Click here to load reader
Upload
indrati-tstr
View
55
Download
25
Embed Size (px)
DESCRIPTION
buku anestesi
Citation preview
Bab 11 Agen Blok Neuromuskuler
Relaksasi otot rangka dapat diproduksi dengan anestesi inhalasi dalam, blok saraf
regional, atau neuromuscular blocking agents (biasa disebut relaksan otot). Pada
tahun 1942, Harold Griffith menerbitkan hasil penelitian menggunakan ekstrak
curare (panah racun Amerika Selatan) selama anestesi. Setelah pengenalan
succinylcholine sebagai "pendekatan baru untuk relaksasi otot," agen ini cepat
menjadi bagian rutin dari anestesi ini obat arsenal. Namun, seperti dicatat oleh
Beecher dan Todd pada tahun 1954: "[m] uscle relaksan diberikan tidak tepat
dapat memberikan ahli bedah dengan kondisi [operasi] optimal ... pasien [yang]
lumpuh tapi tidak dibius-negara [yang] adalah sepenuhnya tidak dapat diterima
bagi pasien. "dengan kata lain, relaksasi otot tidak menjamin tidak sadar, amnesia,
atau analgesia. Bab ini meninjau prinsip-prinsip transmisi neuromuskular dan
menyajikan mekanisme aksi, struktur fisik, rute eliminasi, dosis yang dianjurkan,
dan efek samping dari beberapa relaksan otot.
Transmisi Neuromuskular
Hubungan antara neuron motorik dan sel otot terjadi pada neuromuscular junction
(Gambar 11-1). Membran sel neuron dan otot serat dipisahkan oleh sempit (20-
nm) gap, celah sinaptik. Sebagai potensial aksi saraf ini mendepolarisasi terminal,
sebuah influx ion kalsium melalui saluran kalsium gerbang-tegangan ke dalam
sitoplasma saraf memungkinkan vesikel penyimpanan untuk sekering dengan
membran plasma terminal dan melepaskan isinya (asetilkolin [Ach]). Molekul-
molekul Ach berdifusi di celah sinaps untuk mengikat dengan reseptor kolinergik
nikotinik pada bagian khusus dari membran otot, motor end-plate. Setiap
sambungan neuromuskuler berisi sekitar 5 juta reseptor ini, tetapi aktivasi hanya
sekitar 500.000 reseptor diperlukan untuk kontraksi otot normal.
Struktur reseptor ACh bervariasi dalam jaringan yang berbeda dan pada
waktu yang berbeda dalam pembangunan. Setiap reseptor ACh di sambungan
neuromuskuler biasanya terdiri dari lima subunit protein; dua α subunit; dan β
tunggal, δ, dan subunits. Hanya dua subunitsα identik mampu mengikat
molekul Ach. Jika kedua situs mengikat ditempati oleh Ach, perubahan
konformasi dalam subunit singkat (1 ms) membuka saluran ion dalam inti reseptor
(Gambar 11-2). Saluran tidak akan terbuka jika ACh mengikat hanya pada satu
tempat. Berbeda dengan normal (atau dewasa) junctional reseptor ACh, isoform
lain berisi subunitγ bukan subunit tersebut. Isoform ini disebut sebagai atau
janin belum matang reseptor karena dalam bentuk awalnya dinyatakan dalam otot
janin. Hal ini juga sering disebut sebagai extrajunctional karena, tidak seperti
isoform matang, mungkin ditemukan di mana saja di membran otot, dalam atau
luar sambungan neuromuskuler jika dinyatakan pada orang dewasa.
Kation mengalir melalui saluran reseptor ACh terbuka (natrium dan
kalsium dalam; Kalium out), menghasilkan potensi end-plate. Isi vesikel tunggal,
kuantum Ach (10 4 molekul per kuantum), menghasilkan potensi end-plate
miniatur. Jumlah kuanta dirilis oleh masing-masing impuls saraf, biasanya
setidaknya 200, sangat sensitif terhadap konsentrasi kalsium terionisasi
ekstraseluler; meningkatkan konsentrasi kalsium meningkatkan jumlah kuanta
dirilis. Ketika cukup reseptor ditempati oleh Ach, potensi end-plate akan cukup
kuat untuk mendepolarisasi membran perijunctional. Saluran tegangan-gated
sodium dalam bagian ini dari membran otot terbuka saat tegangan ambang
dikembangkan di antara mereka, sebagai lawan untuk mengakhiri-piring reseptor
yang terbuka ketika ACh diterapkan (Gambar 11-3). Daerah Perijunctional
membran otot memiliki kepadatan yang lebih tinggi dari saluran natrium ini
daripada bagian lain dari membran. Potensial aksi yang dihasilkan merambat di
sepanjang membran otot dan T-tubulus sistem, membuka saluran natrium dan
melepaskan kalsium dari retikulum sarkoplasma. Kalsium intraseluler ini
memungkinkan protein kontraktil aktin dan myosin berinteraksi, membawa
tentang kontraksi otot. Jumlah ACh dilepaskan dan jumlah reseptor kemudian
diaktifkan biasanya akan jauh melebihi minimum yang diperlukan untuk memulai
potensial aksi. Margin hampir 10 kali lipat keselamatan hilang di Eaton-Lambert
sindrom miastenia (penurunan pelepasan ACh) dan myasthenia gravis (penurunan
jumlah reseptor).
ACh cepat dihidrolisis menjadi asetat dan kolin oleh enzim acetylcholinesterase-
substrat spesifik. Enzim ini (juga disebut cholinesterase tertentu atau
cholinesterase benar) tertanam ke motor end-plate membran berbatasan langsung
dengan reseptor ACh. Setelah mengikat ACh, saluran ion reseptor 'dekat, yang
memungkinkan end-plate untuk repolarize. Kalsium resequestered dalam
retikulum sarkoplasma, dan sel otot rileks.
Perbedaan Antara Blokade Depolarisasi & Nondepolarisasi
Agen blokir neuromuskuler dibagi menjadi dua kelas: depolarisasi dan
nondepolarisasi (Tabel 11-1). Divisi ini mencerminkan perbedaan yang jelas
dalam mekanisme kerja, respon terhadap stimulasi saraf perifer, dan pembalikan
blok.
CARA KERJA
Mirip dengan ACh, agen semua neuromuscular blocking adalah senyawa
surfaktan yang bermuatan positif nitrogen menanamkan afinitas untuk reseptor
ACh nikotinik. Sedangkan sebagian besar agen memiliki dua atom amonium
kuaterner, beberapa memiliki satu amonium kuaterner kation dan satu amina
tersier yang terprotonasi pada pH fisiologis.
Depolarisasi relaksan otot sangat mirip ACh dan mudah berikatan dengan
reseptor ACh, menghasilkan potensial aksi otot. Tidak seperti Ach,
bagaimanapun, obat ini tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, dan
konsentrasi mereka di celah sinaps tidak jatuh secepat, mengakibatkan
depolarisasi yang berkepanjangan dari otot-end plate.
Berkelanjutan end-plate depolarisasi menyebabkan relaksasi otot karena
pembukaan saluran natrium perijunctional adalah waktu terbatas (saluran natrium
cepat "menonaktifkan" dengan terus depolarisasi) (Gambar 11-3). Setelah eksitasi
awal dan pembukaan (Gambar 11-3B), saluran natrium ini menonaktifkan
(Gambar 11-3C) dan tidak dapat membuka kembali sampai repolarizes akhir-
piring. Akhir-piring tidak bisa repolarize selama relaksan otot depolarisasi terus
mengikat reseptor ACh; ini disebut tahap I blok. Setelah jangka waktu tertentu,
berkepanjangan akhir-piring depolarisasi dapat menyebabkan perubahan kurang
dipahami dalam reseptor ACh yang menghasilkan blok fase II, yang secara klinis
menyerupai nondepolarisasi relaksan otot.
Nondepolarisasi relaksan otot mengikat reseptor ACh tetapi tidak mampu
menginduksi perubahan konformasi yang diperlukan untuk membuka saluran ion.
Karena ACh dicegah dari mengikat reseptor, tidak ada potensi end-plate
berkembang. Blokade neuromuskular terjadi bahkan jika hanya satu subunitα
diblokir.
