por su característica lipofílica, atraviesan la membrana celular y se unen fácilmente con su receptor, el cual se halla usualmente en el citosol [1, 8]. Su tamaño es pequeño, son potentes y regulan una amplia gama de funciones fisiológicas y biológicas como crecimiento, proliferación, supervivencia y diferenciación celular, desarrollo de órganos, metabolismo y homeostasis [6, 9]

Según su estructura química y efecto biológico, las hormonas esteroidales se pueden agrupar en 5 grupos: glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, gestágenos y andrógenos [2]. Las hormonas que por su efecto anabólico son usadas en la ganadería y que por ende van a ser objeto de revisión en esta monografía son los estrógenos, gestágenos y andrógenos (EGAs) [1].

Las primeras investigaciones sobre las hormonas esteroidales se hicieron entre los años 1929 y 1935, momento en el que se logró la cristalización de las EGAs [10]. Los primeros usos que se le dieron a las EGAs fueron en humanos para tratar deficiencias hormonales, como ocurre en etapas seniles [11]. Posteriormente, debido a los claros efectos que estos fármacos producían en el

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desempeño atlético, estas sustancias empezaron a ser utilizadas por deportistas para mejorar su rendimiento. En 1974, la Comisión Medica del Comité Olímpico Internacional consideró esto como dopaje y prohibió su uso en el deporte [12].

La comisión del Codex Alimentarius, organismo responsable de determinar las guías, estándares y recomendaciones relacionadas a la producción de alimentos seguros a nivel internacional, ha permitido el uso de seis sustancias anabólicas hormonales a nivel mundial para el engorde de bovinos [13]. Tres hormonas biológicamente endógenas: Estradiol, Testosterona y progesterona y tres compuestos xenobióticos o exógenos: Zeranol, Acetato de Trembolona y Acetato de Melengestrol [14].

2.1 Hormonas endógenas

2.1.1 17-β Estradiol

Síntesis: Fisiológicamente los estrógenos son formados de andrógenos esteroidales por la enzima aromatasa. La expresión de la aromatasa y por ende la biosíntesis de 17 β-estradiol (E2) ocurre en una variedad de tejidos incluyendo ovario, placenta, hígado fetal, tejido adiposo, hueso y cerebro [15]. El E2 es sintetizado y secretado en las etapas tempranas de la embriogénesis y tiene un rol activo en el desarrollo normal de los órganos accesorios sexuales tanto femeninos como masculinos [16, 17].

Estructura Química: El 17 β-estradiol es un esteroide de 18 carbonos (Figura 1) y es la hormona sexual femenina más activa [18]. Los compuestos no esteroidales con propiedades estrogénicas como los fitoestrogenos*, poseen al igual que el E2

un anillo aromático-A y la presencia del grupo hidroxilo 3-OH, la cual determina la capacidad de unión del ligando a receptores estrogénicos en tejidos no reproductivos [19, 20].

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Figura 1. Estradiol C18 H24 O2. [19]

Propiedades: El término “estrógeno” es utilizado para referirse a compuestos que difieren en su estructura química pero que tienen la capacidad de inducir cambios histológicos en la vagina y el útero durante el periodo estral [17]. En el macho el E2

producido por la aromatización androgénica parece jugar un rol importante en la maduración esquelética y la mineralización [15]. El E2 controla muchos aspectos de la fisiología humana, incluyendo la reproducción, el desarrollo y la homeostasis, a través de la regulación de la actividad transcripcional de su receptor α o β (REα - REβ) [20].

El útero y la glándula pituitaria son especiales en que los RE-β son expresados durante el desarrollo y los RE-α cuando el tejido madura. La interacción de los estrógenos con los RE-α de la glándula pituitaria apaga la secreción de gonadotropinas y suprime las gónadas, resultando en una castración química en el macho [21].

El Estradiol es bien absorbido oralmente, sin embargo la cantidad que alcanza la circulación sistémica es muy reducida por un metabolismo extensivo de primer paso en el intestino y el hígado, por ende el E2 y sus metabolítos (17α estradiol y estrona) son generalmente considerados inactivos cuando se administran oralmente [3, 18]. Al ser el compuesto esteroidal con mayor actividad biológica, el E2 ha sido el compuesto que más se ha estudiado, es al único al que, tanto in vivo como in vitro, se le han hallado propiedades carcinogénicas a bajas dosis y el más probable de poseer también propiedades irruptoras endocrinas [16]. Al E2 se le ha comprobado la capacidad de iniciar y perpetuar procesos carcinogénicos, en el tejido mamario [20, 22].

Acción anabólica: Las sustancias que más se usan en bovinos para la promoción del crecimiento son los estrógenos, ya sea en forma de 17 β estradiol, benzoato de estradiol o zeranol. Las otras hormonas endógenas y/o exógenas son usadas generalmente en combinación con un estrógeno [4, 16]. La respuesta promotora

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del crecimiento estrogénica es pobremente entendida, pero según varios estudios podría estar asociada a un aumento en receptores celulares para somatotropina y aumento del factor de crecimiento insulinico-1 (IGF-1) circulante [2]. Los estudios hechos por Kamanga-Sollo y colaboradores en el 2010 [23] indican que el estradiol estimula la proliferación celular ligándose a su RE clásico, y estimula la expresión del RNAm para el factor de crecimiento insulinico – 1 (IGF-1) a través del receptor de proteína G-30 ubicado en la membrana.

2.1.2 Testosterona

Síntesis: La testosterona (T) se forma principalmente en los testículos, en menor cantidad en la corteza suprarrenal y en las mujeres en los ovarios. Más del 95% de los andrógenos del hombre provienen del testículo, el cual sintetiza alrededor de 6 – 7 mg de T por día [24]. Como sucede con las hormonas esteroidales, la producción y secreción de T es afectada por la interacción de la T circulante con las glándulas endocrinas presentes en el cerebro [17].

- Estructura química: La testosterona tiene como base estructural un esqueleto de 17 carbonos que forman tres anillos ciclohexanos y otro pentahexano formando un núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno [12]. La figura 2 muestra la estructura química de la testosterona.

Figura 2. Testosterona C19 H28 O2. [19]

Propiedades: La metabolización de la T produce diversos metabolitos con variada actividad anabólica y androgénica, entre ellos la dihidrotestosterona (DHT) y el 17-β-estradiol. La T y la DHT son las principales hormonas sexuales secretadas en los mamíferos machos [17, 25]. En el macho, la T es responsable del desarrollo de la expresión masculina durante la maduración fetal, neonatal y puberal, y finalmente de la obtención del fenotipo masculino. También es responsable de otras funciones dependientes de andrógenos como la espermatogénesis, la presencia y mantenimiento de los órganos sexuales accesorios en la adultez [26].

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A la testosterona se le atribuyen dos claros efectos uno androgénico y otro anabolizante, en este último se estimula la fijación de nitrógeno y la síntesis de proteínas en varios tejidos como el músculo, huesos, medula ósea, riñón e hígado [27]. Los andrógenos median su acción a través de la unión con el Receptor Androgénico ( RA), estos se expresan primordialmente en tejidos diana como próstata, hígado y sistema nervioso central [28]. Según recientes estudios el efecto anabólico que ejercen los andrógenos sobre el tejido muscular está asociado también por una afinidad de unión de los andrógenos con los receptores corticoidales [29, 30]. La unión de los andrógenos a estos receptores bloquea la actividad catabólica que poseen los corticoides y así, disminuyen la degradación proteica muscular, en el momento en que la tasa catabólica es menor que la anabólica se presenta un aumento en el anabolismo muscular [4, 25].

Acción anabólica: La T posee un potencial terapéutico por su conocida actividad anabólica, esto ha llevado a la síntesis de muchos derivativos, con el propósito de prolongar la actividad biológica de la molécula madre in vivo y desarrollar productos que sean menos androgénicos y mas anabólicos [26]. Para este propósito se hacen modificaciones en la molécula, algunas de estas incluyen: alcalinización en la posición 17-α, modificación de la estructura del anillo y la esterificación del grupo 17-β-hidroxilo por ácidos carboxílicos. Esta ultima prolonga la actividad del esteroide, pues aumenta sus propiedades lipofílicas manteniéndose por más tiempo en el tejido graso [12, 26].

2.1.3 Progesterona

Síntesis: La progesterona (P4) es sintetizada y secretada principalmente por el cuerpo lúteo en el ovario de hembras que están ciclando. Es en la segunda mitad del ciclo estral cuando la secreción de P4 es mas prevalente [2]. Como sucede con las hormonas esteroidales, la síntesis y secreción de P4 está regulada por una serie de mecanismos de retroalimentación positiva y negativa, en donde las hormonas polipéptidas secretadas por el hipotálamo y pituitaria afectan los niveles circulantes de P4 [17].

Estructura química: La P4 es una hormona esteroidal de 21 carbonos. La figura 3 muestra su estructura.

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Figura 3. Progesterona C21 H30 O2. [19]

Propiedades: La Progesterona se requiere para todos los aspectos de la función reproductiva en hembras, incluyendo el comportamiento sexual, desarrollo de la glándula mamaria, ovulación, implantación y mantenimiento de la preñez [18]. Su acción más conocida es disminuir la sensibilidad del útero a la oxitocina. Durante la gestación la P4 permite el crecimiento del embrión y feto. Evidencia reciente también propone un rol para la P4 favoreciendo la mineralización de la masa ósea [6].

La Progesterona media sus efectos a través de la unión con su receptor nuclear. O’Malley y colaboradores en 1973 demostraron que el receptor de progesterona (RP) es un dímero compuesto de dos proteínas receptoras: RP-A y RP-B, y cada una se une a la P4 [31]. La expresión de estas proteínas receptoras es inducida por el E2 [6].

Acción anabólica: Los efectos promotores del crecimiento muscular de la P4

parecen estar relacionados con un efecto sobre el eje hipotálamo – pituitaria – gónada, donde la P4 mantiene unos niveles circulantes de E2 mas altos, ejerciendo así su actividad anabólica [18].

2.2 Xenobióticos:

2.2.1 Acetato de trembolona:

Síntesis: El acetato de trembolona (ATB) es un andrógeno sintético. Este se obtiene al añadirle un grupo ester a la molécula de trembolona, con el fin de prolongar su vida media [19].

Estructura química: El ATB es una molécula de 19 carbonos (figura 4), estructuralmente análoga a la testosterona.

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Figura 4. Acetato de trembolona C19 H24 O3. [19]

Propiedades: Después de su administración, el ATB es metabolizado a 17-β-trembolona (trembolona – TB), trendiona y 17α-trembolona dentro del organismo [32, 33]. La TB es producida en el músculo, es muy activa y posee una afinidad por el RA humano 3 veces más alta que la DHT. La 17-α trembolona es el metabolíto del ATB que se produce en más cantidad, es producido en el hígado, posee actividad progestogénica y reduce la capacidad de unión de los corticoides con su receptor compitiendo por estos receptores. El ATB tiene una biodisponibilidad oral baja, ya que no es metilada en la posición 17-α [12].

El ATB merece una mención especial por sus propiedades que difieren de cualquier otro EGA. Aunque todavía existe información incompleta, se sabe que la trembolona comparte propiedades hormonales con la testosterona [17], sin embargo la TB posee una proporción anabólica : androgénica más favorable que la testosterona, debido a que no puede ser convertida al potente metabolíto dihidrotestosterona (DHT) en los tejidos reproductivos, el cual se cree ser responsable del desarrollo de las características sexuales secundarias, la agresividad y el comportamiento sexual [34]. La TB es metabolizada a metabolítos androgénicos menos potentes in vivo, mientras que la testosterona sufre biotransformaciones tejido específicas a esteroides potentes como la DHT y el E2, por vía de las enzimas 5-α-reductasa y la aromatasa respectivamente [25]. La actividad anabólica del ATB es 8 a 10 veces mayor que la T y sus compuestos derivados tienen una afinidad de unión hacia el RA 3 veces más alta que la DHT [4].

