MTA DOKTORI TÉZISEK

Immunmediált gasztroenterológiai kórképek

epidemiológiájának, diagnosztikájának és

patomechanizmusának jellemzői

Dr. Veres Gábor

Semmelweis Egyetem

Általános Orvostudományi Kar

I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Budapest

2012

dc_581_12

2. oldal

TARTALOMJEGYZÉK

TARTALOMJEGYZÉK ................................................................................................ 2

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ........................................................................................ 3

I. ELŐZMÉNYEK, BEVEZETÉS ................................................................................ 5

II. CÉLKIT ŰZÉSEK ...................................................................................................... 7

II.1. Gyulladásos bélbetegség (IBD) ............................................................................. 7

II.2. Cöliákia ................................................................................................................. 8

II.3. Allergiás kolitisz ................................................................................................... 8

III. BETEGCSOPORTOK ÉS MÓDSZEREK ............................................................ 8

III.1. Gyulladásos bélbetegség ...................................................................................... 8

III.2. Cöliákia .............................................................................................................. 10

III.3. Allergiás kolitisz ................................................................................................ 10

IV. TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA .......... ...................... 11

IV.1. Gyulladásos bélbetegség .................................................................................... 11

IV.2. Cöliákia .............................................................................................................. 13

IV.3. Allergiás kolitisz ................................................................................................ 14

V. A TÉZISEK LEGFONTOSABB ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSAI ....... .......................... 15

VI. A DOKTORI TÉZISEK ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ KÖZLEMÉNYEK

JEGYZÉKE (Ph.D. értekezés óta) ............................................................................ 18

VI.1. Tézisek alapját adó első-, vagy utolsó szerzős idegen nyelvű közlemények

jegyzéke ..................................................................................................................... 18

VI.2. Tézisekhez kapcsolódó magyar nyelvű publikációk ......................................... 19

VI.3. Tézisekhez kapcsolódó idézhető idegen nyelvű absztraktok............................. 22

VI.4. Tézisekhez kapcsolódó idézhető magyar nyelvű absztraktok ........................... 27

VI.5. Tézisekhez kapcsolódó könyvfejezetek ............................................................. 28

VI.6. Szcientometriai adatok....................................................................................... 29

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ...................................................................................... 30

dc_581_12

3. oldal

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

AC

APC

allergiás kolitisz

antigén prezentáló sejt

pANCA

ASCA

perinukleáris neutrofil citoplazmatikus antitest

Saccharomyces cerevisiae elleni antitest

CD Crohn-betegség

CLDN

CRP

klaudin

C-reaktív protein

DC

EIM

dendritikus sejt

extraintesztinális manifesztáció

ELISA enzyme-linked immunosorbent assay

FACS áramlási citométer

FoxP3 forkhead box P3 transzkripciós faktor

GFD gluténmentes diéta

HC

iAP

HUPIR

hematokézia

intesztinális alkalikus foszfatáz

Magyar gyermekkori IBD regiszter (Hungarian Pediatric IBD Registry)

IBD

IBD-U

gyulladásos bélbetegség

nem besorolható IBD

ICAM intercelluláris adhéziós molekula

IEL intraepiteliális limfociták

IFN-γ interferon-gamma

IFX infliximab

Ig immunglobulin

IL interleukin

LPS

MBL

lipopoliszacharid (endotoxin)

mannóz-kötő lektin

NK természetes ölő sejt

NKT természetes ölő T sejt

PBMC

PCDAI

perifériás vér mononukleáris sejt

gyermekkori CD aktivitási index

RT-PCR real-time reverse transcription polymerase chain reaction

TG transzglutamináz

dc_581_12

4. oldal

TGF-ß transzformáló növekedési faktor béta

Th T helper sejt

TLR Toll-like receptor

TNF-α tumor nekrózis faktor alfa

Treg regulátoros T sejt

UC kolitisz ulceróza

dc_581_12

5. oldal

I. ELŐZMÉNYEK, BEVEZETÉS

Tudományos fokozatomat (Ph.D.) 2004-ben szereztem, cöliákiás és ételallergiás

betegek mukózájában citokinek- és adhéziós molekulák expresszióját elemeztem.