Dengan demikian, depolarisasi relaksan otot bertindak sebagai agonis
reseptor ACh, sedangkan relaksan otot nondepolarisasi berfungsi sebagai
antagonis kompetitif. Perbedaan dasar ini dalam mekanisme kerja menjelaskan
efeknya bervariasi di negara-negara penyakit tertentu. Misalnya, kondisi yang
berhubungan dengan penurunan kronis dalam rilis ACh (misalnya, denervasi otot
cedera) merangsang peningkatan kompensasi dalam jumlah reseptor ACh dalam
membran otot. Negara-negara ini juga mempromosikan ekspresi yang belum
matang (extrajunctional) isoform reseptor ACh, yang menampilkan sifat saluran
konduktansi rendah dan lama waktu buka-channel. Peraturan up ini menyebabkan
respon berlebihan untuk depolarisasi relaksan otot (dengan lebih reseptor yang
depolarized), tapi resistensi terhadap nondepolarisasi relaksan (lebih reseptor yang
harus diblokir). Sebaliknya, kondisi yang berhubungan dengan reseptor ACh lebih
sedikit (misalnya, downregulation di myasthenia gravis) menunjukkan resistensi
terhadap depolarisasi relaksan dan sensitivitas meningkat menjadi nondepolarisasi
relaksan.
MEKANISME LAIN BLOK NEUROMUSCULAR
Beberapa obat dapat mengganggu fungsi reseptor ACh tanpa bertindak sebagai
antagonis agonis atau. Mereka mengganggu fungsi normal dari reseptor ACh situs
pengikatan atau dengan pembukaan dan penutupan saluran reseptor. Ini mungkin
termasuk agen inhalasi anestesi, anestesi lokal, dan ketamin. The ACh reseptor-
lipid antarmuka membran mungkin merupakan situs penting dari tindakan.
Obat juga dapat menyebabkan baik atau tertutup saluran terbuka blokade.
Selama saluran blokade tertutup, obat fisik colokan up saluran, mencegah
lewatnya kation apakah atau tidak ACh telah mengaktifkan reseptor. Buka saluran
blokade tergantung digunakan, karena obat masuk dan menghalangi saluran
reseptor ACh hanya setelah dibuka oleh Ach mengikat. Relevansi klinis dari
saluran terbuka blokade tidak diketahui. Berdasarkan percobaan di laboratorium,
orang akan berharap bahwa peningkatan konsentrasi ACh dengan inhibitor
cholinesterase tidak akan mengatasi bentuk blokade neuromuskular. Obat-obatan
yang dapat menyebabkan saluran blok di laboratorium meliputi neostigmin,
beberapa antibiotik, kokain, dan quinidine. Obat lain dapat mengganggu
pelepasan presinaptik dari ACh. Reseptor Prejunctional berperan dalam
memobilisasi ACh untuk mempertahankan kontraksi otot. Memblokir reseptor ini
dapat menyebabkan memudar respon train-of-four.
PEMULIHAN BLOKADE NEUROMUSKULAR
Karena suksinilkolin tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, itu unbinds
reseptor dan berdifusi jauh dari sambungan neuromuskuler yang akan dihidrolisis
dalam plasma dan hati oleh enzim lain, pseudokolinesterase (cholinesterase
nonspesifik, cholinesterase plasma, atau butyrylcholinesterase). Untungnya, ini
adalah proses yang cukup cepat, karena tidak ada agen tertentu untuk
membalikkan blokade depolarisasi tersedia.
Dengan pengecualian dari mivakurium obat dihentikan, agen
nondepolarisasi tidak dimetabolisme dengan baik acetylcholinesterase atau
pseudokolinesterase. Pembalikan blokade mereka tergantung pada tidak mengikat
reseptor, redistribusi, metabolisme, dan ekskresi relaxant oleh tubuh, administrasi
atau agen reversal tertentu (misalnya, inhibitor cholinesterase) yang menghambat
aktivitas enzim acetylcholinesterase. Karena penghambatan ini meningkatkan
jumlah Ach yang tersedia pada sambungan neuromuskuler dan dapat bersaing
dengan agen nondepolarisasi, jelas, agen pembalikan yang tidak bermanfaat
dalam membalikkan blok depolarisasi. Bahkan, dengan meningkatkan konsentrasi
ACh neuromuscular junction dan menghambat pseudocholinesterase- diinduksi
metabolisme suksinilkolin, inhibitor cholinesterase dapat memperpanjang blokade
neuromuskular yang dihasilkan oleh suksinilkolin. HANYA waktu neostigmin
membalikkan neuromuskuler blok setelah suksinilkolin adalah ketika ada blok
fase II (memudar dari train-of-four) dan cukup waktu telah berlalu untuk
konsentrasi beredar dari succinylcholine akan diabaikan.
Sugammadex, siklodekstrin, adalah pertama selektif relaksan mengikat
agen; itu memberikan efek pembalikan dengan membentuk kompleks ketat dalam
rasio 1: 1 dengan agen steroid nondepolarisasi (vekuronium, rocuronium,). Obat
ini telah digunakan di Uni Eropa selama beberapa tahun terakhir, tetapi belum
tersedia secara komersial di Amerika Serikat.
The neuromuskular baru blocking agen, seperti gantacurium, yang masih
dalam penyelidikan, menunjukkan janji sebagai agen nondepolarisasi ultrashort-
acting; mereka mengalami degradasi kimia dengan adduksi cepat dengan L-
sistein.
RESPON TERHADAP STIMULI NERVUS PERIFER
Penggunaan saraf perifer stimulator untuk memantau fungsi neuromuskuler
dibahas dalam Bab 6 Empat pola stimulasi listrik dengan supramaximal pulsa
gelombang persegi dianggap:
Tetani: Sebuah stimulus berkelanjutan dari 50-100 Hz, biasanya
berlangsung 5 detik.
Twitch tunggal: Sebuah pulsa tunggal dalam durasi 0,2 ms.
Train-of-empat: Serangkaian empat berkedut di panjang 2 s (frekuensi 2
Hz), masing-masing 0,2 ms panjang.
Stimulasi double burst (DBS): Tiga stimulasi pendek (0,2 ms) frekuensi
tinggi yang dipisahkan oleh interval 20-ms (50 Hz) dan diikuti 750 ms kemudian
oleh dua (DBS 3,2) atau tiga (DBS 3,3) impuls tambahan.
Terjadinya memudar, sebuah penurunan bertahap respon yang
dimunculkan selama atau berulang stimulasi saraf berkepanjangan, merupakan
indikasi dari blok nondepolarisasi (Tabel 11-2), atau dari blok fase II jika hanya
suksinilkolin telah diberikan. Fade mungkin karena efek prejunctional dari
nondepolarisasi relaksan yang mengurangi jumlah Ach di terminal saraf yang
tersedia untuk rilis selama stimulasi (blokade mobilisasi ACh). Pemulihan klinis
yang memadai berkorelasi baik dengan adanya memudar. Karena memudar lebih
jelas selama tetanik stimulasi atau double-meledak stimulasi berkelanjutan
daripada mengikuti train-of-four berkedut pola atau berulang, pertama dua pola
adalah metode yang disukai untuk menentukan kecukupan pemulihan dari blok
nondepolarisasi.
Kemampuan stimulasi tetanik selama blok nondepolarisasi parsial untuk
meningkatkan membangkitkan respon untuk kedutan berikutnya disebut
potensiasi posttetanic. Fenomena ini mungkin berhubungan dengan peningkatan
sementara dalam mobilisasi ACh setelah stimulasi tetanik.
Sebaliknya, fase I depolarisasi blok dari suksinilkolin tidak menunjukkan
memudar selama tetanus atau train-of-four; juga tidak menunjukkan potensiasi
posttetanic. Dengan infus lagi dari suksinilkolin, bagaimanapun, kualitas blok
akan kadang-kadang berubah menyerupai blok nondepolarisasi (fase II blok).
Metode kuantitatif Baru penilaian blokade neuromuskular, seperti
acceleromyography, memungkinkan penentuan yang tepat train-of-fourrasio,
sebagai lawan subyektif interpretasi. Acceleromyography dapat mengurangi
kejadian tak terduga pasca operasi sisa neuromuscular blokade.
Relaksan Otot Depolarisasi
SUKSINILKOLIN
Satu-satunya relaksan otot depolarisasi dalam penggunaan klinis saat ini adalah
succinylcholine.
Struktur fisik
Succinylcholine-juga disebut diacetylcholine atau suksametonium-terdiri dari dua
bergabung ACh molekul (Gambar 11-4). Struktur ini mendasari mekanisme
succinylcholine murah dari tindakan, efek samping, dan metabolisme.