Las diferencias existentes entre la TB y la T han llevado al descubrimiento de al menos tres nuevas vías androgénicas para la promoción del crecimiento, que incluyen: supresión de la actividad adrenal, disminución de la tasa metabólica basal y reducción selectiva de la degradación proteica [34]. Evidencia in vivo e in

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vitro indica que la trembolona actúa en las glándulas adrenales y suprime la liberación de cortisol. También se ha demostrado que reduce la capacidad de unión del cortisol a su receptor corticoidal (RC) y disminuye la expresión del RC en el músculo esquelético. De esta forma la TB genera un aumento en la retención de nitrógeno corporal y reduce la degradación proteínica miofibrilar. Como resultado de estas acciones la TB produce una inhibición más robusta de la degradación proteica de lo que lo hace la testosterona [25, 35].

Se cree que los mecanismos mediante los cuales la TB aumenta el crecimiento del musculo esquelético son por la vía clásica de la activación del RA y la asociada traslocación, transcripción nuclear y traducción genética [30]; y por medio de la activación, por parte del RA ligado, de otros factores de transcripción como la familia de protein-kinasas activadoras de la mitosis (MAPK) [25, 30].

El ATB es considerado un compuesto anti-estrogénico, probablemente debido a su efecto de retroalimentación negativa hipotalámica, reduciendo la secreción de hormonas gonadotrópicas e inhibiendo la producción de testosterona, sustrato necesario para la producción endógena de estradiol; y también por no ser un buen sustrato para la aromatasa, sufriendo una reducida biotransformación a E2 [25]. El ATB y sus metabolítos tienen la capacidad de atravesar la barrera placentaria y acumularse en tejidos maternos y fetales en conejos ya que sus metabolítos tienen una baja afinidad de unión a las globulinas ligadoras de hormonas sexuales, comparados con las hormonas sexuales naturales [33].

Acción anabólica: Se ha demostrado que la trembolona aumenta la masa de musculo esquelético y el crecimiento óseo, además reduce el nivel de adiposidad en varios tejidos de la especie mamífera [28, 34]. El ATB es usado para la promoción del crecimiento en el ganado bovino, suministrándose en forma de implante subcutáneo.

El comité JECFA en sus reportes de 1988 y 2000 afirmó que el ATB es un agente anabólico aceptable para usar en la producción de carne para consumo humano.[18, 36] Varias revisiones también han concluido que ni la 17 β-trembolona ni la 17 α-trembolona ejercen efectos genotóxicos o citotóxicos [25, 37] sin embargo se requiere evidencia adicional sobre la incidencia y grado de severidad de los potenciales efectos adversos asociados con la administración de trembolona en humanos antes de declarar la seguridad de este agente anabólico [33].

2.2.2 Zeranol

Síntesis: El Zeranol (α-zearalanol – Z) es un macrólido no esteroidal, un compuesto perteneciente a las lactonas del acido β-resorcilico aisladas originalmente del micotoxina estrogénica zearalenolona, compuesto proveniente

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del maíz infectado por el hongo Fusarium. [4]. Industrialmente se prepara mediante la reducción de la zearalenona [38]. El Zeranol no es producido endógenamente en el organismo animal pero puede ser ingerido en comida contaminada [2].

Estructura química: En la figura 5 podemos ver la estructura química del Zeranol.

Figura 5. Zeranol C18 H26 O5. [19]

Propiedades: Los principales metabolítos del Z que se hallan tanto en humanos como en el ganado son la zearalenone y el taleranol, ambos poseen menos actividad estrogénica y menos afinidad por los REs que la molécula madre [2]. El Zeranol tiene una actividad estrogénica bien reconocida y afecta en la misma forma los órganos objetivos que el estradiol [39]. Las propiedades intrínsecas del Z hacen que se deprima desde la pituitaria, la producción de gonadotropinas [17]. Un estudio hecho por Bagley en 1993 demostró que cuando se les suministró Z a terneros de 150 días, el desarrollo testicular se redujo en gran medida como también la expresión de las características sexuales secundarias masculinas [40].

Los estudios in vitro hechos por Metzler y Pfeiffer [19], sugieren que el Z es aparentemente tan potente como los estrógenos más potentes analizados (E2 y DES), en términos de afinidad por el receptor, dinámica del receptor y regulación del ciclo celular dependiente de estrógenos. Los reportes de la Autoridad en Seguridad Alimentaria Europea (EFSA) en 2007 indicaron que el Z actúa como un agente anti-apoptótico en células mamarias cancerígenas del humano [39]. Así mismo se concluyó en este reporte que tanto el Zeranol como el E2 pueden inducir transformación celular en el epitelio de glándula mamaria humano, por una exposición baja y a largo plazo. Sin embargo, no existe un reporte científico que determine exactamente la relación dosis – respuesta para los efectos que se han reportado o para los posibles riesgos por consumir residuos de Z en la carne o productos cárnicos [2, 3, 41].

2.2.3 Acetato De Melengestrol

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Síntesis: El acetato de melengestrol (AMG) es un progestágeno sintético. Su fabricación se hace modificando con un ester la molécula de 17-α-hidroxyprogesterona

Estructura química: En la figura 6 podemos ver la estructura química del acetato de melengestrol.

Figura 6. Acetato de melengestrol C25 H32 O4. [19]

Propiedades: El AMG en dosis fisiológicas tiene la capacidad de ejercer acciones tanto progestogénicas como glucocorticoideas [42], además es aproximadamente treinta veces más activo en roedores que la progesterona, no tiene actividad androgénica y muy poca actividad estrogénica [17]. Es el único anabólico esteroidal usado en la ganadería que es activo tras la administración oral [42]. Por esta ruta, el AMG a bajas dosis es metabolizado completamente en el intestino e hígado del bovino. En humanos, no existe información sobre las concentraciones plasmáticas después de la exposición dietética a bajas dosis de AMG [18]. El comienzo del menstruo es retardado con una dosis de 7.5 o 10 mg de AMG/día en mujeres normales ovulando; pero no lo hace con una dosis de 5 mg AMG/día [17].

El AMG mejora la tasa de ganancia de peso, presumiblemente debido a un desarrollo folicular mayor y por ende mayor secreción endógena de estradiol. Estas fueron las conclusiones que arrojaron Reiter et al en el 2006, en un estudio en novillas donde observaron aumentos en el estradiol sérico del 29 – 277% después de suministrar AMG por 21 – 140 días [43]. Debido a que el AMG ejerce su efecto aumentando los niveles de E2 desde el ovario, la respuesta anabólica en novillos es muy pobre [17].

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El AMG también posee la capacidad de unirse al receptor estrogénico ejerciendo una débil actividad estrogénica. Esto fue demostrado por Perry (2005) [44], en donde el AMG estimuló la proliferación celular en la línea celular dependiente de estrógenos MCF-7, una línea celular de cáncer mamario bien caracterizada por ser positiva a receptores estrogénicos, en donde la progesterona no tuvo ningún efecto significativo.

Acción anabólica: El AMG es usado, especialmente en Estados Unidos, en novillas para mejorar la tasa alimenticia, promover el crecimiento y suprimir el estro. Se suministra diariamente mezclado con el alimento a una dosis de 0.25 – 0.5 mg/día [42]. El AMG es efectivo para sincronizar el estro en el ganado bovino, debido a que causa aumentos significantes en los niveles de Hormona Luteinizante (LH). Parece ser que el AMG bloquea la oleada cíclica de la LH que genera la ovulación, pero permite la liberación tónica de LH que se sinergiza con la Hormona Folículo Estimulante (FSH) para la producción de E2 [17].

2.3 Drogas de diseño

Son un grupo de drogas que están siendo introducidas regularmente al mercado negro y al internet, usualmente consisten en variaciones estructurales de esteroides ya conocidos. Su uso es más común en países donde es controlada la utilización de los anabólicos comerciales, con el propósito de burlar los métodos de control aplicados [1, 12]. Ejemplos de las drogas de diseño más conocidas son: norbolethona, tetrahidrogestrinona (THG) y desoxymetyltestosterona.

2.4 Mecanismos de acción

Para alcanzar su efecto anabólico, los EGAs al entrar al organismo logran causar sobre el musculo esquelético un efecto hipertrófico en las células (fibras) musculares. Los EGAs logran aumentar el peso de la masa muscular aumentando la retención del nitrógeno proteico y no proteico de la dieta [14]. El tejido muscular sufre una hipertrofia debido a un aumento en la fijación de proteínas. El crecimiento muscular post natal es el resultado de la hipertrofia de las fibras musculares existentes; se reconoce que las celulas satélite musculares son la fuente de núcleos necesaria para mantener la hipertrofia del musculo [45, 46]. El aumento en la fijación de proteínas musculares es alcanzado debido a que las celulas satélite musculares ubicadas en la proximidad de la fibra muscular y que se encuentran en estado inactivo, son estimuladas por el aumento de factores de crecimiento, experimentan una proliferación y se fusionan a la fibra (figura 7).

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Figura 7. Papel de las células satélite en el crecimiento muscular. Las células satélite ubicadas cerca de la fibra existente y que se encuentran en estado inactivo, bajo la estimulación apropiada experimentan proliferación celular, la mayoría de estas celulas se fusionan a la fibra muscular y en consecuencia donan sus ADN para sostener la hipertrofia de la masa muscular. Fuente: Chung y Johnson. 2008

Es importante saber que el grado de actividad biológica de una hormona depende de su afinidad por el receptor y de la disponibilidad en el órgano blanco de factores de transcripción*, así como de coactivadores y/o represores de la maquinaria de expresión genética [7]. La figura 8 muestra las vías potenciales mediante las cuales los EGAs logran ejercer un efecto anabólico sobre el tejido muscular:

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Figura 8. Potencial acción anabólica de los estrógenos y andrógenos sobre el tejido musculo esquelético. RC : receptor corticiodal, EGA: estrógeno – gestágeno – andrógeno. FCI-1: factor de crecimiento insulinico 1, FCI-1R: receptor para FCI-1. Fuente: Yarrow et al. 2010

A pesar del acuerdo general sobre la efectividad de los anabólicos esteroidales, no existe un consenso en cuanto al mecanismo celular responsable de los efectos anabólicos [23]. El panel científico de la EFSA, resaltó en el 2007 que el entendimiento de los complejos mecanismos de acción de las hormonas esteroidales todavía es una cuestión de investigación científica y más aún, siguen emergiendo nuevas ideas sobre el complejo mecanismo regulatorio genómico y no genómico que controla la homeostasis hormonal en las diferentes fases de la vida [39].

Los Estrógenos son los compuestos con mayor actividad anabólica, son los EGAs más usados en la ganadería [16], es la hormona que ha sido objeto de mayor estudio y es a la que se le ha elucidado con mayor claridad sus mecanismos de acción [15]. La figura 9 muestra un modelo de las posibles vías genómicas y no genómicas de acción de los estrógenos sobre las células, modelo que puede ser aplicable para los andrógenos y los gestágenos.

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Figura 9. Modelo hipotético de acción de los estrógenos a través de diferentes vías de señalización intracelular. A: vía genómica a través del receptor nuclear citosólico clásico actuando como factor de transcripción nuclear; B: vía no genómica mediando rápidos efectos a través de receptores inusuales de membrana (B2) o receptores citosólicos clásicos que penetran en la membrana citoplasmática (B1) o interactuando con complejos multi-proteicos asociados al sector interno de la membrana citoplasmática (B3); E2: estrógenos; iER: receptor estrogénico citosólico clásico; mER: receptor estrogénico de membrana; Gp: proteína G; TK: tirosyn kinasas. AC: adenil ciclasas. SH2: dominio homologo de Src. PLC: fosfolipasa C; PKA: protein kinasa A; DAG: diacyl glicerol; IP3: inositol 3-fosfato; PKC: protein kinasa C; cAMP: adenosin monofosfato cíclico; Myo: myogenina; IGF-1: factor de crecimiento insulinico 1; Fuente: Luconi et al, 2002.