Vizsgálataim alapján megállapítottam, hogy késői immunreakciót mutató ételallergiás betegek

lamina propriájában fehérje- és mRNS szinten is IFN- γγγγ dominancia mutatkozott, a fokozott

kriptaproliferáció és HLA-DR expresszió mellett. Ezen kívül az adhéziós molekulák közül

az ICAM-1 és a limfociták mukózális „hazatéréséért” felelős alfa4béta7 expresszió volt

emelkedett. A látott kép részben emlékeztetett a cöliákia kezdeti stádiumára, a látens fázisra,

azonban az észlelt immunhisztológiai eltérések segítségével attól könnyen elkülöníthető,

jelezve munkám gyakorlati jelentőségét. Érdekes megfigyelés volt az ételallergiás gyermekek

duodénumában észlelt limfonoduláris hiperplázia, amely a magas γγγγδδδδ T sejtszámmal együtt

az orális tolerancia csökkenésére utal. Ebből az eredményből levonhattuk azt a következtetést,

hogy amennyiben felső endoszkópiás vizsgálatnál látjuk a limfonoduláris hiperpláziát, akkor

gondoljunk táplálékallergia lehetőségére, még akkor is, ha a rutin szövettani vizsgálat

normális, sem boholykárosodás, sem eozinofil infiltráció nem észlelhető.

Ezt követően kutatói munkám egy része továbbra is az immunmediált

gasztroenterológiai kórképek patomechanizmusának megismerésére irányult, hiszen a

cöliákia egy olyan immunmediált kórkép, ahol egyedülálló módon ismert a kiváltó ok, a

glutén. Ez modellként szolgálhat más immunmediált betegségek tanulmányozásához is. A

kórkép patomechanizmusában fontosak a sejtkapcsoló struktúrák károsodásai, azon belül a

klaudinok (CLDN) expressziója. Meglepő módon cöliákiásokban újabban ismeretlen eredetű

eróziókat, fekélyes elváltozásokat írtak le, melynek patológiája ismeretlen.

A másik kórképnek, az ételallergiának, különösen a csecsemőkori véres széklettel

jelentkező formának (allergiás kolitisz, AC) a gyakorisága egyre növekszik. Szerencsére a

betegség lefolyása általában kedvező. Ez a speciális allergiás entitás kezdetben nem

különíthető el a ritka, csecsemőkorban jelentkező gyulladásos bélbetegségtől (IBD), így

ennek a betegségnek a tanulmányozása igen nagy gyakorlati jelentőséggel bír mindkét kórkép

szempontjából.

A cöliákia és az AC mellett - a Ph.D. fokozatom megszerzése után – kutatásom

középpontjába az IBD került. Az IBD jelenleg az egyik legfontosabb gasztroenterológiai

dc_581_12

6. oldal

kórkép világszerte, amit jól mutat, hogy 6 évvel ezelőtt az első IBD konferencián kb. 500

egyén vett részt, idén (2012. február) pedig több mint 4200 fő. Az IBD előtérbe kerülését az

magyarázza, hogy a kórkép oka részleteiben nem ismert, terápiája nem megoldott, és

gyakorisága egyre növekszik. A nyugati országokban az incidencia és prevalencia is

jelentősen növekedett az elmúlt ötven évben: felnőttkori Crohn-betegségben (CD) a 2 érték:

6-15/105 és 50-200/105, kolitisz ulcerózában (UC) pedig 8-14/105 és 120-200/105. Bár az IBD

a köztudatban elsősorban a felnőtteket érintő kórfolyamat, a betegségek 20-25%-a

gyermekkorban kezdődik. A gyulladásos bélbetegségek kb. 1-2%-a egy évesnél fiatalabb

gyerekekben, csecsemőkben kezdődik. Ennek az a kiemelt jelentősége, hogy kezdetben ezeket

a csecsemőket tévesen AC-nek gondolják, hiszen teljesen hasonló prezentációs tünetek,

laboreltérések, endoszkópos kép és szövettani kép lehet jelen.

A gyermekkori IBD előfordulása is a felnőttkorihoz hasonlóan emelkedő tendenciát

mutat, de hazai adatok nem ismeretesek. Magyarországon prospektív, az egész országra

kiterjedő epidemiológiai adatok korábban nem voltak ismeretesek, ismeretlen továbbá

nemzetközi szinten is, hogy a diagnosztikában mi a felső endoszkópia igazi szerepe, milyen a

betegek aktivitási indexének változása a kezelés függvényében, és milyen a kórkép pontos

lefolyása.