Metabolisme & Ekskresi
Popularitas succinylcholine adalah karena onset cepat tindakan (30-60 s) dan
durasi pendek tindakan (biasanya kurang dari 10 menit). Onset cepat tindakan
relatif terhadap blocker neuromuskuler lain sebagian besar disebabkan oleh
overdosis relatif yang biasanya diberikan. Succinylcholine, seperti semua blocker
neuromuskuler, memiliki volume kecil distribusi karena kelarutan lemak yang
sangat rendah, dan ini juga mendasari onset cepat tindakan. Sebagai suksinilkolin
memasuki sirkulasi, sebagian besar dengan cepat dimetabolisme oleh
pseudokolinesterase ke succinylmonocholine. Proses ini sangat efisien sehingga
hanya sebagian kecil dari dosis disuntikkan pernah mencapai sambungan
neuromuskuler. Sebagai tingkat obat jatuh dalam darah, molekul succinylcholine
menyebar jauh dari sambungan neuromuskuler, membatasi durasi kerja. Namun,
durasi tindakan ini dapat diperpanjang oleh dosis tinggi, infus suksinilkolin, atau
metabolisme abnormal. Yang terakhir mungkin hasil dari hipotermia, mengurangi
tingkat pseudokolinesterase, atau enzim genetik menyimpang. Hipotermia
mengurangi tingkat hidrolisis. Menurunnya tingkat pseudokolinesterase (diukur
sebagai unit per liter) menyertai kehamilan, penyakit hati, gagal ginjal, dan terapi
obat tertentu (Tabel 11-3). Tingkat pseudokolinesterase Mengurangi umumnya
menghasilkan perpanjangan hanya sederhana tindakan succinylcholine ini (2-20
menit).
Satu dari 25-30 pasien ekstraksi Eropa adalah heterozigot dengan satu
normal dan satu normal (atipikal) gen pseudokolinesterase, sehingga blok sedikit
lama (20-30 menit). Bahkan lebih sedikit (1 dari 3000) pasien memiliki dua
salinan dari gen abnormal yang paling umum (homozigot atipikal) yang
menghasilkan enzim dengan sedikit atau tidak ada afinitas untuk succinylcholine.
Berbeda dengan dua kali lipat atau tiga kali lipat dari durasi blokade terlihat pada
pasien dengan kadar enzim yang rendah atau enzim atipikal heterozigot, pasien
dengan enzim atipikal homozigot akan memiliki blokade yang sangat panjang
(misalnya, 4-8 h) administrasi berikut suksinilkolin. Dari gen yang abnormal
pseudokolinesterase diakui, yang (varian) alel dibucaine-tahan, yang
menghasilkan enzim dengan 1/100 dari afinitas normal untuk succinylcholine,
adalah yang paling umum. Varian lainnya termasuk fluoride tahan dan diam (tidak
ada aktivitas) alel.
Dibucaine, bius lokal, menghambat aktivitas pseudokolinesterase normal
80%, tetapi menghambat aktivitas enzim atipikal dengan hanya 20%. Serum dari
individu yang heterozigot untuk enzim atipikal ditandai dengan penghambatan
antara 40% sampai 60%. Persentase penghambatan aktivitas pseudokolinesterase
disebut nomor dibucaine. Seorang pasien dengan pseudokolinesterase normal
memiliki sejumlah dibucaine dari 80; a homozigot untuk alel normal yang paling
umum akan memiliki sejumlah dibucaine dari 20. dibucaine fungsi langkah nomor
pseudokolinesterase, bukan jumlah enzim. Oleh karena itu, kecukupan
pseudokolinesterase dapat ditentukan di laboratorium kuantitatif dalam unit per
liter (faktor minor) dan kualitatif dengan jumlah dibucaine (faktor utama).
Kelumpuhan berkepanjangan dari succinylcholine disebabkan oleh
pseudokolinesterase normal (cholinesterase atipikal) harus ditangani dengan
ventilasi mekanis lanjutan dan sedasi sampai kembali fungsi otot normal dengan
tanda-tanda klinis. Pasien unsedated tersebut TIDAK menghargai yang tidak
perlu, penggunaan berulang-ulang stimulasi saraf ketika semua anggota
departemen datang untuk mengkonfirmasi diagnosis.
Interaksi Obat
Efek dari relaksan otot dapat dimodifikasi dengan terapi obat bersamaan (Tabel
11-4). Suksinilkolin yang terlibat dalam dua interaksi layak komentar khusus.
A. Cholinesterase Inhibitor
Meskipun inhibitor cholinesterase terbalik nondepolarisasi kelumpuhan, mereka
nyata memperpanjang fase depolarisasi cara memblokir melalui dua mekanisme.
Dengan menghambat acetylcholinesterase, mereka menyebabkan konsentrasi ACh
tinggi di terminal saraf, yang intensifi es depolarisasi. Mereka juga mengurangi
hidrolisis succinylcholine dengan menghambat pseudokolinesterase. Pestisida
organofosfat, misalnya, menyebabkan penghambatan ireversibel
acetylcholinesterase dan dapat memperpanjang kerja succinylcholine 20-30 menit.
Echothiophate tetes mata, digunakan di masa lalu untuk glaukoma, nyata dapat
memperpanjang succinylcholine oleh mekanisme ini.
B. Relaksan Nondepolarisasi
Secara umum, dosis kecil relaksan nondepolarisasi memusuhi fase depolarisasi
cara memblokir. Karena obat menempati beberapa reseptor Ach, depolarisasi oleh
suksinilkolin sebagian dicegah. Jika cukup agen depolarizing diberikan untuk
mengembangkan blok fase II, nondepolarizer akan mempotensiasi kelumpuhan.
Dosis
Karena onset cepat, durasi pendek, dan biaya rendah dari succinylcholine, banyak
dokter percaya bahwa itu masih merupakan pilihan yang baik untuk intubasi rutin
pada orang dewasa. Dosis lazim dari succinylcholine untuk intubasi adalah 1-1,5
mg/kg intravena. Dosis sekecil 0,5 mg/kg akan sering memberikan kondisi
intubasi diterima jika dosis defasciculating agen nondepolarisasi tidak digunakan.
Bolus kecil berulang (10 mg) atau infus succinylcholine (1 g dalam 500 mL atau
1000, dititrasi untuk efek) dapat digunakan selama prosedur bedah yang
memerlukan singkat namun intens kelumpuhan (misalnya, endoskopi
otolaryngological). Fungsi neuromuskular harus sering dipantau dengan
stimulator saraf untuk mencegah overdosis dan untuk melihat tahap II blok.
Ketersediaan relaksan otot nondepolarisasi intermediate-acting telah mengurangi
popularitas infus succinylcholine. Di masa lalu, infus ini adalah andalan praktek
rawat jalan di Amerika Serikat.
Karena suksinilkolin tidak larut dalam lemak, memiliki volume kecil
distribusi. Per kilogram, bayi dan neonatus memiliki ruang ekstraselular lebih
besar daripada orang dewasa. Oleh karena itu, persyaratan dosis untuk pasien anak
seringkali lebih besar dibandingkan orang dewasa. Jika suksinilkolin diberikan
intramuskular untuk anak-anak, dosis setinggi 4-5 mg/kg tidak selalu
menghasilkan kelumpuhan lengkap.
Suksinilkolin harus disimpan dalam lemari pendingin (C2-8), dan
biasanya digunakan dalam waktu 14 hari setelah pemindahan dari pendinginan
dan paparan suhu kamar.
Efek Samping & Pertimbangan Klinis
Suksinilkolin adalah relatif aman obat-asumsi bahwa banyak komplikasi potensial
dipahami dan dihindari. Karena risiko hiperkalemia, rhabdomyolysis, dan
serangan jantung pada anak-anak dengan miopati yang tidak terdiagnosis,
succinylcholine dianggap relatif kontraindikasi dalam pengelolaan rutin anak-anak
dan pasien remaja. Kebanyakan dokter juga telah meninggalkan penggunaan rutin
succinylcholine untuk orang dewasa. Suksinilkolin masih berguna untuk induksi
urutan cepat dan untuk jangka pendek kelumpuhan intens karena tidak ada
relaksan otot nondepolarisasi yang tersedia saat ini dapat cocok onset yang sangat
cepat dan durasi pendek.
A. Kardiovaskular
Karena kemiripan relaksan otot untuk ACh, tidak mengherankan bahwa mereka
mempengaruhi reseptor kolinergik di samping mereka pada sambungan
neuromuskuler. Seluruh sistem saraf parasimpatis dan bagian dari sistem saraf
simpatik (ganglion simpatik, medula adrenal, dan kelenjar keringat) tergantung
pada ACh sebagai neurotransmitter.