Acciones a nivel celular

A nivel celular los EGAs poseen la capacidad de generar dos tipos de respuestas, una respuesta genómica o clásica y otra no genómica. La primera consiste en la interacción del EGA o uno de sus metabolítos con su receptor esteroidal especifico generando una transcripción y posterior traducción genética desde el ADN celular.

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[15]. La segunda respuesta se presenta por la interacción de los EGAs con varios tipos de receptores de membrana, en donde estos receptores no actúan como factores de transcripción genética [42].

Acción genómica:

Los anabólicos esteroidales debido a su naturaleza lipofílica, poseen la capacidad de atravesar libremente la membrana celular, una vez han atravesado la membrana los esteroides se unen fácilmente a sus receptores esteroidales, ubicados en el citosol [30]. Se genera una respuesta genómica al unirse el receptor esteroidal (REt) ligado con una secuencia específica del ADN asignada para este receptor, el efecto de esta acción es la activación de la transcripción genética [23, 45].

Los receptores esteroidales hacen parte de la superfamilia de receptores nucleares, miembros de una gran familia de factores de transcripción nucleares que regulan la expresión de genes objetivo, mediante la unión con sus ligandos afines [12]. El receptor ligado actúa como un elemento regulatorio de la transcripción uniéndose a elementos específicos de respuesta del ADN, causando la activación o la represión de la transcripción y subsecuente síntesis de proteínas [30]. El complejo esteroide – receptor ocasiona la incorporación de proteínas adicionales coactivadores y factores de transcripción iniciando la transcripción genética [46]. Resulta casi imposible hacer una teoría unificadora sobre la acción de los REt, ya que la función de un receptor es específica del gen, del promotor y de la célula. Además, la actividad de un receptor depende de la presencia o ausencia de otros receptores nucleares y de sus ligandos [45].

En la ausencia del ligando, los receptores esteroidales se mantienen en un complejo grande de sub-unidades que contienen proteínas de choque térmico. Estas proteínas chaperonas mantienen el receptor no ligado en una conformación

activa listo para la unión del ligando [15]. Al unirse al ligando, estos receptores, ubicados en el citosol o en el núcleo, sufren cambios conformacionales, se disocian de las proteínas de choque térmico, se dimerizan y son ensamblados en

los promotores genéticos diana del ADN [6]. Según Tuohima y colaboradores en 1996, el modelo de acción genómico de los REt se basa en 4 aspectos: primero, el REt es principalmente intranuclear; segundo, las proteínas de choque térmico no juegan ningún papel en la acción nuclear de los REt; tercero, los cambios conformacionales inducidos por el ligando en el REt como la fosforilación,

desencadenan la activación/represión transcripcional y cuarto, la proteólisis del REt ligado y la nueva síntesis de REt no ligados están involucrados en la terminación de la transcripción/represión [47].

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Acciones no genómicas (no clásicas):

Se ha revelado recientemente que algunos REt exhiben otras funciones no genómicas, donde estos receptores no actúan como factores de transcripción en el núcleo, sino que actúan activando moléculas de señalización intracelular, como las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK), mediante mecanismos independientes de la transcripción [30]. Existe acumulación de evidencia que sugiere que las hormonas esteroidales pueden ejercer además de sus acciones clásicas otras respuestas caracterizadas por ser generadas en un tiempo más corto debido a que, contrario a la vía genómica, no se necesita tiempo adicional para que ocurra el proceso de traducción y transcripción [6, 15].

Según Tuohimaa y colaboradores [47], una amplia gama de acciones esteroidales parece estar mediada por la membrana celular. Foradori y colaboradores (N. referencia) presentaron evidencia de que los andrógenos se pueden ligar a los receptores ubicados en la membrana plasmática o alrededor de ella, activar vías de señalización celular y regular respuestas en una escala de tiempo de segundos o minutos [30]. En estas acciones, los EGAs interactúan con receptores que se pueden encontrar incrustados en la membrana celular y accionan segundos mensajeros mediante una cascada de señalización intracelular, activando al final los elementos de la maquinaria de transcripcional [6]. Además de la unión a receptores esteroidales incrustados en la membrana, los EGAs también pueden unirse a otros receptores de membrana como el receptor para el acido gama amino butírico (GABA) en células nerviosas [47] y los receptores de Proteína-G, que interactúan con andrógenos a nivel de la membrana en células músculo - esqueléticas [25, 45]. Las acciones que ejercen los EGAs a nivel de la membrana celular ocurren en una variedad de tejidos: en el cerebro interactúan con el receptor GABA y con el receptor de oxitocina, en el intestino regulan el transporte de calcio y las contracciones del músculo liso, en el esperma favorece la entrada de calcio y permite la reacción de acrosoma y en los ovocitos favorecen su maduración [26, 48].

Otros propiedades descritas por las cuales los EGAs regulan funciones biológicas incluyen: aumento del flujo de iones a través de la membrana, activación de quinasas, activación de fosfatasas [15] y la capacidad de ocupar receptores de corticoides musculares, inhibiendo las propiedades catabólicas de estos en el músculo [34]. La regulación de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es un efecto que sucede en el orden de minutos y también es considerado como un efecto no-clásico de la regulación esteroidal [30].

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En general los efectos no genómicos de los esteroides tienen las siguientes características: (1) son muy rápidos, del orden de minutos (2) son observables en células altamente especializadas que no desarrollan ni síntesis de ARNm ni de proteínas [p.e. espermatozoides] (3) se obtienen hasta por esteroides acoplados a moléculas de alto peso molecular que no atraviesan la membrana plasmática, (4) son mediados por la membrana plasmática (5) no pueden ser bloqueados por los antagonistas de los receptores esteroidales genómicos clásicos (6) son altamente específicos, ya que los esteroides con estructura química muy similar pero diferente, pueden ejercer efectos con varios grados de potencia. El conocimiento de nuevas vías regulatorias que ejercen los EGAs ha comenzado a desafiar endocrinólogos y neurobiólogos a cambiar su pensar de cómo estos compuestos actúan para regular diferentes funciones celulares [48, 30]

1. Uso de los EGAs en la promoción del crecimiento de bovinos

3.1 Importancia:

La carne y sus productos son una gran fuente de nutrición en muchas sociedades humanas. Actualmente la población mundial demanda una dieta más proteica, y a la vez se requiere que estas proteínas sean asequibles para toda la población. En aras del aumento demográfico vertiginoso actual se debe satisfacer una demanda creciente por alimentos de origen animal; el productor de carne bovina debe enfrentar el reto de producir más carne sin que se aumenten sus costos de terrenos y/o de alimentos. En este aspecto las hormonas esteroidales juegan un papel importante, ya que mejoran varios índices de producción en diferentes medidas dependiendo del plano de alimentación, estas mejoras incluyen: aumento en la tasa de crecimiento de 10 – 30%, mejora en la conversión alimenticia de 5 – 15%, aumento en el musculo magro de 5 – 8% y mayor rendimiento en canal [14, 49].

Otros beneficios netos de los anabólicos esteroidales son: costos de producción más bajos, menos excreción de deshechos nitrogenados al ambiente, menor presión de pastoreo en los potreros, reducción en la demanda de los alimentos de reserva mundial [50] y la posibilidad de ofrecer una carne con menos grasa y colesterol de acuerdo a algunas necesidades particulares de reducir grasas en la dieta [51].

3.2 Métodos de Uso:

En los bovinos el uso de compuestos estrogénicos es el requerimiento principal para la respuesta anabólica. En combinación con un andrógeno, el crecimiento es aun mayor especialmente, en bovinos machos [4]. Para la promoción del crecimiento, normalmente se utiliza la combinación de un estrógeno con otro

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compuesto causando una respuesta sinérgica sobre el crecimiento [52]. En la tabla 1 se muestran los métodos de uso de los anabólicos con acción hormonal en los bovinos.

Para lograr una aceptable respuesta anabólica los compuestos que son utilizados para promover el crecimiento deben ejercer sus efectos dentro del organismo por un periodo sostenido en el tiempo, la utilización de un implante subcutáneo

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Tabla 1. Uso de implantes anabólicos en bovinos.

Fuente: Manual Merck, 1998

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permite que la sustancia hormonal ejerza un efecto de acción prolongada. La duración de un efecto hormonal está directamente relacionado con su tiempo de vida plasmática y este depende principalmente de la longitud de su cadena estructural; cuanto más larga la cadena carbonada del esteroide mayor es su liposolubilidad y más larga la duración de su acción [5]. Es por esto que la agregación de un grupo acético a las moléculas de trembolona y melengestrol permite que estas ejerzan su efecto anabólico por más tiempo.

- Implantes: La forma y vía de administración más común para los anabólicos esteroidales es un implante subcutáneo que se ubica en la base de la oreja. Este implante permite que el compuesto hormonal sea liberado gradualmente desde la oreja y evita que puedan ser consumidas altas concentraciones de estos compuestos, ya que la oreja es descartada del resto de la canal al momento del sacrificio [52]. Los implantes subcutáneos vienen en forma de tableta(s) comprimida(s) con una duración de 90–100 días; o de caucho siliconado, con una liberación lenta y más prolongada de la sustancia durando hasta 120 días [4]. La presentación en implante permite conseguir un mejor resultado anabólico del que se obtiene aplicando suspensiones oleosas inyectables, ya que un implante permite la liberación de la sustancia activa por un periodo de tiempo prolongado [14].

Los implantes promotores del crecimiento usualmente se usan en novillos castrados y novillas, siendo los machos más sensibles a la acción de los estrógenos y las hembras más sensibles a los andrógenos. Los machos intactos también tienen una respuesta positiva pero es necesario usar dosis más altas de lo habituado [14]. Cabe resaltar que ninguno de los implantes anabólicos disponibles en el mercado nacional e internacional (Tabla 1) indican que se deba implementar un periodo de espera o retiro antes de el sacrificio.

- Soluciones inyectables: Las soluciones inyectables son más útiles en el tratamiento de animales convalecientes o en casos de fracturas, logrando una recuperación más rápida del individuo [53]. Las soluciones inyectables de anabólicos esteroidales son metabolizadas rápidamente por el organismo ejerciendo un efecto anabólico por un periodo máximo de 15 días [54]. Estas soluciones vienen en presentaciones oleosas, al entrar en contacto con los líquidos corporales se hidrolizan bajo la acción de las esterasas y liberan un metabolíto mas activo, el cual es rápidamente metabolizado por el hígado y resulta necesario hacer aplicaciones seguidas para lograr un efecto sostenido [55].

- Administración oral: El único anabólico esteroidal utilizado en el ganado por vía oral es el AMG, indicado para el engorde final de novillas y la supresión del estro.

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Este se suministra diariamente mezclado con el alimento animal, a una dosis de 0.2 a 0.5 mg /animal /día, usualmente por un periodo de 90 a 150 días [3, 18, 39]

3.3 Productos Usados Comercialmente:

En el mercado colombiano está permitida la venta de implantes anabólicos con fines zootécnicos. En la tabla 2 se enumeran los principales productos comerciales disponibles al público en establecimientos comerciales y en la red.

Tabla 2. Algunos implantes anabólicos disponibles comercialmente en el mercado colombiano y en la red.

NOMBRE COMPUESTO(S) CANTIDAD INDICACION

Ralgro® Zeranol 36 mg Novillos y novillas, del nacimiento al sacrificio.

Ralgro Magnum® Zeranol 72 mg Novillos y novillas periodo final de engorde.

Compudose 200®

Compudose 400®

17 β estradiol

17 β estradiol

25.7 mg

43.9 mg

Novillos levante y engorde

Component TH® Acetato de trembolona 200 mg Novillas periodo final de engorde.

Synovex choice® Acetato de trembolona +

Benzoato de estradiol

100 mg

14 mg

Novillos mas de 181 kg.

Synovex-H® Testosterona +

Benzoato de estradiol

200 mg

20 mg

Novillos más de 181 kg.