Az IBD diagnózisát nem lehet egy paraméterre alapozva felállítani. A kórismézést a

klinikai, endoszkópos, képalkotó, laboratóriumi és szövettani adatok együttes értékelése

alapján, nem ritkán csak hosszabb megfigyelési idő után mondhatjuk ki. Éppen ezért fontos,

különösen gyermekkorban olyan kevésbé invazív (szerológia-vérvétel) markerek kutatása,

ami megbízható diagnosztikai kompetenciával bírhat. Szerológiai vizsgálatok közül említésre

méltó lehet a pankreász ellenes- és a kehelysejt ellenes antitestek, valamint a mannóz-kötő

lektin (MBL) elemzése, melynek patomechanizmusban betöltött szerepét feltételezik, de

gyermekkori prospektív vizsgálat még nem történt. Az MBL a természetes immunitás eleme -

amely a komplement rendszer segítségével - az adott mikroorganizmus fagocitózisát annak

opszonizációjával fokozza. Új ismeret, hogy az MBL a TLR-hez hasonlóan intracelluláris

szignációs szerepet tölt be, így feltételezhető, hogy az IBD patomechanizmusában szerepet

játszik, hasonlóan az intesztinális alkalikus foszfatázhoz (iAP).

Sajnos az IBD pontos oka nem ismert, de úgy tűnik, hogy genetikai hajlam, trigger

faktorok, illetve környezeti tényezők hatására egy abnormális, krónikus immunválasz

generálódik, mely a saját bélflóra elleni tolerancia részleges elvesztéséhez vezet. Ebben az

dc_581_12

7. oldal

immunfolyamatban a veleszületett (természetes: innate) és az adaptív immunrendszer

működési zavarát tételezik fel. Újabban a regulátoros T sejtek (Treg) sejtek központi szerepe

került előtérbe, bár gyermekkori adatok nem ismeretesek. Szintén ismeretlen, hogy a

természetes-veleszületett immunválaszban a Toll-like receptorok (TLR) milyen szerepet

töltenek be az IBD patomechanizmusában.

Habilitációs téziseim tehát 3 immunmediált gasztroenterológiai kórkép vizsgálataival

kapcsolatosak: az IBD-vel, a cöliákiával és az allergiás kolitisszel.

II. CÉLKIT ŰZÉSEK

II.1. Gyulladásos bélbetegség (IBD)

1. Elsődleges célom volt, hogy elindítsam és megszervezzek egy olyan prospektív,

országos lefedettséget mutató IBD regisztert, amely valamennyi, hazánkban

kórismézett gyermeket rögzít és nyomon követ. Az epidemiológiai és antropometriai

adatokon kívül aktivitási indexet, laboratóriumi- és diagnosztikai elemeket, valamint

terápiás intervenciót is rögzítjük. Ez az országos gyermek IBD regiszter által nyert

eredmények adják téziseimnek egyik fontos tudományos forrását. Ilyen országos,

prospektív, részletes regiszter nemzetközi szinten sem ismeretes.

2. A felső endoszkópiás vizsgálat valós jelentőségének meghatározása a CD

diagnosztikájában. A felső endoszkópiánál látott típusos makroszkópos eltérések (afta,

fekély, erózió, utcakő-rajzolat) diagnosztikus hozamának megítélése („diagnostic

yield”).

3. Országos szinten a terápia rezisztens CD-s gyermekek kezelésében az anti-TNFalfa

kezelés (IFX) sajátosságainak felmérése.

4. Az IBD-s gyermekek diagnosztikájában szerephez jutó szerológiai markerek:

pankreászsejt elleni antitestek (PAB), kehelysejt elleni antitestek (GAB) és a

mannóz-kötő lektin (MBL) elemzése, fenotípussal, aktivitási indexszel és

extraintesztinális tünetekkel történő korrelációs vizsgálata.

5. A gyulladásos bélbetegség patomechanizmusának tanulmányozására IBD-s gyermekek

vastagbél-mukózájában a természetes immunitásban szerepet játszó Toll-like

receptorok (TLR) és az intesztinális ALP (iAP) elemzése.

dc_581_12

8. oldal

6. Immunfenotípus eltérések (adaptív és veleszületett immunitás) vizsgálata újonnan

diagnosztizált, még nem kezelt CD-s gyermekek perifériás vérében, valamint

konvencionális terápiában és biológiai terápiában (IFX) részesülő betegekben.

II.2. Cöliákia

1. A klaudinok (CLDN) közül a CLDN2, -3 és -4 összehasonlító elemzése a duodénum

proximális és disztális régiójában. Immunhisztológiai módszerekkel kívántuk eldönteni,

hogy a proximális vagy a disztális duodénum jelzi megbízhatóbban a cöliákiásokban a

boholyatrófiát.