Succinylcholine tidak hanya merangsang reseptor kolinergik nikotinik
pada sambungan neuromuskuler, merangsang semua reseptor ACh. Tindakan
kardiovaskular succinylcholine karena itu sangat kompleks. Stimulasi reseptor
nikotinik di parasimpatis dan simpatis ganglia, dan reseptor muscarinic dalam
node sinoatrial jantung, dapat meningkatkan tekanan darah menurun atau dan
denyut jantung. Dosis rendah dari succinylcholine dapat menghasilkan
kronotropik negatif dan efek inotropik, tetapi dosis yang lebih tinggi biasanya
meningkatkan denyut jantung dan kontraktilitas dan meningkatkan tingkat
sirkulasi katekolamin. Pada kebanyakan pasien, konsekuensi hemodinamik yang
tidak penting dibandingkan dengan efek dari agen induksi dan laringoskopi.
Anak-anak sangat rentan terhadap bradikardia mendalam setelah
pemberian succinylcholine. Bradikardia kadang-kadang akan terjadi pada orang
dewasa ketika bolus kedua suksinilkolin diberikan sekitar 3-8 menit setelah dosis
pertama. Dogma (berdasarkan ada bukti nyata) adalah bahwa metabolit
succinylcholine, succinylmonocholine, peka reseptor kolinergik muskarinik di
node sinoatrial untuk dosis kedua dari succinylcholine, sehingga bradikardia.
Atropin intravena (0.02 mg/kg pada anak-anak, 0,4 mg pada orang dewasa)
biasanya diberikan sebagai profilaksis kepada anak-anak sebelum pertama dan
dosis berikutnya, dan biasanya sebelum dosis kedua suksinilkolin diberikan
kepada orang dewasa. Aritmia lain, seperti bradycardia nodal dan ventrikel ektopi,
telah dilaporkan.
B. Fasikulasi
Terjadinya kelumpuhan oleh suksinilkolin biasanya ditandai dengan motor yang
terlihat Unit kontraksi disebut fasikulasi. Ini dapat dicegah dengan pretreatment
dengan dosis kecil relaksan nondepolarisasi. Karena pretreatment ini biasanya
antagonis blok depolarisasi, dosis yang lebih besar dari suksinilkolin diperlukan
(1,5 mg/kg). Fasikulasi biasanya tidak diamati pada anak-anak dan pasien tua.
C. Hiperkalemia
Rilis otot normal cukup kalium selama succinylcholine diinduksi depolarisasi
untuk meningkatkan kalium serum sebesar 0,5 mEq/L. Meskipun ini biasanya
tidak signifikan pada pasien dengan kadar kalium awal normal, dapat
lifethreatening pada pasien dengan yang sudah ada sebelumnya hiperkalemia.
Peningkatan kalium pada pasien dengan luka bakar, trauma besar, gangguan saraf,
dan beberapa kondisi lain (Tabel 11-5) dapat menjadi besar dan bencana.
Serangan jantung Hyperkalemic dapat membuktikan menjadi cukup refrakter
terhadap resusitasi cardiopulmonary rutin, memerlukan kalsium, insulin, glukosa,
bikarbonat, dan bahkan cardiopulmonary bypass untuk mendukung sirkulasi
sekaligus mengurangi kadar potasium serum.
Setelah cedera denervasi (cedera tulang belakang, luka bakar yang lebih
besar), isoform belum matang dari reseptor ACh dapat dinyatakan dalam dan di
luar sambungan neuromuskuler (up-regulasi). Maskapai reseptor extrajunctional
memungkinkan succinylcholine untuk efek depolarisasi luas dan rilis kalium yang
luas. Yang mengancam jiwa rilis kalium tidak andal dicegah dengan pretreatment
dengan nondepolarizer a. Risiko hiperkalemia biasanya tampaknya memuncak
pada 7-10 hari setelah cedera, tapi waktu yang tepat onset dan durasi periode
risiko berbeda-beda. Risiko hiperkalemia dari suksinilkolin minimal dalam
pertama 2 hari setelah sumsum tulang belakang atau membakar cedera.
D. Nyeri Otot
Pasien yang telah menerima succinylcholine memiliki peningkatan insiden
mialgia pasca operasi. Kemanjuran pretreatment nondepolarisasi kontroversial.
Administrasi rocuronium (0,06-0,1 mg/kg) sebelum suksinilkolin telah dilaporkan
efektif dalam mencegah fasikulasi dan mialgia mengurangi pasca operasi.
Hubungan antara fasikulasi dan mialgia pasca operasi juga tidak konsisten. Para
mialgia yang berteori terjadi karena kontraksi sinkron awal kelompok otot;
myoglobinemia dan peningkatan serum creatine kinase dapat dideteksi setelah
pemberian succinylcholine. Penggunaan perioperatif obat inflamasi nonsteroid
antiinfl dapat mengurangi insiden dan keparahan dari mialgia.
E. Peningkatan Tekanan Intragastrik
Fasikulasi otot dinding perut meningkatkan tekanan intragastrik, yang off
ditetapkan oleh peningkatan tonus sfingter esofagus bagian bawah. Oleh karena
itu, meskipun banyak dibahas, tidak ada bukti bahwa risiko refluks lambung atau
aspirasi paru meningkat dengan suksinilkolin.
F. Peningkatan Tekanan Intraokular
Otot ekstraokular berbeda dari otot lurik lain dalam hal ini memiliki beberapa
motor yang akhir-piring di setiap sel. Berkepanjangan membran depolarisasi dan
kontraksi otot ekstraokular setelah pemberian succinylcholine transiently
meningkatkan tekanan intraokular dan secara teoritis dapat membahayakan mata
terluka. Namun, tidak ada bukti bahwa suksinilkolin menyebabkan hasil
memburuk pada pasien dengan cedera mata "terbuka". Elevasi tekanan intraokular
tidak selalu dicegah oleh pretreatment dengan agen nondepolarisasi.
G. Kekakuan Otot Masseter
Suksinilkolin secara sementara meningkatkan otot pada otot masseter. Beberapa
culty diffi awalnya mungkin dihadapi dalam membuka mulut karena relaksasi
lengkap rahang. Sebuah peningkatan yang ditandai dalam nada mencegah
laringoskopi tidak normal dan bisa menjadi tanda pertanda hipertermia ganas.
H. Hipertermia maligna
Suksinilkolin adalah agen memicu ampuh pada pasien rentan terhadap hipertermia
ganas, gangguan hipermetabolik otot rangka (lihat Bab 52). Meskipun beberapa
dari tanda-tanda dan gejala sindrom neuroleptik ganas (NMS) mirip dengan
hipertermia ganas, patogenesis benar-benar berbeda dan tidak perlu untuk
menghindari penggunaan suksinilkolin pada pasien dengan NMS.
I. Generalized Kontraksi
Pasien affl ditimpakan dengan myotonia dapat mengembangkan myoclonus
setelah pemberian succinylcholine.
J. Kelumpuhan berkepanjangan
Seperti dibahas di atas, pasien dengan menurunnya tingkat pseudokolinesterase
normal dapat memiliki lebih lama dari durasi normal tindakan, sedangkan pasien
dengan pseudokolinesterase atipikal akan mengalami kelumpuhan nyata
berkepanjangan.
K. Tekanan intrakranial
Succinylcholine dapat menyebabkan aktivasi dari electroencephalogram dan
sedikit peningkatan aliran darah otak dan tekanan intrakranial pada beberapa
pasien. Fasikulasi otot merangsang otot peregangan reseptor, yang kemudian
meningkatkan aktivitas otak. Peningkatan tekanan intrakranial dapat dilemahkan
dengan mempertahankan kontrol napas yang baik dan melembagakan
hiperventilasi. Hal ini juga dapat dicegah dengan perlakuan awal dengan relaksan
otot nondepolarisasi dan pemberian lidokain intravena (1,5-2,0 mg/kg) 2-3 menit
sebelum intubasi. Efek dari intubasi pada tekanan intrakranial jauh lebih besar
daripada peningkatan yang disebabkan oleh suksinilkolin, dan succinylcholine
TIDAK kontraindikasi untuk induksi urutan cepat pasien dengan lesi massa
intrakranial atau penyebab lain dari peningkatan tekanan intrakranial.
L. Pelepasan Histamin
Pelepasan histamin sedikit dapat diamati setelah succinylcholine pada beberapa
pasien.