Synovex-Plus® Acetato de trembolona +

Benzoato de estradiol

200 mg

28 mg

Toros, novillos y novillas

Synovex pastoreo Progesterona +

Benzoato de estradiol

100 mg

10 mg

Terneros desde 45 dias hasta 180 kg

Implix BM® Progesterona +

Benzoato de estradiol

200 mg

20 mg

Novillas más de 181 kg.

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Implix BF® Testosterona +

Benzoato de estradiol

200 mg

20 mg

Novillos más de 181 kg.

Implus-S® Progesterona +

Benzoato de estradiol

100 mg

20 mg

Novillas más de 181 kg.

Implus-H® Testosterona +

Benzoato de estradiol

200 mg

20 mg

Novillos más de 181 kg.

Finaplix-S® Acetato de Trembolona 140 mg Novillos engorde de más de 295 kg.

Finaplix-H® Acetato de Trembolona 200 mg Novillas engorde de más de 295 kg.

Revalor-S® Acetato de Trembolona + Estradiol

120 mg

24 mg

Novillos engorde de más de 295 kg.

Adaptado de: Opinion of the Scientific Panel on Contaminants in the Food Chain on a Request From the European Commission Related to Hormone Residues In Bovine Meat And Meat Products, 2007

3.4 Efectos Secundarios en el Ganado:

Las hormonas esteroidales sexuales, al igual que los compuestos que imitan su acción tienen la capacidad de ejercer un efecto de retroalimentación o “feedback” sobre el hipotálamo e hipófisis, influenciando de manera positiva o negativa la producción y secreción de hormonas gonadotróficas [56] (figura 10). Los estrógenos al igual que los andrógenos poseen un efecto de feedback negativo sobre la secreción de Hormona Luteinizante (LH) y Hormona Folículo Estimulante (FSH), principalmente a través del aumento de factores de crecimiento en la circulación sanguínea [57]. En machos, la reducción de LH y FSH resulta en un tamaño testicular disminuido y bajos niveles de T [58]. Los efectos secundarios que se pueden evidenciar tanto en hembras como en machos son: retardo en el inicio de la pubertad, alteracion del ciclo estral regular, reducción de la tasa de concepción, disminucion del desarrollo testicular en machos y con ello la producción espermática [16]. Es por esto que los promotores del crecimiento nunca deben ser usados en animales que son o puedan ser destinados para la reproducción [4].

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Figura 10. Mecanismo de feedback negativo de los esteroides sexuales sobre el hipotálamo e hipófisis. Fuente: Ankley y Johnson, 2004.

Aunque en hembras, el principal efecto del AMG es la supresión del estro [2], la información que revisó la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el 2009, indicó que en el ganado al que se le suministró 0.5 mg/día de AMG en la comida se evidenciaron efectos medibles sobre el tamaño de la glándula adrenal, la secreción de cortisol y la susceptibilidad a infecciones [42]. El suministro de ATB a novillas preñadas genera aumento en la incidencia de distocia severa y aumento de la mortalidad fetal. Si el feto es hembra este sufrirá una masculinización en los genitales y la producción de leche en la posterior lactancia se verá reducida [59].

4. Efectos nocivos para el consumidor

4.1 Situación cronológica:

Desde la década de los 80s el uso de hormonas esteroidales en el ganado ha sido objeto de preocupación por el posible impacto que estas puedan tener sobre la salud humana al ingresar a la cadena alimenticia [60].

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El primer compuesto anabólico que fue usado en la ganadería fue el diethylstilbestrol (DES) en la década de los 50s, un compuesto sintético no esteroidal con una elevada actividad estrogénica y buena absorción oral. Originalmente el DES se prescribió en humanos para tratar amenazas de abortos y síntomas de la menopausia [61]. En 1971 se encontró que la exposición intrauterina al DES resultaba en carcinoma vaginal en las hijas y estaba directamente asociado con la presentación de otras anormalidades del tracto reproductivo tanto en hombres como en mujeres [62]. En febrero de 1975 la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA), prohibió la comercialización del DES. Y en la década de los 80s se prohibió su uso con fines zootécnicos [52].

En 1987, el Comité Lamming, un grupo de expertos creado por la Unión Europea (UE) para evaluar los riesgos de los anabolizantes esteroidales, publicó un informe en donde concluyó que sin contar el DES, el uso de las hormonas anabolizantes naturales 17β-estradiol, testosterona y progesterona era seguro para el engorde de ganado y que estos compuestos deberían seguir disponibles para los ganaderos [34].

En 1988, el uso de promotores del crecimiento hormonales en animales productores de comida fue prohibido en la UE y, a cualquier país tercero que permita el uso de promotores de crecimiento hormonales se le exige que garantice que no exportará a la UE animales o comida proveniente de animales a los que se les haya administrado los mismos promotores [8, 63].

Después de varios estudios realizados en varios países incluyendo la UE, en 1988 tanto la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), como la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA) consideraron que los residuos presentes en la carne de animales tratados con hormonas sexuales no representaban riesgo alguno y por lo tanto esta carne era segura para el consumo humano [7]. Conclusión a la que se llegó al considerar que la carne tratada con estas hormonas con las dosis y lineamientos establecidos se encuentra libre de residuos que excedan de manera significativa la producción hormonal endógena de los consumidores [36, 63]. En 1995, la Conferencia Científica sobre la promoción del crecimiento en agricultura de la Unión Europea trató ampliamente los agentes con actividad hormonal sexual y también concluyó que basándose en la información disponible parece muy improbable y casi imposible poder atribuirle un riesgo cuantificable al consumo de residuos hormonales en la carne [4].

El cuerpo de apelación de la Organización Mundial del Comercio (OMC) declaró en 1998 que la UE no había realizado una apropiada evaluación del riesgo antes

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de imponer la prohibición en importaciones de carne proveniente de animales tratados con promotores hormonales, y que los reportes científicos expuestos por la Comisión no proveían bases suficientes para apoyar la posición de la UE [63]. Sin embargo, en abril de 1999 la Comisión Europea publicó una Opinión del Comité Científico sobre Medidas Veterinarias relacionadas a la Salud Humana (CCMVSH) sobre los riesgos potenciales a la salud humana de los residuos de sustancias activas hormonalmente usadas para promover el crecimiento en la carne y productos cárnicos, en particular los residuos de los compuestos E2, T, P4, Z, ATB y AMG (EGAs). En este reporte el Comité opinó que para los EGAs se pueden prever efectos endocrinos, del desarrollo, inmunológicos, neurobiológicos, inmunotóxicos, genotóxicos y carcinogénicos; y que el grupo poblacional más susceptible y de mayor preocupación son aquellos individuos en etapa embrionaria y los niños prepúberes. Pero la información científica al momento disponible no permitía estimar cuantitativamente este riesgo [17].

La opinión de la Comisión Europea expresada por el CCMVSH en 1999, fue posteriormente evaluada por dos grupos científicos en el Reino Unido: el Comité y subcomité de Productos Veterinarios (CPV) y el Grupo de trabajo de seguridad Europeo para Productos Médicos Veterinarios (CPMV). El subcomité CPV y el grupo de trabajo CPMV en sus reportes respectivos de 1999 no lograron coincidir o apoyar las conclusiones del CCMVSH. El gobierno del Reino Unido aceptó y apoyó las conclusiones de estos dos reportes pero siguió acogiéndose a las reglamentaciones que impuso la Comisión Europea [17, 63]

Después de la publicación de su opinión de 1999 la Comisión Europea le pidió al CCMVSH que revisara sus conclusiones a la luz de nuevas investigaciones hechas con fecha posterior a abril de 1999 [17, 42]. En el 2002, el CCMVSH publico una Revisión de la Opinión Previa sobre los riesgos potenciales a la salud humana de residuos hormonales en la carne bovina donde concluyó que los riesgos asociados con el consumo de carne proveniente de ganado tratado hormonalmente pueden ser más grandes de lo que se pensaba, considerando que:

El nivel de sensibilidad de los bioensayos utilizados por el comité FAO/OMS (JECFA) para la detección y determinación de la potencia estrogénica de las sustancias utilizadas como promotoras del crecimiento variaba desde muy sensible (células endometriales Ishikawa) hasta bastante insensible (levadura recombinante y hepatocitos de trucha arcoíris).

Nuevos estudios hechos sobre el metabolismo del E2 indican la formación de esteres lipoidales que se alojan especialmente en la grasa corporal. La potencia estrogénica de estos compuestos es unas 10 veces más alta que la

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del E2, pero para determinar la seguridad de los estrógenos estos compuestos no se tomaron en cuenta.

La disponibilidad al público de implantes anabólicos no requiere formulación medica y a pesar de existir lineamientos para el uso de estas sustancias, no se puede garantizar el uso apropiado de los implantes, por ende la sobre dosificación al igual que la incorrecta implantación pueden ocurrir, causando aumentos de niveles residuales desde el doble de las concentraciones hasta varios cientos de veces, comparado con animales no tratados.

Larrea y Chirinos en el 2007 llegaron a conclusiones similares, teniendo en cuenta que los modelos biológicos utilizados por el JECFA y la FDA (ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley) para medir los potenciales genotóxicos y carcinogénicos de estos compuestos son relativamente resistentes a los compuestos con actividad estrogénica [7].

Siendo el Codex Alimentarius el organismo encargado a nivel mundial de proteger la salud de los consumidores [64], este ha desestimado el riesgo potencial de este tipo de sustancias por la disponibilidad de rutas metabólicas que las degradan rápidamente, y por el hecho de que las concentraciones que son ingeridas son mucha veces menores que las presentes en el organismo, de esta forma los residuos que puede contener la carne de animales tratados no afectan el sistema endocrino del consumidor [63]. Como ejemplo, la producción promedio diaria de estradiol en hombres es de 48 µg/kg y en mujeres embarazadas es de 37.8 mg/kg, estas cantidades son respectivamente 15000 y varios millones de veces mayores a las concentraciones presentes en 500 g de carne proveniente de un animal tratado con esta hormona, de acuerdo a las Buenas Prácticas Veterinarias [36]. Otro argumento que expone la Comisión del Codex para desestimar cualquier riesgo es el hecho de que los consumidores se encuentran expuestos a niveles variables de hormonas endógenas al consumir carne y otros alimentos derivados de animales como la leche y los huevos [41], ya que el E2, T y P4 ocurren normalmente en todos los mamíferos, incluyendo el humano. En la tabla 3 se muestran las altas concentraciones de hormonas endógenas a las que puede estar expuesta la población a través de la dieta.

Tabla 3: Concentraciones más altas reportadas (μg/kg) de hormonas presentes naturalmente en los alimentos

Alimento 17 ß-estradiol Progesterona Testosterona

Musculo 2.45 27.4 2.8

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Hígado 1.027 1.85 1.16

Riñón 0.274 - -

Grasa 0.73 43.4 20.34

Pescado <0.03 0.51 0.07

Leche 0.06 12.5 0.15

Mantequilla <0.03 300 <0.05

Huevos 0.22 43.6 0.49

Papas <0.03 5.07 <0.02

Fuente: Sub-group of the veterinary products committee. Executive Summary, Octubre, 1999

4.2 Preocupaciones:

Actualmente las diferentes autoridades mundiales encargadas de la salud alimentaria están particularmente preocupadas con las bajas cantidades de compuestos hormonales que se consumen en los productos cárnicos y su relación con la producción hormonal endógena, especialmente en niños prepúberes [39]. También existe la incertidumbre sobre los procesos de inactivación enterohepática que sufren los EGAs, los efectos mediados por los receptores esteroidales y la posible interferencia con el crecimiento, el desarrollo y las funciones fisiológicas en los consumidores [2].

La relevancia del impacto biológico de las concentraciones conocidas y usualmente bajas de compuestos hormonales en los alimentos y la cuestión de hasta que extensión estas sustancias pueden en verdad ejercer efectos adversos sobre los humanos y/o los animales, hasta la fecha es un asunto controversial [8, 16]. Es claro que de los varios grupos poblacionales susceptibles, los niños prepúberes son el grupo de más preocupación, pero por razones éticas y científicas actualmente no se sabe como evaluar el riesgo que pueda existir de la interacción de estos compuestos hormonales con el sistema endocrino de humanos, especialmente el de aquellos en desarrollo [7, 17]. A pesar de que los residuos dejados por los anabolizantes en los tejidos animales son del orden de partes por billón, se sabe que las acciones de las hormonas endógenas ocurren hasta este nivel. Gran parte de la opinión internacional opina que la cantidad no es un factor relevante, sino el simple hecho de haber un residuo [14].