Relaksan Otot Nondepolarisasi
Karakteristik Farmakologi Unik
Berbeda dengan depolarisasi relaksan otot, ada berbagai pilihan nondepolarisasi
relaksan otot (Tabel 11-6 dan 11-7). Berdasarkan struktur kimianya, mereka dapat
diklasifikasikan sebagai benzylisoquinolinium, steroid, atau senyawa lain. Hal ini
sering mengatakan bahwa pilihan obat tertentu tergantung pada karakteristik yang
unik, yang sering terkait dengan struktur; Namun, untuk sebagian besar pasien,
perbedaan antara intermediate-acting neuromuskuler blocker ngawur. Secara
umum, senyawa steroid dapat vagolytic, tapi properti ini paling terkenal dengan
pancuronium dan klinis penting dengan vekuronium atau rocuronium.
Benzylisoquinolines cenderung untuk melepaskan histamin. Karena kesamaan
struktural, sejarah alergi terhadap salah satu relaksan otot kuat menunjukkan
kemungkinan reaksi alergi terhadap relaksan otot lainnya, terutama di kelas kimia
yang sama.
A. Kesesuaian untuk Intubasi
Tak satu pun dari relaksan otot nondepolarisasi saat ini tersedia sama onset yang
cepat succinylcholine murah dari tindakan atau durasi pendek. Namun, awal
nondepolarisasi relaksan dapat dipercepat dengan menggunakan salah satu dosis
yang lebih besar atau dosis priming. The ED 95 obat apapun adalah dosis efektif
obat di 95% dari individu. Untuk blocker neuromuskuler, satu es sering spesifik
dosis yang menghasilkan 95% kedutan depresi pada 50% individu. Satu sampai
dua kali ED 95 atau dua kali dosis yang menghasilkan 95% kedutan depresi
biasanya digunakan untuk intubasi. Meskipun dosis intubasi yang lebih besar
kecepatan onset, memperburuk efek samping dan memperpanjang durasi blokade.
Sebagai contoh, dosis 0,15 mg/kg pancuronium dapat menghasilkan kondisi
intubasi dalam 90 detik, tetapi pada biaya lebih jelas takikardia-dan blok yang
mungkin ireversibel (dengan neostigmin) selama lebih dari 60 menit. Konsekuensi
dari durasi panjang tindakan adalah berikutnya culty diffi di benar-benar
membalikkan blokade dan peningkatan kejadian berikutnya pasca operasi tions
Komplikasi paru. Sebagai aturan umum, semakin kuat dengan relaksan otot
nondepolarisasi, semakin lambat kecepatan onset; "dogma jelas" adalah bahwa
potensi yang lebih besar memerlukan dosis yang lebih kecil, dengan jumlah
molekul obat yang lebih sedikit, yang pada gilirannya, mengurangi tingkat
peluang mengikat obat pada sambungan neuromuskuler.
Pengenalan agen pendek dan intermediateacting telah menghasilkan
penggunaan yang lebih besar dari dosis priming. Secara teoritis, memberikan 10%
sampai 15% dari dosis biasa intubasi 5 menit sebelum induksi akan menempati
cukup reseptor sehingga kelumpuhan yang cepat akan mengikuti ketika
keseimbangan relaksan diberikan. Penggunaan dosis priming dapat menghasilkan
kondisi yang cocok untuk intubasi segera setelah 60 detik setelah pemberian
rocuronium atau 90 detik setelah pemberian nondepolarizers intermediate-acting
lainnya. Dosis priming biasanya tidak menyebabkan kelumpuhan yang signifikan
secara klinis, yang mensyaratkan bahwa 75% sampai 80% dari reseptor diblokir
(margin neuromuscular keselamatan). Pada beberapa pasien, bagaimanapun, dosis
priming menghasilkan dyspnea menyedihkan, diplopia, atau disfagia; dalam kasus
tersebut, pasien harus diyakinkan, dan induksi anestesi harus melanjutkan tanpa
penundaan. Priming tambahan dapat menyebabkan kerusakan terukur dalam
fungsi pernafasan (kapasitas vital misalnya, penurunan paksa) dan dapat
menyebabkan desaturasi oksigen pada pasien dengan cadangan paru marginal.
Efek samping negatif ini lebih sering terjadi pada yang lebih tua, pasien sakit.
Kelompok otot bervariasi dalam sensitivitas mereka terhadap relaksan
otot. Misalnya, otot-yang relaksasi adalah penting selama laring intubasi-pulih
dari blokade lebih cepat dari polisis adduktor, yang umumnya dipantau oleh saraf
perifer stimulator.
B. Kesesuaian untuk Mencegah Fasikulasi
Untuk mencegah fasikulasi dan mialgia, 10% sampai 15% dari dosis intubasi
nondepolarizer dapat diberikan 5 menit sebelum suksinilkolin. Ketika diberikan
hanya sesaat sebelum suksinilkolin, mialgia, tapi tidak fasikulasi, akan terhambat.
Meskipun sebagian besar nondepolarizers telah berhasil digunakan untuk tujuan
ini, tubocurarine dan rocuronium telah paling populer (precurarization);
tubocurarine tidak tersedia lagi di Amerika Serikat.
C. Pemeliharaan Relaksasi
Setelah intubasi, kelumpuhan otot mungkin perlu dipertahankan untuk
memfasilitasi operasi, (misalnya, operasi perut), untuk memungkinkan kedalaman
berkurang anestesi, atau untuk mengontrol ventilasi. Ada variabilitas yang besar
antara pasien dalam menanggapi relaksan otot. Pemantauan fungsi neuromuskuler
dengan stimulator saraf membantu mencegah kelebihan dan underdosing dan
untuk mengurangi kemungkinan kelumpuhan otot sisa yang serius di ruang
pemulihan. Dosis pemeliharaan, apakah dengan bolus intermiten atau infus
kontinu (Tabel 11-7), harus dipandu oleh stimulator saraf dan tanda-tanda klinis
(misalnya, usaha gerakan atau pernapasan spontan). Dalam beberapa kasus, tanda-
tanda klinis mungkin mendahului pemulihan kedutan karena perbedaan kepekaan
untuk relaksan otot antara kelompok otot atau masalah teknis dengan stimulator
saraf. Beberapa kembalinya transmisi neuromuskuler harus jelas sebelum
pemberian setiap dosis pemeliharaan, jika pasien perlu untuk melanjutkan
ventilasi spontan pada akhir anestesi. Ketika infus digunakan untuk pemeliharaan,
tingkat harus disesuaikan pada atau tepat di atas tingkat yang memungkinkan
beberapa kembalinya transmisi neuromuskuler sehingga efek obat dapat dipantau.
D. Potensiasi oleh Anestesi Inhalasi
Agen volatile menurunkandosis nondepolarizer yang diperlukan oleh setidaknya
15%. Tingkat sebenarnya augmentasi postsynaptic ini tergantung pada kedua
anestesi inhalasi (desfluran sevoflurane isoflurane dan enfluran
halothane N2O/O2/narkotika) dan relaksan otot yang digunakan (pancuronium
vecuronium dan atrakurium).
E. Potensiasi oleh Nondepolarizer Lain
Beberapa kombinasi nondepolarizers menghasilkan lebih besar dari aditif
(sinergis) blokade neuromuskular. Kurangnya sinergisme (yaitu, obat hanya
aditif) oleh senyawa yang berkaitan erat (misalnya, vekuronium dan
pancuronium) meminjamkan kepercayaan untuk teori bahwa hasil sinergi dari
mekanisme yang sedikit berbeda dari tindakan.
F. Efek Samping Otonom
Dalam dosis klinis, nondepolarizers berbeda dalam efek relatif mereka pada
reseptor kolinergik nikotinik dan muskarinik. Beberapa agen yang lebih tua
(tubocurarine dan, pada tingkat lebih rendah, metocurine) diblokir ganglia
otonom, mengurangi kemampuan sistem saraf simpatik untuk meningkatkan
kontraktilitas jantung dan tingkat respon terhadap hipotensi dan tekanan
intraoperatif lainnya. Sebaliknya, pancuronium (dan galamin) memblokir reseptor
muscarinic vagal di node sinoatrial, sehingga takikardia. Semua relaksan
nondepolarisasi lebih baru, termasuk atrakurium, cisatracurium, vekuronium, dan
rocuronium, tidak memiliki efek otonom yang signifikan dalam rentang dosis
yang dianjurkan mereka.
G. Pelepasan Histamin
Pelepasan histamin dari sel mast dapat menyebabkan bronkospasme, fl kulit
ushing, dan hipotensi dari vasodilatasi perifer. Kedua atrakurium dan mivakurium
mampu memicu pelepasan histamin, terutama pada dosis yang lebih tinggi. Tarif
injeksi lambat dan H 1 dan H 2 antihistamin pretreatment memperbaiki efek
samping ini.
H. Klirens Hepatik
Hanya pancuronium dan vekuronium dimetabolisme ke tingkat yang signifikan
oleh hati. Metabolit aktif mungkin berkontribusi terhadap efek klinis mereka.
Vecuronium dan rocuronium sangat bergantung pada ekskresi bilier. Secara
klinis, gagal hati memperpanjang pancuronium dan rocuronium blokade, dengan
kurang berpengaruh pada vekuronium, dan tidak berpengaruh pada pipecuronium.
Atracurium, cisatracurium, dan mivakurium, meskipun secara ekstensif
dimetabolisme, tergantung pada mekanisme ekstrahepatik. Penyakit hati yang
berat tidak terlalu berpengaruh terhadap clearance atrakurium atau cisatracurium,
namun penurunan yang terkait dalam tingkat pseudokolinesterase dapat
memperlambat metabolisme mivakurium.
I. Ekskresi Ginjal
Doxacurium, pancuronium, vecuronium, dan pipecuronium yang sebagian
diekskresikan oleh ginjal, dan tindakan mereka berkepanjangan pada pasien
dengan gagal ginjal. Penghapusan atrakurium, cisatracurium, mivakurium, dan
rocuronium tidak tergantung fungsi ginjal.
Karakteristik Farmakologi Umum
Beberapa variabel yang mempengaruhi semua relaksan otot nondepolarisasi.
A. Suhu
Hipotermia memperpanjang blokade dengan menurunkan metabolisme (misalnya,
mivakurium, atrakurium, dan cisatracurium) dan menunda ekskresi (misalnya,
pancuronium dan vekuronium).
B. Keseimbangan Asam-Basa
Asidosis pernapasan mempotensiasi blokade paling relaksan nondepolarisasi dan
antagonizes pembalikan. Hal ini bisa mencegah pemulihan neuromuskular
lengkap pada pasien pasca operasi hypoventilating. Confl temuan yang saling
bertentangan fi mengenai efek neuromuskuler perubahan asam-basa lainnya
mungkin karena perubahan hidup bersama dalam pH ekstraseluler, pH
intraseluler, konsentrasi elektrolit, atau perbedaan struktural antara obat
(misalnya, monoquaternary dibandingkan bisquaternary; steroid dibandingkan
isoquinolinium).
C. Kelainan Elektrolit
Hipokalemia dan hipokalsemia menambah blok nondepolarisasi. Respon pasien
dengan hiperkalsemia tidak bisa ditebak. Hypermagnesemia, sebagaimana dapat
terlihat pada pasien preeklampsia yang dikelola dengan magnesium sulfat (atau
setelah magnesium intravena diberikan dalam ruang operasi), mempotensiasi
sebuah nondepolarisasi blokade dengan bersaing dengan kalsium pada motor end-
plate.
D. Umur
Neonatus memiliki sensitivitas meningkat menjadi nondepolarisasi relaksan
karena sambungan neuromuskuler mereka yang belum matang (Tabel 11-8).
Sensitivitas ini tidak selalu mengurangi persyaratan dosis, sebagai ruang
ekstraselular neonatus lebih besar memberikan volume yang lebih besar distribusi.
E. Interaksi Obat
Seperti disebutkan sebelumnya, banyak obat menambah nondepolarisasi blokade
(lihat Tabel 11-4). Mereka memiliki beberapa situs interaksi: struktur
prejunctional, reseptor kolinergik postjunctional, dan membran otot.
F. Penyakit yang Bersamaan
Kehadiran atau neurologis penyakit otot dapat memiliki efek mendalam pada
respon individu untuk relaksan otot (Tabel 11-9). Penyakit hati sirosis dan gagal
ginjal kronis sering mengakibatkan peningkatan volume distribusi dan konsentrasi
plasma yang lebih rendah untuk dosis tertentu obat yang larut dalam air, seperti
relaksan otot. Di sisi lain, obat tergantung pada atau hati ekskresi ginjal dapat
menunjukkan izin yang berkepanjangan (Tabel 11-8). Dengan demikian,
tergantung pada obat yang dipilih, lebih besar awal (pemuatan) dosis tetapi dosis-
mungkin perawatan yang lebih kecil diperlukan dalam penyakit ini.
G. Grup Otot
Permulaan dan intensitas blokade bervariasi di antara kelompok otot. Hal ini
mungkin karena perbedaan dalam aliran darah, jarak dari sirkulasi sentral, atau
jenis serat yang berbeda. Selain itu, sensitivitas relatif dari kelompok otot
tergantung pada pilihan relaksan otot. Secara umum, diafragma, rahang, laring,
dan otot-otot wajah (orbicularis oculi) merespon dan pulih dari relaksasi otot lebih
cepat dari ibu jari. Meskipun mereka adalah fitur keselamatan kebetulan,
kontraksi diafragma persisten dapat membingungkan dalam menghadapi
kelumpuhan adduktor polisis lengkap. Otot glotis juga cukup tahan terhadap
blokade, seperti yang sering dikonfirmasikan selama laringoskopi. The ED 95
untuk otot laring hampir dua kali lipat untuk adduktor pollicis otot. Kondisi
intubasi yang baik biasanya berhubungan dengan kehilangan penglihatan dari
respon kedutan orbicularis oculi.
Mengingat banyak faktor yang mempengaruhi durasi dan besarnya
relaksasi otot, menjadi jelas bahwa respons seseorang kepada agen memblokir
neuromuskuler harus dipantau. Dosis rekomendasi, termasuk dalam bab ini, harus
dipertimbangkan pedoman yang memerlukan kation modifi untuk setiap pasien.
Variabilitas luas dalam sensitivitas terhadap nondepolarisasi relaksan otot sering
dijumpai dalam praktek klinis.
ATRACURIUM
Struktur fisik
Seperti semua relaksan otot, atrakurium memiliki kelompok kuaterner; Namun,
struktur benzylisoquinoline bertanggung jawab untuk metode unik degradasi.
Obat ini campuran dari 10 stereoisomer.
Metabolisme & Ekskresi
Atracurium begitu ekstensif dimetabolisme bahwa farmakokinetik yang
independen terhadap fungsi ginjal dan hati, dan kurang dari 10% diekskresikan
tidak berubah oleh ginjal dan empedu rute. Dua proses terpisah bertanggung
jawab untuk metabolisme.
A. Ester Hidrolisis
Tindakan ini dikatalisis oleh esterase nonspesifik, bukan oleh asetilkolinesterase
atau pseudokolinesterase.
B. Eliminasi Hofmann
Sebuah nonenzimatik kerusakan kimia spontan terjadi pada pH dan suhu
fisiologis.
Dosis
Dosis 0,5 mg/kg diberikan intravena untuk intubasi. Setelah succinylcholine,
relaksasi intraoperatif dicapai dengan 0,25 mg/kg pada awalnya, maka dalam
dosis tambahan 0,1 mg/kg setiap 10-20 menit. Infus 5-10 mcg/kg/menit dapat
secara efektif menggantikan bolus intermiten.
Meskipun persyaratan dosis tidak signifikan bervariasi dengan usia,
atrakurium mungkin bertindak lebih pendek pada anak-anak dan bayi
dibandingkan orang dewasa.
Atracurium tersedia sebagai larutan 10 mg/mL. Ini harus disimpan di C2-
8, karena kehilangan 5% sampai 10% dari potensinya untuk setiap bulan itu
terkena suhu kamar. Pada suhu kamar, itu harus digunakan dalam waktu 14 hari
untuk melestarikan potensi.
Efek Samping & Pertimbangan Klinis
Atracurium memicu tergantung dosis pelepasan histamin yang menjadi signifikan
pada dosis di atas 0,5 mg/kg.
A. Hipotensi dan Takikardia
Efek samping kardiovaskular yang biasa kecuali dosis lebih dari 0,5 mg/kg yang
diberikan. Atracurium juga dapat menyebabkan penurunan sementara resistensi
pembuluh darah sistemik dan peningkatan independen indeks jantung dari setiap
pelepasan histamin. Tingkat lambat injeksi meminimalkan efek ini.
B. Bronkospasme
Atracurium harus dihindari pada pasien asma. Bronkospasme berat kadang-
kadang terlihat pada pasien tanpa riwayat asma.
C. Keracunan Laudanosine
Laudanosine, amina tersier, merupakan produk pemecahan dari atrakurium ini
Hofmann penghapusan dan telah dikaitkan dengan sistem eksitasi saraf pusat,
sehingga elevasi konsentrasi alveolar minimum dan bahkan presipitasi kejang.