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De acuerdo a los nuevos mecanismos de acción no genómicos hallados para los EGAs [6, 15], Foradori et al en el 2008 expone que el conocimiento actual de las nuevas vías regulatorias no permite asumir que aquellos cambios que ocurren minuto a minuto en las concentraciones esteroidales no están regulando respuestas biológicamente importantes de corta acción [30]. A su vez, diferentes publicaciones científicas han indicado que el uso inapropiado de anabólicos hormonales en el ganado puede llevar a la acumulación de estas sustancias en la carne y esto podría significar una amenaza para la salud de los consumidores, debido a una exposición aguda o crónica a los compuestos hormonales [65, 66]. Una práctica inapropiada y común especialmente en la UE es la administración de “cocteles” de hormonas, o sea una combinación de esteroides a bajas dosis que ejercen un efecto sinérgico, con el fin de evitar que los residuos de los medicamentos sean detectados por los métodos utilizados por las entidades regulatorias [1]. De igual forma, la administración de preparaciones inyectables en forma repetitiva aumenta las posibilidades de abusos y la probabilidad de que se acumulen residuos en los tejidos comestibles, convirtiéndose en un problema para la salud pública [17].

Otros estudios han postulado que el consumo de carne roja aumenta el riesgo de cáncer de seno [67, 68], pero la información epidemiológica ha arrojado resultados inconsistentes y no es concluyente al indicar si el riesgo hallado es debido a los componentes naturales de la carne o a los residuos hormonales presentes en ella. Eunyoung y colaboradores en el 2006 hallaron que algunos componentes de la carne roja cocinada como las aminas heterocíclicas y el hierro heme poseen actividad estrogénica y pueden influenciar la aparición de cáncer de mama a través de los receptores hormonales [69].

Otro tema de particular preocupación es el nivel de inocuidad que puedan tener los residuos de los compuestos xenobióticos. Por su naturaleza extraña al organismo la metabolización de ellos es prolongada y son biológicamente más activos que los compuestos endógenos lo que podría favorecer su acumulación en la musculatura, hígado y riñones [14]. Sin embargo, la mayoría de estudios toxicólogos han declarado que los promotores del crecimiento como estradiol, testosterona, progesterona, zeranol, acetato de trembolona y el acetato de melengestrol, son seguros si son utilizados siguiendo las indicaciones adecuadas [1, 4, 18].

4.3 Estudios Publicados:

Se han efectuado diversas investigaciones evaluando los riesgos del consumo de carne y por aparte se han hecho investigaciones sobre el riesgo de compuestos hormonales, los resultados de estos estudios en algunos casos han sido

31

contradictorios. Los estudios que han asociado un riesgo con un compuesto hormonal, fuera del estradiol, lo han hecho utilizando dosis más altas que las presentes naturalmente en el organismo.

Cho y colaboradores en el 2006 realizaron un estudio prospectivo en mujeres entre los 26 y 46 años de edad, en donde se evaluó la relación entre el consumo de carne roja y el cáncer de mama, concluyendo que el consumo de carne roja está fuertemente asociado a un riesgo elevado de cáncer de glándula mamaria. En el estudio se encontró que el tejido mamario neoplásico era claramente positivo a receptores de estrógeno (RE) y a receptores de progesterona (RP) [69].

En una cohorte prospectiva de mujeres suecas, se examinó la relación que hay entre el consumo de carne y la incidencia de cáncer de mama definido por el estado de RE y RP. No se encontró ninguna asociación significativa entre el consumo de carne roja total y el riesgo en general de cáncer de seno definido a RE/RP [67]. Pero un alto consumo de carne frita se asoció con un significante riesgo elevado de cáncer RE+/RP- y no con otros subtipos.

Un estudio hecho por Mobley y colaboradores (2003), con células prostáticas cancerígenas in vitro, se encontró que la adición de ácidos grasos ramificados a un cultivo de estas células aumentó la expresión de la α-methylacyl-CoA-racemasa (AMACR), enzima a la que se le atribuyen capacidades de iniciación y progresión de cáncer prostático, recientemente considerada como un marcador molecular de cáncer prostático; mientras que la adición de 17 β-estradiol o 5 α-testosterona a este cultivo no aumento la expresión de esta enzima [70]. Los investigadores sugirieron que los ácidos grasos ramificados presentes en altas concentraciones en la carne, más no los compuestos hormonales, podrían ser los responsables de los efectos cancerígenos sobre la próstata que se le atribuyen al consumo de carne. Otros estudios han descrito una relación directa entre el nivel de grasa presente en algunas carnes con la aparición de cáncer de mama [68].

El comité mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA), organismo encargado de evaluar los riesgos potenciales de los aditivos presentes en los alimentos a nivel mundial, en 1988 y 2000 evaluó los resultados obtenidos de estudios hechos en animales y en el hombre con EGAs y sus residuos [64]. De acuerdo a los datos analizados, el comité JECFA determino los niveles más bajos con los que se producía un efecto hormonal (LOEL) y partiendo de estos niveles determinó cuales eran los niveles de ingesta diaria aceptable (IDA) para cada compuesto. El comité encontró que las cantidades de residuos presentes en la carne de animales tratados con compuestos hormonales eran menores al 5% de la ingesta diaria admitida (IDA) [18, 36], aun cuando se utilizaron combinaciones de implantes o se utilizaron los implantes por más de tres meses (Tabla 3).

32

- Estudios sobre el 17-β-Estradiol (E2)

Las evaluaciones científicas de riesgo que se han hecho sobre las hormonas esteroidales y sus metabolítos, a diferencia del E2, han demostrado ausencia de efectos sobre la salud humana al consumirse en dosis inferiores a las fisiológicas. Estudios in vivo han demostrado rompimiento del ADN y daños oxidativos desencadenados por el E2, por lo cual se considera que esta hormona tiene efecto genotóxico causando por ejemplo, la proliferación de células cancerígenas mamarias [18, 36]. Según Lin en el 2001, al E2 se le han comprobado efectos nocivos sobre las células mamarias al ser consumido en bajas dosis, estos efectos incluyen daños oxidativos y rompimiento del ADN [71]. Sin embargo las dosis para que estas alteraciones ocurran son superiores a las que generan efectos endocrinos en los animales [64]

Se ha reportado un receptor estrogénico (RE) putativo que regula negativamente la corriente de calcio tipo-T en las células espermatogénicas mamíferas [15], mientras que en la corvina del Atlántico tanto los xenoestrógenos como el estradiol reducen in vitro la producción de andrógenos desde las células de Leydig, uniéndose a receptores de membrana estrogénicos en el testículo [72].

El Comité Científico Sobre Medidas Veterinarias Relacionadas a la Salud Pública (CCMVSP) en el 2002, encontró en un estudio hecho sobre la línea celular MCF-7*, que el suministro de estrógenos a estas células regula a la baja la expresión de GSTµ3, una enzima de biotransformación de fase-dos involucrada en la protección de la célula contra daños por radicales de oxigeno libre. Sin embargo el grado de regulación dependió significativamente del estrógeno y de las concentraciones usadas [42]. También, en un estudio hecho por Tsutsui y colaboradores en el 2000, donde se trataron células embrionarias de hámster Siriano con 0.1 o 0.3 µg/ml de 2-methoxyestradiol, un metabolíto estrogénico, por 48 horas, se indujo un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de mutaciones somáticas en los locus Na+/K+ ATPasa* y hprt*. El tratamiento de las células con 2-methoxyestradiol por 24 horas también indujo aberraciones en cromosomas [73].

- Estudios sobre la progesterona:

El comité JECFA consideró en el 2000 que la toxicidad de los progestágenos después de la administración oral es muy baja [18]. No existen reportes científicos que se refiera a los efectos adversos de consumir progesterona o sus metabolítos en la carne de animales tratados con este compuesto.

- Estudios sobre la testosterona:

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El comité JECFA consideró en el 2000 que la toxicidad de la testosterona o sus metabolitos después de la administración oral es muy baja debido a su amplia metabolización en el hígado [18]. No existen reportes científicos que se refiera a los efectos adversos de consumir testosterona o sus residuos en la carne de animales tratados con este compuesto.

- Estudios sobre el zeranol:

En el estudio que realizó Lin (2001), con células de glándula mamaria normales para determinar si el zeranol puede jugar un rol en la transformación neoplásica del tejido mamario en humanos, encontraron que tanto el zeranol como el estradiol pueden provocar una transformación celular en el epitelio mamario de humanos y pueden inducir la expresión del REβ por una exposición de bajas dosis (>20 nM) a largo plazo [71]. También se demostró en estudios hechos en 1999 y 2000 por la autoridad en salud alimentaria europea (EFSA), que la carne y el suero proveniente de ganado implantado con zeranol poseen actividad mitogénica estable al calor en células mamarias MCF-10A y MCF-7 en cultivo [39].

En el reporte del CCMVSP de 2002 no se encontró que el Zeranol indujera genotoxicidad o mutagenicidad en varios estudios con sistemas in vitro [41].

- Estudios sobre el acetato de trembolona (ATB):

Hasta la fecha no se han publicado reportes que asocien el consumo de bajas dosis de ATB o sus metabolítos con daños a la salud humana. Morthorst y colaboradores en el 2010, determinaron en un estudio que la exposición al metabolíto del ATB β-trembolona causo masculinización irreversible en el pez cebra (Danio rerio) tras una exposición ambiental relevante desde el día de nacimiento hasta el día 60 [74]. Un asunto de alta relevancia tomando en consideración la sorprendente similaridad del sistema endocrino entre las especies vertebradas [56]. No existen reportes científicos que se refieran a los efectos adversos de consumir ATB o sus metabolítos en la carne de animales tratados con este compuesto.

- Estudios sobre el acetato de melengestrol:

El CCMVSP en el 2002 no encontró efectos de genotoxicidad o mutación en células V79 en cultivo [41]. En otro estudio por Metzler y Pfeiifer (2001) se halló que el AMG puro no induce la apoptosis, sin embargo los productos comerciales que se analizaron presentaron diversos grados de impuridades con un efecto pro-apoptótico [19]. En este estudio se reporto la ausencia de un potencial genotóxico para AMG en estudios in vitro. Según la OMS la información disponible

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actualmente no provee evidencia alguna para atribuir algún efecto adverso del AMG sobre el embrión, el feto o niños pre púberes [42].

El grupo de trabajo del Comité de Productos Veterinarios del Reino Unido concluyó en el 2006 que, considerando que existe un gran factor de incertidumbre en cuanto a varios de los compuestos anabólicos considerados, el principio de precaución debe ser la consideración primaria que se debe adoptar [3].

5. Prevención del riesgo para el consumidor

La FAO y la OMS recomendaron en 1955 la evaluación de los aditivos presentes en los alimentos, aditivos o residuos que pueden resultar del uso de pesticidas o de farmacéuticos veterinarios. Se recomendó que la evaluación de estos residuos se deba hacer a nivel internacional a través del establecimiento de un comité o comités de expertos. Los resultados de la reunión de estos comités incluirian la armonización internacional sobre la ingesta diaria aceptable de estos compuestos y el límite residual máximo permitido de estos compuestos en cualquier alimento de origen animal o vegetal [75]. Consecuentemente el comité conjunto FAO/OMS de expertos en aditivos alimentarios (JECFA) fue creado en 1956 con el propósito de evaluar la seguridad de aditivos alimentarios, contaminantes, toxinas naturales y residuos de medicamentos veterinarios. Posteriormente se creó el comité del Codex sobre residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos (CCRVDF), encargado de hacer recomendaciones a la Comisión del Codex Alimentarius sobre el establecimiento de limites residuales máximos (LRM) [76]. La Comisión del Codex Alimentarius basándose en las evaluaciones y sugerencias hechas por JECFA y por el CCRVDF establece los estándares de seguridad a seguir en los procesos de producción de alimentos. [39, 63].