Kekhawatiran tentang laudanosine mungkin tidak relevan kecuali pasien telah
menerima jumlah atau dosis yang sangat besar memiliki gagal hati. Laudanosine
dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan dalam urin dan empedu.
D. Suhu dan Sensitivitas pH
Karena metabolisme yang unik, durasi atrakurium ini aksi nyata dapat
diperpanjang dengan hipotermia dan pada tingkat lebih rendah dengan asidosis.
E. Ketidakcocokan Kimia
Atracurium akan mengendap sebagai asam bebas jika diperkenalkan ke jalur
intravena yang mengandung larutan alkali seperti thiopental.
F. Reaksi Alergi
Reaksi anafilaktoid langka untuk atrakurium telah dijelaskan. Mekanisme yang
diusulkan meliputi imunogenisitas langsung dan aktivasi kekebalan akrilat-
dimediasi. IgE-mediated reaksi antibodi yang ditujukan terhadap senyawa
amonium tersubstitusi, termasuk relaksan otot, telah dijelaskan. Reaksi terhadap
akrilat, metabolit dari atrakurium dan komponen struktural membran beberapa
dialisis, juga telah dilaporkan pada pasien yang menjalani hemodialisis.
CISATRACURIUM
Struktur Fisik
Cisatracurium adalah stereoisomer dari atrakurium yang empat kali lebih kuat.
Atracurium berisi sekitar 15% cisatracurium.
Metabolisme & Ekskresi
Seperti atrakurium, cisatracurium mengalami degradasi dalam plasma pada pH
fisiologis dan suhu dengan organ-independen Hofmann eliminasi. Metabolit yang
dihasilkan (akrilat monoquaternary dan laudanosine) telah ada neuromuscular
memblokir efek. Karena potensi cisatracurium ini lebih besar, jumlah laudanosine
diproduksi untuk tingkat yang sama dan durasi blokade neuromuskular jauh lebih
sedikit dibandingkan dengan atrakurium. Esterase nonspesifik tidak terlibat dalam
metabolisme cisatracurium. Metabolisme dan eliminasi adalah independen dari
gagal atau hati ginjal. Variasi kecil dalam pola farmakokinetik karena hasil usia di
tidak ada perubahan klinis penting dalam durasi kerja.
Dosis
Cisatracurium menghasilkan kondisi intubasi yang baik setelah dosis 0,1-0,15
mg/kg dalam waktu 2 menit dan menghasilkan blokade otot durasi menengah.
Pemeliharaan rentang tingkat infus khas 1,0-2,0 mcg/kg/min. Th kami, itu lebih
kuat daripada atrakurium.
Cisatracurium harus disimpan dalam lemari pendingin (C2-8) dan harus
digunakan dalam waktu 21 hari setelah pemindahan dari pendinginan dan paparan
suhu kamar.
Efek Samping & Pertimbangan Klinis
Tidak seperti atrakurium, cisatracurium tidak menghasilkan, peningkatan dosis
tergantung konsisten dalam tingkat histamin plasma setelah pemberian.
Cisatracurium tidak mengubah denyut jantung atau tekanan darah, juga tidak
menghasilkan efek otonom, bahkan pada dosis setinggi delapan kali ED 95.
Cisatracurium berbagi dengan atrakurium pada produksi laudanosine,
sensitivitas pH dan temperatur, dan ketidakcocokan kimia.
PANCURONIUM
Struktur Fisik
Pancuronium terdiri dari cincin steroid yang dua molekul Ach diubah diposisikan
(relaksan bisquaternary). Cincin steroid berfungsi sebagai "spacer" antara dua
amina kuaterner. Pancuronium menyerupai Ach cukup untuk mengikat (tapi tidak
mengaktifkan) reseptor ACh nikotinik.
Metabolisme & Ekskresi
Pancuronium dimetabolisme (deasetilasi) oleh hati sampai tingkat yang terbatas.
Produk metabolisme perusahaan memiliki beberapa kegiatan memblokir
neuromuskuler. Ekskresi terutama ginjal (40%), meskipun beberapa obat
dibersihkan oleh empedu (10%). Tidak mengherankan, penghapusan pancuronium
diperlambat dan blokade neuromuskular berkepanjangan oleh gagal ginjal. Pasien
dengan sirosis mungkin memerlukan dosis awal yang lebih besar karena
peningkatan volume distribusi tetapi telah mengurangi kebutuhan pemeliharaan
karena tingkat penurunan clearance plasma.
Dosis
Dosis 0,08-0,12 mg/kg pancuronium memberikan relaksasi yang memadai untuk
intubasi dalam 2-3 menit. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan pemberian 0.04
mg/kg awalnya mengikuti setiap 20-40 menit dengan 0.01 mg/kg.
Anak-anak mungkin memerlukan dosis cukup besar dari pancuronium.
Pancuronium tersedia sebagai solusi dari 1 atau 2 mg/mL dan disimpan di C2-8
tetapi mungkin stabil hingga 6 bulan pada suhu ruang normal.
Efek Samping & Pertimbangan Klinis
A. Hipertensi dan Takikardi
Efek kardiovaskular disebabkan oleh kombinasi dari blokade vagal dan stimulasi
simpatis. Yang terakhir adalah karena kombinasi dari stimulasi ganglionic,
katekolamin rilis dari ujung saraf adrenergik, dan penurunan katekolamin
reuptake. Dosis bolus besar dari pancuronium harus diberikan dengan hati-hati
untuk pasien yang peningkatan denyut jantung akan sangat merugikan (misalnya,
penyakit arteri koroner, kardiomiopati hipertrofik, stenosis aorta).
B. Aritmia
Peningkatan konduksi atrioventrikular dan pelepasan katekolamin meningkatkan
kemungkinan aritmia ventrikel pada individu cenderung. Kombinasi
pancuronium, antidepresan trisiklik, dan halotan telah dilaporkan secara khusus
arrhythmogenic.
C. Reaksi Alergi
Pasien yang hipersensitif terhadap bromida mungkin menunjukkan reaksi alergi
terhadap pancuronium (pancuronium bromide).
VECURONIUM
Struktur Fisik
Vecuronium adalah pancuronium minus kelompok metil kuaterner (relaksan
monoquaternary). Ini minor struktural perubahan benefi cially mengubah efek
samping tanpa mempengaruhi potensi.
Metabolisme & Ekskresi
Vecuronium dimetabolisme untuk sebagian kecil oleh hati. Hal ini terutama
tergantung pada ekskresi bilier dan sekunder (25%) pada ekskresi ginjal.
Meskipun obat yang memuaskan untuk pasien dengan gagal ginjal, durasi
kerjanya agak lama. Durasi kerja singkat Vecuronium dijelaskan oleh waktu paro
eliminasinya yang lebih pendek dan pembersihan lebih cepat dibandingkan
dengan pancuronium. Administrasi jangka panjang dari vekuronium untuk pasien
di unit perawatan intensif telah menghasilkan berkepanjangan neuromuscular
blokade (sampai beberapa hari), mungkin dari akumulasi metabolit 3-hydroxy
yang aktif, mengubah klirens obat, dan pada beberapa pasien,
mengarah ke pengembangan dari polineuropati. Faktor risiko tampaknya termasuk
jenis kelamin perempuan, gagal ginjal, atau jangka panjang dosis tinggi terapi
kortikosteroid, dan sepsis. Th kami, pasien ini harus diawasi secara ketat, dan
dosis vekuronium hati-hati dititrasi. Administrasi relaksan jangka panjang dan
kurangnya berkepanjangan berikutnya ACh mengikat pada reseptor pascasinaps
ACh nicotinic dapat menyerupai keadaan denervasi kronis dan menyebabkan
disfungsi reseptor abadi dan kelumpuhan. Toleransi terhadap relaksan otot
nondepolarisasi juga dapat berkembang setelah penggunaan jangka panjang.
Untungnya, penggunaan kelumpuhan yang tidak perlu telah sangat menurun di
unit perawatan kritis.
Dosis
Vecuronium adalah equipotent dengan pancuronium, dan dosis intubasi adalah
0,08-0,12 mg/kg. Dosis 0,04 mg/kg awalnya diikuti dengan pertambahan 0,01
mg/kg setiap 15-20 menit memberikan relaksasi intraoperatif. Atau, infus 1-2
mcg/kg/menit menghasilkan perawatan yang baik dari relaksasi.