Con el fin de evaluar y determinar el grado de inocuidad de los aditivos o residuos presentes en los alimentos existen varias herramientas o medidas preventivas que sirven para establecer si existe un riesgo al consumir estos residuos. Estas medidas incluyen la evaluación de indicadores y el análisis de riesgo. A continuación se dará una breve descripción de ellas:

5.1 Evaluación de indicadores

(1) NOEL: Nivel de efecto no observable; representa el nivel o concentración más alto de una sustancia hallado experimentalmente de no provocar alguna alteración distinguible en los organismos más sensibles a esa sustancia [17].

(2) LOEL: Nivel más bajo de efecto observable; representa el nivel o concentración más bajo de una sustancia hallado experimentalmente de provocar una alteración o efecto observable sobre el organismo en cuestión [17].

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(3) IDA: Ingesta diaria admisible; cantidad de una sustancia o residuo expresada en miligramos por kilogramo, que puede ser ingerida diariamente durante el tiempo de vida sin representar un riesgo apreciable al consumidor [75].

(4) LRM: Limite residual máximo; es la máxima concentración de un medicamento o su metabolíto que puede existir en un alimento, sin que represente un peligro tóxico. Es un valor condicionado a ser menor a la ingesta diaria admisible [1, 2].

En la tabla 4 podemos ver los valores de Limite Residual Máximo, Ingesta Diaria Admisible y Nivel de Efecto No Observable para las seis hormonas E2, P4, T, ATB, Z y AMG.

(5) CDP: Consumo diario potencial; es el consumo teórico de una sustancia presente en un alimento, calculado en base al consumo diario del alimento en cuestión y a los niveles residuales calculados para la sustancia [xx]. La sustancia anabólica presente en un implante no será aceptada si el CDP es mayor a la IDA. Para evaluar la seguridad de los residuos presentes en la carne el comité JECFA considera un consumo hipotético (en exceso) diario de carne bovina de 500 gramos (300g de musculo, 100g de hígado, 50g de riñón y 50g de grasa) [3]. En la tabla 5 se muestra el consumo potencial en exceso de hormonas naturales presentes en la carne tratada hormonalmente y el porcentaje que correspondería a la ingesta diaria admisible (IDA).

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Tabla 4. Ingesta diaria admisible, NOEL y Limite residual máximo de los 6 anabólicos E2, P4, T, Z, ATB y AMG en la carne bovina según el Codex Alimentarius 2009

CompuestoUltima evaluación

(sesión/entidad/año) IDA NOELIndividuos estudiados

Factor de seguridad aplicado

LRM (µg/kg) Observaciones

Estradiol 52°/JECFA /19990 – 0.05 µg/kg 0.003 mg/60kg

5 µg/kg/díaMujeres post menopáusicas

100 No necesarioResiduos improbables de representar peligro si se

siguen B.P.V.

Testosterona 52°/JECFA /19990 – 2 µg/kg

0.12 mg/60kg1.7 mg/kg/día Eunucos 1000 No necesario

Residuos improbables de representar peligro si se

siguen B.P.V.

Progesterona 52° /JECFA/19990 – 30 µg/kg1.8 mg/60kg

3.3 mg/kg/díaTejido uterino

humano100 No necesario

Residuos improbables de representar peligro si se

siguen B.P.V.

Zeranol 32° /JECFA/19870 – 0.5 µg/kg0.03 mg/60kg

0.05 mg/kg/díaMacacos hembras

ovariectomiz.100

Musculo: 2Hígado: 10

Acetato de trembolona

34° /JECFA/19890 – 0.02 µg/kg

0.0012 mg/60kg2 µg/kg/día

Cerdos y monos

100Musculo: 2Hígado: 10

En musculo: β-trembolonaEn hígado: α-trembolona

Acetato de melengestrol

66° /JECFA/20060 – 0.03 µg/kg

0.0018 mg/60kg5 µg/kg/día

Macacos hembras

200

Musculo: 1Hígado: 10

Riñón: 2Grasa: 8

Adaptado de: Codex Alimentarius Comission. Maximum residue lilmits for veterinary drugs in foods. Julio 2009.

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Tabla 5. Consumo hipotético en exceso /día /persona de EGAs en carne tratada con hormonas endógenas

Hormona Cantidad promedio (ng) % de la IDA

17 β-estradiol

Progesterona

Testosterona

6.8

201.5

189

2.2

0.11

0.15

Fuente: Opinion of the scientific committee on veterinary measures relating to public health. European Comission. Abril, 1999. El consumo en exceso de carne está basado en un consumo de 500 gr de carne al día (300g de musculo, 100g de hígado, 50g de riñón y 50g de grasa).

5.2 Análisis del riesgo

El análisis de riesgo consta de cuatro componentes a saber: (1) identificación del peligro, en donde se determina si una sustancia genera efectos adversos; (2) evaluación de la curva dosis respuesta, donde se cuantifica la relación de la dosis con el efecto indeseado; (3) estimación de la exposición, en donde se reconocen niveles de exposición potencialmente nocivos; y (4) caracterización del riesgo, donde se estudia toda la información recopilada en las etapas anteriores y se generan recomendaciones para manejar el riesgo. A través de la información generada en estas etapas se puede determinar la IDA que se usa para calcular los LRM de los contaminantes [64]. La ejecución del Análisis del Riesgo permite la protección de la vida y salud de las personas y animales en una nación. Es un componente obligatorio dentro del acuerdo de Medidas Sanitarias y Fitosanitarias de la OMC y provee las bases científicas y técnicas para la adopción de estrategias de control y prevención del riesgo [86].

Tomando en consideración que en la última década han surgido un gran número de incidentes relacionados con la inocuidad en los alimentos, al igual que enfermedades transmitidas por alimentos (ETAs) [65], la Unión Europea ha tomado la iniciativa y ha sido pionera en evaluar e indicar los riesgos que pueden existir al consumir residuos de sustancias hormonalmente activas en los alimentos. Por este motivo allí se han creado diversas autoridades y comités encargados de evaluar la seguridad de los aditivos y de los residuos presentes en los alimentos. Entre estas autoridades las principales son: la Autoridad Europea en Seguridad Alimentaria (EFSA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y el Comité Científico de Medidas Veterinarias relacionadas a la Salud Pública (CCMVSP) [39]. En el 2002 el CCMVSP publicó un reporte donde se revisa toda la información científica disponible hasta la fecha relacionada a la seguridad al

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consumir carne que ha sido tratada con promotores del crecimiento con acción hormonal. En este reporte, el CCMVSP indica que no se puede aceptar ningún valor de IDA o Nivel Máximo para ninguna de las seis hormonas que son utilizadas en el engorde de bovinos, debido a que existe todavía falta de entendimiento en cuanto a los periodos críticos de desarrollo en humanos e incertidumbres con respecto a las calculaciones de la tasa de producción hormonal endógena y la aclaración metabólica, especialmente en individuos pre púberes [5, 41].

A nivel mundial el organismo orientador en materia de inocuidad de alimentos es la Comisión del Codex Alimentarius. Este organismo, asesorado por el comité JECFA definió en el 2000 valores de IDA para las seis hormonas E2, T, P4, Z, ATB y AMG; y definió valores de LRM solo para los xenobióticos Z, ATB y AMG, considerando que las tres hormonas endógenas son producidas naturalmente dentro del organismo y se encuentran en concentraciones más altas de las que se ingieren al consumir carne que ha sido tratada hormonalmente de acuerdo a las Buenas Prácticas Medico Veterinarias [18]. Colombia se acoge jurídicamente a estos lineamientos y por lo tanto los LRMs empleados en el país se rigen bajo el listado de esta comisión [64].

Debido al largo historial de factores ambientales y especialmente de factores de riesgo presentes en los alimentos, a nivel internacional es cada vez más reconocida la importancia de la colaboración intersectorial y multidisciplinaria para la identificación de riesgos por la presencia de residuos o aditivos en los alimentos [77]. También se reconoce el hecho de que un sistema regulatorio de control de inocuidad exitoso debe contar con la presencia de un programa de monitoreo que pueda rastrear cualquier residuo en la cadena comercial de la carne [4]

6. Marco legal para el uso de promotores del crecimiento

6.1 Internacional:

Son varios los organismos y las normativas internacionales que sugieren reglamentaciones y promueven la producción de alimentos inocuos a nivel global [64]. El seguimiento de estas disposiciones por parte de diferentes países fortalece la capacidad de comercialización mundial de los alimentos. La reglamentación oficial para la utilización de hormonas en la producción animal varía de país a país. Solamente el Dietilstilbestrol (DES) es de uso prohibido en todos los países debido a su comprobado efecto carcinogénico [14].

Con el propósito de reducir barreras tarifarias en productos agrícolas y prevenir el uso arbitrario de barreras de reglamentación en salud no arancelarias, se llevo a cabo entre 1986 a 1994 la Ronda de Uruguay de Negociaciones Comerciales Multilaterales [78]. Al final de estas negociaciones se firmo el acuerdo sobre

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Medidas Sanitarias y Fitosanitarias (MSF). Este acuerdo encarna un objetivo dual: reconoce el derecho de cada país miembro de adoptar y hacer cumplir medidas sanitarias mientras se asegura que estas no sean restricciones arbitrarias o injustificables sobre el comercio internacional [8]. Este mismo llevo a la formación de la Organización Mundial del Comercio (OMC), con el propósito de regular el comercio internacional [78].

El acuerdo MSF permite a los Miembros fijar sus propios estándares de seguridad, pero alienta a los gobiernos para que armonicen sus estándares con las medidas internacionales, recomendaciones y directrices estipuladas por: la organización conjunta de la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS): Comisión del Codex Alimentarius para la seguridad en los alimentos; la Organización Mundial Para La Salud Animal (OIE); y la convención internacional de la FAO para la salud y la protección de las plantas [2]. Cada miembro puede apartarse de los estándares internacionales, guías o recomendaciones concernientes al uso de sustancias químicas o compuestos, con el fin de lograr el nivel de protección sanitario deseado para el país, si existen justificaciones científicas [17].

Los estándares que se aplican para la determinación de la seguridad de un alimento (ver prevención del riesgo) son aquellos determinados por la Comisión del Codex Alimentarius, frecuentemente basándose en recomendaciones hechas por el Comité Conjunto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) [2].

6.2 Unión Europea:

Debido al limitado consenso internacional sobre los peligros de las hormonas, la U.E. decide adoptar el “principio de precaución” y la no aceptación de las recomendaciones dadas por el Codex Alimentarius [2], las cuales indican que la carne proveniente de ganado tratado con hormonas, en concordancia con buenas prácticas de uso, es segura para el consumo humano [18, 36].

Mediante la directiva 88/146/EEC de Enero de 1989, la U.E. prohibió la administración a cualquier animal de granja de cualquier sustancia con efectos androgénicos, estrogénicos o gestágenos ya sea sola o en cualquier combinación. Esta directiva luego seria ampliada y reemplazada por la Directiva 96/22/EC [66], en donde la prohibición cubriría también además del uso de estas hormonas, también la importación desde países terceros de carne proveniente de animales tratados con estas hormonas con propósitos anabólicos [17]. La prohibición refleja el hecho de que la Comunidad Europea escogió un nivel de protección sanitario donde se acepta ninguno o “cero” riesgos adicionales a la salud humana provenientes de los residuos de estas hormonas en la carne [8].

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La Directiva 96/22/EC junto con la Directiva 96/23/EC describe como investigar y detectar sustancias en animales, piensos y productos animales, es decir presentan el marco legal para controlar residuos en los alimentos de origen animal [66]. Todo lo relacionado con el uso de drogas veterinarias es regulado por la Directiva del Consejo 2377/90/EC [52].

Directivas de la Unión Europea sobre Residuos Veterinarios en la Carne:

Directiva del Concejo 96/22/EC acerca de la prohibición del uso en ganado de ciertas sustancias con acción tireostática u hormonal y de beta – agonistas.

La Comisión Europea, con un punto de vista sobre sustancias hormonales, basado en las opiniones del CCMVSP formaliza la prohibición sobre el uso de hormonas promotoras del crecimiento en animales. En su opinión el CCMVSP reportó que los riesgos asociados con el uso de sustancias hormonales, particularmente estradiol, son más grandes de lo que se pensó anteriormente [79].

Directiva del Consejo 96/23/EC del 26 de Abril 1996 sobre medidas para monitorear ciertas sustancias y residuos sea en animales vivos o productos animales y repeler Directivas 85/538/EEC – 86/469/EEC y Decisiones 89/187/EEC – 91/664/EEC:

Esta directiva expone las medidas para monitorear las sustancias y grupos de residuos de los medicamentos veterinarios ya descritos. Las medidas de control oficiales que expone la directiva son:

a) Posibilidad de sacrificar los animales separadamente de los otros lotes que llegan al matadero y declarar no apto para consumo humano las canales y los productos en los que los niveles residuales exceden los niveles autorizados por la Comunidad o las regulaciones nacionales.

b) Posibilidad de imponer penas criminales y/o administrativas y en el evento de no cooperar con la autoridad competente o de obstrucción, excluir cualquier posibilidad de ayuda de la Comunidad por un periodo de 12 meses.

c) Importación desde países terceros: se debe presentar un plan que establezca las garantías con respecto al monitoreo de los grupos de residuos y sustancias a los que se refiere la Directiva.

d) Posibilidad de devolver un lote o parte de un lote determinado a su país de origen en el evento de haber presencia de sustancias no autorizadas o productos o residuos de tales sustancias, en un lote [80].

Directiva 2000/0132 COD.

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Donde se prohíbe indefinidamente el uso de E2 y sus derivados en animales de granja con la continuación de la prohibición temporal del Z, T, ATB y AMG [81].

Directiva 2003/74/EC del Parlamento y Consejo Europeo que modifica la Directiva del Consejo 96/22/EC con referencia al uso de ciertas sustancias con acción hormonal o tireostatica y beta – agonistas* [82].

En 1996, después de entrado en vigor el Acuerdo MSF, los Estados Unidos y Canadá formalmente rechazaron en la OMC la prohibición de la U.E. sobre la importación de carne bovina y productos cárnicos provenientes de animales tratados con estas seis hormonas: estradiol, zeranol, testosterona, trembolona, progesterona y acetato de melengestrol. La Comisión Europea inicia entonces una evaluación de riesgo complementaria, en conformidad con los requerimientos del Acuerdo Sobre la Aplicación de Medidas Sanitarias y Fitosanitarias (MSF) de la OMC, y siguiendo las recomendaciones del Cuerpo de Arreglo de Disputas de la OMC [52].

6.3 Argentina:

El Decreto N° 4224 del 26 de mayo de 1961 prohíbe en todo el territorio nacional, la administración a los animales, con fines zootécnicos, de sustancias con actividad estrogénica en cualquiera de sus formas – naturales o sintéticas y por cualquier vía – implantación, inyección, ingestión, etc.

La Resolución N° 266 del 28 de noviembre de 2003 del Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria suspende la validez de los certificados de uso y comercialización de los productos hormonales anabolizantes, que se administren por implante subcutáneo, de uso en medicina veterinaria.

Mediante la Resolución 447/2004 el gobierno de Argentina prohíbe el uso de productos veterinarios anabolizantes en animales destinados a la producción de animales para el consumo humano [83].

6.4 Uruguay:

Decreto 915/988 de 28 de diciembre de 1988: Prohíbe la importación, fabricación, venta y uso de los medicamentos veterinarios utilizados para la promoción del crecimiento en las especies bovina, ovina, suina, equina y aves

Decreto 219/989, de 10 de mayo de 1989: Prohíbe la importación, fabricación, venta y uso de productos para la promoción del crecimiento o engorde de las especies bovina, ovina, suina, equina y aves [84].

42

6.5 Brasil:

En Brasil a partir del 24 de mayo de 1991 fue prohibida la importación, producción, comercialización o uso de sustancias hormonales naturales o artificiales, para fines de crecimiento o engorda de animales, con permiso restringido solo para fines terapéuticos, sincronización de ciclo estral y preparación de donadoras y/o receptoras en la transferencia de embriones [14].

6.6 Estados Unidos:

El Centro de Medicina Veterinaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA/CVM), autoridad responsable de asegurar que los alimentos de origen animal que hayan sido tratados con medicamentos sean seguros para el consumo humano, manifestó en un comunicado de octubre de 2007 que el consumo de carne proveniente de bovinos tratados con los compuestos E2, T, P4, Z, ATB y AMG es seguro para los consumidores considerando que: (1) la carne tratada con E2, T o P4 no ofrece ningún potencial toxico o carcinogénico, y (2) la carne tratada con productos que contengan Z, ATB o AMG posee concentraciones de estos compuestos muy por debajo de los niveles de IDA establecidos [87].

6.7 Acciones y Estrategias del Gobierno Colombiano:

6.7.1 Estado Actual:

Desde 1997 se solicita a los comercializadores, distribuidores y expendedores exigir la prescripción escrita de un médico veterinario, para la venta de compuestos que puedan dejar algún nivel de residualidad en los alimentos de origen animal [88]. En general, el sistema nacional de vigilancia de la cadena productiva de la carne posee una baja capacidad científico – técnica y poca disponibilidad de recursos, lo que dificulta la admisibilidad sanitaria de los productos pecuarios en los mercados internacionales [85].

Como parte del Plan Nacional de Desarrollo 2003 – 2006, el gobierno Colombiano se dispuso a generar una serie de estrategias para aumentar la competitividad del sector cárnico y fortalecer su capacidad con el fin de obtener admisibilidad de sus productos en los mercados internacionales y aumentar el nivel de protección de los consumidores. En la figura 6 se muestra un cuadro resumen de la actual legislación Colombiana sobre el uso de anabólicos hormonales en bovinos.

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Tabla 6. Esquema de la actual reglamentación en Colombia sobre el uso de anabólicos con acción hormonal en bovinos

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Reglamento del Sistema Oficial de

Inspección Vigilancia y Control

Condiciones Sanitarias Y De Inocuidad en la

Producción Primaria

TRAZABILIDADTRAZABILIDADBUENAS PRÁCTICAS PARA EL USO DE MEDICAMENTOS

VETERINARIOS

BUENAS PRÁCTICAS PARA EL USO DE MEDICAMENTOS

VETERINARIOS

6.7.2 Estrategias:

Mediante los documentos CONPES 3375 y 3376 DEL 2005 el estado Colombiano establece la creación de una Política Sanitaria y de Inocuidad de las Cadenas de la Carne bovina y de la leche. Con estas políticas, al sistema nacional de Medidas Sanitarias y Fitosanitarias (MSF) se le instauran programas preventivos destinados a fortalecer el status sanitario de la cadena de la carne. El control de residuos de medicamentos veterinarios, entre estos los anabólicos hormonales, está incluido dentro de los programas oficiales de control de inocuidad, en donde se busca prevenir y controlar los riesgos sanitarios que puedan afectar la cadena agroalimentaria [85, 86]. La reglamentación colombiana relacionada con el uso de medicamentos veterinarios en la cadena agroalimentaria de la carne fresca bovina se presenta en la Tabla X. Los Programas Oficiales de Control de Inocuidad son: Tabla X. Normatividad colombiana relacionada con el control de medicamentos veterinarios usados en la cadena cárnica bovina. 2010.

Normatividad Institución responsable DirectricesConpes 3376 Departamento de

Planeación NacionalDa los lineamientos para la creación del programa nacional de residuos y contaminantes químicos en la leche, la carne y sus derivados, fortalecimiento de las actividades de inspección, vigilancia y control a cargo del ICA e INVIMA.

Resolución 002341 de 2007 Instituto Colombiano Agropecuario (ICA)

- Certificación de predios ganaderos- Establecimiento de las buenas prácticas en la administración de medicamentos veterinarios

Decreto 1500 de 2007 - Reglamento técnico de inspección, ……- Lineamientos de las buenas prácticas de manufactura, implementación del sistema HACCP y programa de trazabilidad.Diagnóstico….. resumir lo que presentó en el texo

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A) Programa nacional de control de residuos y contaminantes químicos en leche, carne y sus derivados.

Incluye estrategias de prevención, control y seguimiento desde la producción primaria hasta su procesamiento, como también fortalecimiento del sistema de registro, venta y uso adecuado de medicamentos veterinarios.

Creado a través del Decreto 1500 de 2007.

B) Sistemas Preventivos de Aseguramiento de Inocuidad:

Buenas Prácticas Agropecuarias Buenas Prácticas Veterinarias Buenas Prácticas de Manufactura y Bioseguridad Sistema HACCP* en plantas de sacrificio Buenas Prácticas Higiénicas Buenas Prácticas de Laboratorio Trazabilidad: Un sistema que permita registrar y rastrear los problemas de

sanidad e inocuidad que se presenten en todas las etapas de producción, transformación y distribución

C) Programa de Inscripción, Inspección y Certificación de Predios Ganaderos:

Diseño e implementación por parte del ICA de un plan de acción para la inscripción sanitaria de predios ganaderos.

Como actividad posterior a la inscripción, se desarrollará el programa de inspección sanitaria, actividad que podrá soportarse en mecanismos de autorización de inspectores sanitarios.

D) Fortalecimiento de la capacidad de diagnóstico:

Generación de un modelo diagnóstico ágil, moderno y eficiente en los laboratorios, en donde se debe disponer de:

Técnicas de referencia actualizadas, armonizadas y validadas Planes de muestreo Equipos con tecnología de punta que amplíen el espectro de detección Infraestructura acorde con las buenas prácticas de laboratorio Normas de bioseguridad Sistemas de gestión de calidad que certifiquen la idoneidad del análisis.

El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) y el Instituto Nacional de Salud (INS) deberán fortalecer los laboratorios nacionales de

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referencia para la evaluación de patógenos, residuos y contaminantes químicos en carne, leche y sus derivados. El Instituto Colombiano Agropecuario (ICA) por su parte deberá fortalecer el laboratorio nacional de referencia de residuos de medicamentos veterinarios.

E) Fortalecimiento en investigación:

Los ministerios de agricultura y desarrollo rural y de protección social, a través de sus entidades ICA, INVIMA, CORPOICA e INS deberán diseñar en concertación con el sector privado una agenda de investigación.

Para generar una fuente de conocimientos y técnicas con las que se pueda lograr y mantener las condiciones sanitarias de producción y de los productos. Y crear un soporte básico que permita realizar la Evaluación del Riesgo, requisito internacional para justificar la producción de alimentos con medidas sanitarias.

F) Fortalecimiento en Evaluación del Riesgo:

Con el objetivo de determinar el nivel de protección necesario y las medidas que deben ser aplicadas para lograr ese nivel.

Incluye la revisión del conocimiento y la técnica sobre el caso correspondiente, los métodos y medidas a adoptar al respecto, así como los factores económicos correspondientes

Permite la adopción de medidas especificas y da las bases para su implementación

Resulta crítica para determinar el estatus sanitario de la producción y los productos, y para regular y controlar el comercio nacional e internacional de productos.

6.7.3 Acciones:

A) Decreto 1500 de 2007 del Ministerio de la Protección Social:

Mediante este decreto se establece el reglamento técnico a través del cual se crea el Sistema Oficial de Inspección, Vigilancia y Control de la Carne. Y se establecen los requisitos sanitarios y de inocuidad que se deben cumplir en la producción primaria, beneficio, desposte, desprese, procesamiento, almacenamiento, transporte, comercialización, expendio, importación o exportación [89].

En el Artículo 14 del Capítulo III se establecen las Obligaciones Sanitarias de los productores, en donde el productor está obligado a implementar las medidas de bioseguridad establecidas por la autoridad y a acogerse a un sistema de trazabilidad, de acuerdo con la normatividad vigente.