Umur tidak mempengaruhi persyaratan dosis awal, meskipun dosis
berikutnya dibutuhkan lebih jarang pada neonatus dan bayi. Perempuan
tampaknya menjadi sekitar 30% lebih sensitif dibandingkan pria vekuronium,
sebagaimana dibuktikan oleh tingkat yang lebih besar dari blokade dan durasi
yang lebih lama dari tindakan (ini juga telah terlihat dengan pancuronium dan
rocuronium). Penyebab sensitivitas ini mungkin berkaitan dengan perbedaan
gender terkait dalam lemak dan massa otot, protein yang mengikat, volume
distribusi, aktivitas metabolik atau. Durasi aksi vekuronium selanjutnya dapat
diperpanjang pada pasien postpartum karena perubahan aliran darah hepatik atau
uptake hati.
Efek Samping & Pertimbangan Klinis
A. Kardiovaskular
Bahkan pada dosis 0,28 mg/kg, vekuronium adalah tanpa efek kardiovaskular
yang signifikan. Potensiasi dari opioid-induced bradikardia dapat diamati pada
beberapa pasien.
B. Kegagalan Hati
Meskipun tergantung pada ekskresi bilier, durasi aksi vekuronium biasanya tidak
signifikan berkepanjangan pada pasien dengan sirosis kecuali dosis lebih besar
dari 0,15 mg/kg diberikan. Persyaratan Vecuronium berkurang selama fase
anhepatic dari transplantasi hati.
ROCURONIUM
Struktur Fisik
Ini analog steroid monoquaternary dari vekuronium dirancang untuk memberikan
onset cepat tindakan.
Metabolisme & Ekskresi
Rocuronium tidak mengalami metabolisme dan dihilangkan terutama oleh hati
dan sedikit oleh ginjal. Durasi kerjanya tidak signifikan dipengaruhi oleh penyakit
ginjal, tetapi sederhana diperpanjang oleh kegagalan hati yang berat dan
kehamilan. Karena rocuronium tidak memiliki metabolit aktif, mungkin menjadi
pilihan yang lebih baik daripada vekuronium pada pasien jarang memerlukan
infus berkepanjangan di unit perawatan intensif pengaturan. Pasien tua mungkin
mengalami durasi berkepanjangan aksi karena massa hati menurun.
Dosis
Rocuronium kurang poten daripada kebanyakan relaksan otot steroid lainnya
(potensi tampaknya berbanding terbalik dengan kecepatan onset). Hal ini
membutuhkan 0,45-0,9 mg/kg intravena untuk intubasi dan 0,15 mg/kg bolus
untuk pemeliharaan. Dosis yang lebih rendah dari 0,4 mg/kg memungkinkan
pembalikan secepat 25 menit setelah intubasi. Rocuronium Intramuscular (1
mg/kg untuk bayi, 2 mg/kg untuk anak-anak) memberikan pita suara yang
memadai dan kelumpuhan diafragma untuk intubasi, tetapi tidak sampai setelah 3-
6 menit (injeksi deltoid memiliki onset yang lebih cepat daripada paha depan),
dan dapat dibalik setelah sekitar 1 jam. Persyaratan infus untuk rentang
rocuronium 5-12 mcg/kg/min. Rocuronium dapat menghasilkan durasi
berkepanjangan tindakan pada pasien usia lanjut. Persyaratan dosis awal yang
sederhana meningkat pada pasien dengan penyakit hati lanjut, mungkin karena
volume yang lebih besar distribusi.
Efek Samping & Pertimbangan Klinis
Rocuronium (dengan dosis 0,9-1,2 mg/kg) memiliki onset kerja yang mendekati
succinylcholine (60-90 detik), membuatnya menjadi alternatif yang cocok untuk
induksi urutan-cepat, tapi pada biaya dari durasi yang lebih lama dari aksi. Durasi
menengah ini aksi sebanding dengan vekuronium atau atrakurium.
Rocuronium (0,1 mg/kg) telah terbukti menjadi cepat (90 s) dan agen yang
efektif (menurun fasikulasi dan mialgia pasca operasi) untuk precurarization
sebelum pemberian suksinilkolin. Ini memiliki sedikit kecenderungan vagolytic.
RELAKSAN LAINNYA
Relaksan otot, atau terutama dari kepentingan sejarah, yang baik tidak lagi
diproduksi klinis tidak digunakan. Mereka termasuk tubocurarine, metocurine,
galamin, alcuronium, rapacuronium, dan decamethonium. Tubocurarine, yang
relaksan otot pertama digunakan secara klinis, sering diproduksi hipotensi dan
takikardia melalui pelepasan histamin; kemampuannya untuk memblokir ganglia
otonom adalah kepentingan sekunder. Pelepasan histamin juga bisa menghasilkan
atau memperburuk bronkospasme. Tubocurarine tidak dimetabolisme secara
signifikan, dan eliminasi terutama ginjal dan sekunder bilier. Metocurine, agen
terkait erat, berbagi banyak efek samping tubocurarine. Hal ini terutama
tergantung pada fungsi ginjal untuk eliminasi. Pasien alergi terhadap yodium
(misalnya, alergi kerang) bisa menunjukkan hipersensitivitas terhadap metocurine
persiapan, karena mengandung iodida. Galamin memiliki sifat vagolytic paling
ampuh relaksan apapun, dan itu sepenuhnya tergantung pada fungsi ginjal untuk
eliminasi. Alcuronium, sebuah nondepolarizer long-acting dengan sifat vagolytic
ringan, juga terutama tergantung pada fungsi ginjal untuk eliminasi.
Rapacuronium memiliki onset yang cepat tindakan, minimal efek samping
kardiovaskular, dan durasi pendek tindakan. Itu ditarik oleh produsen setelah
beberapa laporan bronkospasme serius, termasuk kematian yang tidak dapat
dijelaskan beberapa. Pelepasan histamin mungkin menjadi salah satu faktor.
Decamethonium adalah seorang agen depolarisasi tua.
Baru-baru ini, doxacurium, pipecuronium, dan mivakurium tidak lagi
tersedia secara komersial di Amerika Serikat. Mivakurium merupakan turunan
benzylisoquinolinium, yang dimetabolisme oleh pseudokolinesterase; Oleh karena
itu, durasi kerjanya dapat diperpanjang di negara-negara patofisiologi yang
menghasilkan tingkat pseudokolinesterase rendah. Yang biasa dosis intubasi
adalah 0,2 mg/kg, dengan laju infus steady state menjadi 4-10 mcg/kg/min.
Mivakurium melepaskan histamin sekitar tingkat yang sama seperti atrakurium;
efek kardiovaskular yang dihasilkan dapat diminimalisir dengan injeksi lambat.
Doxacurium adalah long-acting senyawa benzylisoquinolinium kuat yang
terutama dieliminasi oleh ekskresi ginjal. Kondisi intubasi yang memadai yang
dicapai dalam 5 menit dengan 0,05 mg/kg. Hal ini pada dasarnya tidak memiliki
efek samping kardiovaskular dan pelepas-histamin. Pipecuronium, di sisi lain,
adalah senyawa steroid bisquarternary mirip dengan pancuronium, tanpa efek
vagolytic. Onset dan durasi kerja juga mirip dengan pancuronium; eliminasi
terutama melalui ginjal (70%) dan empedu (20%) ekskresi. Dosis intubasi biasa
berkisar 0,06-0,1 mg/kg; profil farmakologis yang relatif tidak berubah pada
pasien usia lanjut.
RELAKSAN OTOT YANG LEBIH BARU
Gantacurium milik kelas baru nondepolarisasi neuromuscular blocker disebut
chlorofumarates. Hal ini disediakan sebagai bubuk lyophilized, karena tidak stabil
sebagai larutan berair; Oleh karena itu, memerlukan pemulihan sebelum
pemberian. Dalam uji coba praklinis, gantacurium menunjukkan durasi ultrashort
tindakan, mirip dengan suksinilkolin. Profil farmakokinetik Its dijelaskan oleh
fakta bahwa itu mengalami degradasi nonenzimatik oleh dua mekanisme kimia:
pembentukan cepat aktif produk sistein adduksi dan ester hidrolisis. Pada dosis
0,2 mg/kg (ED 95), onset aksi telah diperkirakan 1-2 menit, dengan durasi
blokade mirip dengan suksinilkolin. Durasi klinis kerjanya berkisar antara 5-10
menit; pemulihan dapat dipercepat dengan edrophonium, serta oleh administrasi
sistein eksogen. Efek kardiovaskular sugestif dari pelepasan histamin diamati
setelah penggunaan tiga kali dosis ED95.
AV002 (CW002) adalah agen nondepolarisasi lain diteliti. Ini adalah
benzylisoquinolinium fumarat berbasis senyawa ester dengan durasi antara
tindakan yang mengalami metabolisme dan eliminasi mirip dengan gantacurium.