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En el Artículo 16 del Capítulo III se crea un Sistema de Aseguramiento de la Inocuidad de la Carne. Sistema que le indica a todos los predios de producción primaria de carne para consumo humano la implementación de acciones que cumplan y concuerden con: (1) Buenas Prácticas en el Uso de Medicamentos Veterinarios (BPMV),(2) Buenas Prácticas en la Alimentación Animal (BPAA), (3) Bienestar Animal y (4) Bioseguridad.

Estas acciones serán previstas por el Instituto Colombiano Agropecuario (ICA).

B) Resolución 2341 de 2007 del ICA:

Mediante esta Resolución el ICA reglamenta las condiciones sanitarias y de inocuidad en la producción primaria de ganado bovino y bufalino, que será sacrificado con destino al consumo humano [90]. Para que el uso de sustancias con fines zootécnicos en la producción primaria no represente algún peligro para la salud de los consumidores el productor debe cumplir con los siguientes programas:

Trazabilidad.

El productor primario debe garantizar como mínimo lo siguiente:

1. Identificación única e individual de los animales. 2. Registro o ficha individual para cada bovino que se encuentre en el predio, en

el cual se consignaran todos aquellos procedimientos realizados al mismo durante su estadía en el predio.

3. La información que se trata en los anteriores numerales deberá ser migrada al Sistema Nacional de Identificación e Información de Ganado Bovino, una vez que este entre en operación.

Buenas Prácticas para el Uso de Medicamentos Veterinarios:

1. Utilizar únicamente productos veterinarios con Registro ICA. En ningún caso se deben utilizar sustancias prohibidas por el ICA;

2. Todos los tratamientos que incluyan antibióticos, analgésicos, narcóticos, barbitúricos, tranquilizantes, productos hormonales para animales, agentes anabólicos y relajantes musculares deberán ser formulados por escrito por un médico veterinario o médico veterinario zootecnista de conformidad con la reglamentación vigente. La copia de esta fórmula médica se deberá conservar por un periodo mínimo de dos (2) años;

3. Cumplir con el tiempo de retiro consignado en el rotulado del producto;4. Administrar los medicamentos veterinarios siguiendo todas las instrucciones

consignadas en el rotulado aprobado por el ICA;

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5. Registrar en un formato determinado el uso de todos los medicamentos veterinarios utilizados en el predio, contemplando los siguientes aspectos: a) Fecha de administración;b) Nombre del medicamento;c) Laboratorio productor;d) Número del Registro ICA;e) Fecha de vencimiento;f) Dosis administrada, vía de administración y duración del tratamiento;g) Identificación del animal tratadoh) Nombre del responsable de la administración,i) Tiempo de retiro cuando este contemplado en el rotulado del producto;j) Clasificar los medicamentos veterinarios por grupos de acuerdo con su uso

e indicación y almacenarlos bajo llave siguiendo las instrucciones consignadas en el rotulado.

k) Mantener un registro del inventario de los medicamentos veterinarios y de los biológicos almacenados en la finca, que incluya las entradas y salida de los mismos;

l) No utilizar sustancias antimicrobianas como promotores del crecimiento, cuando tales sustancias se empleen como agentes terapéuticos en medicina humana o medicina veterinaria;

m) Los equipos para la administración de los medicamentos deben estar limpios, desinfectados y calibrados.

7. CONCLUSIONES

1. La incertidumbre asociada con la actual falta de conocimientos sobre los mecanismos y las acciones que ejercen los AGEs y sus metabolítos en el organismo humano, permiten concluir que es necesario investigar más a fondo la fármaco-dinamia de estos compuestos y de sus metabolítos.

2. Debido a que por razones éticas la tasa de producción hormonal en niños y niñas ha sido calculada a partir de individuos adultos, el potencial de irrupción endocrina de los EGAs sobre esta población podría estar subvalorado. Para determinar el potencial nocivo de los EGAs sobre la salud humana, se debe hacer un enfoque investigativo que esclarezca la relación que existe entre los compuestos con acción hormonal y el sistema endocrino de individuos en desarrollo.

3. Considerando que los compuestos hormonales endógenos existen naturalmente en todos los mamíferos en concentraciones más altas de las ofrecidas en los alimentos, son los compuestos xenobióticos las sustancias en las que se debe hacer énfasis en la investigación de efectos adversos a la salud humana.

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4. La determinación de la seguridad de los compuestos utilizados para el engorde de bovinos se puede ver impedida cuando entran en consideración intereses económicos y/o comerciales que puedan tener los sectores encargados de la producción primaria de carne y los productores de los anabólicos utilizados.

5. En el mercado internacional, la primera referencia es el Codex Alimentarius y en aquellos aspectos que se considere oportuno se deben adoptar criterios propios o de legislaciones extranjeras como de la Unión Europea, FDA u otros países, que por la relevancia de sus estudios sobre las sustancias revisadas, contribuyen al esclarecimiento sobre el comportamiento y seguridad de las sustancias en cuestión.

6. La tendencia actual de demanda en el mercado internacional de carne es la de un producto con atributos de seguridad alimentaria, que garantice no representar algún riesgo al ser consumido. Para este propósito el sector cárnico en Colombia debe hacer los esfuerzos necesarios para implementar todas las medidas que son útiles para garantizar la producción de un producto libre de riesgos para el consumidor.

7. Los principales países exportadores de carne en Latino América (Uruguay, Argentina y Brasil) han prohibido el uso de sustancias con acción hormonal para el engorde de bovinos con los propósitos de que sus productos puedan llegar a los principales mercados a nivel internacional y disminuir cualquier riesgo que pueda presentar a la salud humana el usar estas sustancias como ayuda zootécnica.

8. De acuerdo a la información analizada, el uso de un implante anabólico como ayuda zootécnica es una práctica que puede ser útil en la ganadería de nuestro medio si se siguen las buenas prácticas de administración de medicamentos veterinarios y se le garantiza al animal el plano alimenticio necesario para obtener la respuesta deseada.

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GLOSARIO

- Anabólico: Sustancia que aumentan la retención de nutrientes ofrecidos en la alimentación, principalmente la retención de nitrógeno proteico y no proteico y la consecuente transformación en proteína.

- Andrógeno: Hormona sexual masculina, a saber testosterona, androsterona y androstenidiona.

- Beta – agonista: Medicamento u otra sustancia con capacidad de estimular receptores beta en el sistema nervioso autónomo.

- Carcinógeno: Cualquier agente o sustancia directamente involucrada con la aparición o exacerbación de cáncer en un organismo.

- Células MCF-7: Línea celular de cáncer mamario, caracterizada por poseer abundantes receptores estrogénicos.

- Codex Alimentarius: Colección reconocida mundialmente de estándares, códigos de prácticas, guías y otras recomendaciones relativas a los alimentos y su producción.

- Comisión del Codex Alimentarius: Cuerpo conjunto de la Organización de la Alimentación y la Agricultura (FAO) responsable de establecer los estándares, códigos, practicas y recomendaciones necesarios en el ámbito de la alimentación y la producción de alimentos.

- Comisión Europea: Es el órgano ejecutivo de la Unión Europea. Este organismo es responsable de proponer legislaciones, implementar decisiones, defender los tratados de la Unión y el manejo general cotidiano de la Unión.

- Endógeno: Que se origina o nace en el interior.- Éster: Son compuestos orgánicos en los cuales un grupo orgánico

reemplaza a uno o más átomos de hidrógeno en un ácido oxigenado.- Esteroide: Sustancia química, liposoluble, de estructura policíclica de la

que derivan compuestos de gran importancia biológica como los ácidos biliares y las hormonas sexuales, con grupos esteroles y actividad fisiológica.

- Evaluación del Riesgo: Es el paso más importante en el proceso de Gestión del Riesgo. También es el paso más difícil y con mayor posibilidad de cometer errores. Este proceso de evaluación no debe llegar a conclusiones “monolíticas”, que reflejen la corriente principal de la opinión científica.

- Factores de transcripción: Proteinas específicas necesarias para que se inicie la transcripcion por parte de una polimerasa de ARN.

- Fitoestrógenos: compuestos químicos no esteroideos, que se encuentran en los vegetales y poseen propiedades similares a los estrógenos en vertebrados.

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- Gestión de riesgos: Es un enfoque estructurado para manejar la incertidumbre relativa a una amenaza, a través de una secuencia de actividades humanas.

- Hámster Sirio: roedor perteneciente a la familia Cricetinae ampliamente utilizado como modelo biológico para investigaciones científicas.

- Mutágeno: Agente físico o químico que altera o cambia la información genética, aumentando así la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural

- Progestágenos: Hormonas sintéticas con un efecto similar al de la progesterona.

- Teratógeno: Que posee la capacidad de generar anormalidades durante el crecimiento fisiológico.

- Traducción genética: En la traducción genética el ARN mensajero producido en la transcripción es decodificado para producir una cadena específica de amino acido, o polipéptido, que luego se va a convertir en una proteína activa.

- Transcripción genética: O síntesis de ARN. Es el proceso de crear una copia de ARN equivalente a una secuencia de ADN.

- Xenobiótico: Compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años.

- Zeranol: micotoxina con acción estrogénica derivada de los hongos Fusarium.

*Definiciones tomadas de: The Free Dictionary (on line): http://medical-dictionary.thefreedictionary.com

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ABREVIACIONES

AMG: Acetato de melengestrolATB: Acetato de trembolonaCCMVSP: Comité científico de medidas veterinarias relacionadas a la salud pública.CONPES: Consejo nacional de política económica y social.DES: Diethylstilbestrol.EFSA: Autoridad Europea en Seguridad Alimentaria.FAO: Organización para la agricultura y la alimentación de las Naciones Unidas.FDA: Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos.HACCP: Hazard critical control point, por sus siglas en ingles.IDA: Ingesta diaria admisible.JECFA: Comité conjunto FAO/OMS de expertos en aditivos alimentarios. LRM: Limite Residual Máximo.LOEL: nivel observable más bajo.NOEL: nivel de efecto no observable.

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Tabla 3. Ingesta diaria admisible, NOEL y Limite residual máximo de los 6 anabólicos E2, P4, T, Z, ATB y AMG en la carne bovina según el Codex Alimentarius 2009

CompuestoUltima evaluación

(sesión/entidad/año) IDA NOELIndividuos estudiados

Factor de seguridad aplicado

LRM (µg/kg) Observaciones

Estradiol 52°/JECFA /19990 – 0.05 µg/kg 0.003 mg/60kg 5 µg/kg/día

Mujeres post menopáusicas 100 No necesario

Residuos improbables de representar peligro si se

siguen B.P.V.

Testosterona 52°/JECFA /19990 – 2 µg/kg

0.12 mg/60kg 1.7 mg/kg/día Eunucos 1000 No necesarioResiduos improbables de representar peligro si se

siguen B.P.V.

Progesterona 52° /JECFA/19990 – 30 µg/kg1.8 mg/60kg 3.3 mg/kg/día

Tejido uterino humano 100 No necesario

Residuos improbables de representar peligro si se

siguen B.P.V.

Zeranol 32° /JECFA/19870 – 0.5 µg/kg0.03 mg/60kg 0.05 mg/kg/día

Macacos hembras

ovariectomiz.100

Musculo: 2Hígado: 10

Acetato de trembolona 34° /JECFA/1989

0 – 0.02 µg/kg0.0012 mg/60kg 2 µg/kg/día

Cerdos y monos 100

Musculo: 2Hígado: 10

En musculo: β-trembolonaEn hígado: α-trembolona

Acetato de melengestrol

66° /JECFA/2006 0 – 0.03 µg/kg0.0018 mg/60kg

5 µg/kg/día Macacos hembras

200

Musculo: 1Hígado: 10

Riñón: 2Grasa: 8

Adaptado de: Codex Alimentarius Comission. Maximum residue lilmits for veterinary drugs in foods. Julio 2009.

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