2. Az iAP és HSP72 vizsgálata újonnan kórismézett, majd diétázó cöliákiások

duodénumában mRNS- és fehérjeszinten. Célunk volt még a fehérjék intramukózális

lokalizációjának meghatározása is immunfluoreszcens módszerrel.

3. Immunfenotípus eltérések (adaptív és veleszületett immunitás) elemzése újonnan

diagnosztizált, még nem kezelt cöliákiás gyermekek perifériás vérében, majd ennek

változása gluténmentes diétázókban.

4. A cöliákiában megjelenő fekély patomechanizmusának elemzése, a plazminogénhiány

és a szöveti transzglutamináz egymásra hatásának igazolása immunfluoreszcens

metodikával.

II.3. Allergiás kolitisz

1. Az AC-re jellemző laboratóriumi eltérések vizsgálata, a kolonoszkópiás vizsgálatnál

látott makroszkópos- és mikroszkópos kép elemzése.

2. Immunfenotípus eltérések (adaptív és veleszületett immunitás) vizsgálata

hematokéziás (HC) AC-s csecsemők perifériás vérében, majd a panaszok megszűnése

után.

III. BETEGCSOPORTOK ÉS MÓDSZEREK

III.1. Gyulladásos bélbetegség

1. IBD regiszter (HUPIR: Hungarian Pediatric IBD Registry): 2007. január elsejétől

hazánkban megszerveztem és elindítottam egy prospektív gyermek-IBD regisztert,

melyben 27 intézmény (klinika, kórház, gasztroenterológiai rendelő) vesz részt,

biztosítva az országos lefedettséget. A résztvevő intézményekben minden újonnan

dc_581_12

9. oldal

kórismézett IBD-ben szenvedő gyermekről egy 76 paramétert magába foglaló adatlapot

kell kitölteni. Az adatlap egyrészt epidemiológiai- és antropometriai adatokra, vezető

tünetekre, másrészt a diagnosztikára-, harmadrészt részletes szövettani és képalkotó

eredményekre kérdez rá.

2. A HUPIR segítségével a felső endoszkópiás vizsgálatban 237 IBD-s gyermeket

vizsgáltunk prospektív módon. Az IBD extraintesztinális manifesztációjának

meghatározásához 148 gyermeket vontunk be.

3. A terápia rezisztens CD-s gyermekek kezelésében 2007 márciusa óta az anti-TNFalfa

kezelés (IFX) hazánkban is elérhető. Egy prospektív vizsgálat keretében az országos

IFX terápia sajátosságait is felmértük.

4. MBL, PAB, GAB, ASCA és pANCA szerológia meghatározást 159 IBD-s

gyermekben végeztük el (átlagéletkor 14 év, 107 CD és 52 UC beteg), a 95 kontroll

mellett. A szérumban a kérdéses antitesteket ELISA és indirekt immunfluoreszcenciával

elemeztük.

5. A TLR és az iAP expresszióját CD-ben és UC-ben szenvedő gyermekek kolon-

mukózájában határoztuk meg. A TLR vizsgálatban 12 újonnan diagnosztizált IBD-ben

szenvedő [medián (tartomány): 13 (6-18) év] és 23 relapszusban levő gyermek [15 (8-

18) év] makroszkóposan gyulladt és ép bélnyálkahártya területeit hasonlítottuk össze a

kontrollok kolonoszkópiás mintáival [medián (tartomány): 14 (6-16) év]. A TLR2,

TLR3 és TLR4 megjelenését mRNS (RT-PCR), valamint fehérje szinten (Western blot)

analizáltuk. Az iAP-pal kapcsolatos kutatásunkban a hasonló módon vizsgált mRNS és

fehérjeszintek mellett az IAP-TLR4 együttes lokalizációjának meghatározására

immunfluoreszcens metodikát használtunk, és azt konfokális lézer mikroszkóppal

detektáltuk. Ebbe a mukózális vizsgálatba 15 IBD-s és 10 kontroll gyermeket vontunk

be.

6. A perifériás vérből történő részletes immunfenotípus analízist (természetes és adaptív

immunitás) három csoportban végezünk. Az első csoportba 14 kezeletlen, terápiában

még nem részesült IBD-s beteget vontunk be. A CD diagnózisát a Porto kritériumok

alapján, az aktivitás indexet pedig a PCDAI szerint határoztuk meg. A második

csoportba 10 olyan gyermek tartozott, aki reagált a hagyományos terápiára (szteroid,

azathioprin és 5-aminoszalicilát). Ezek a betegek, akiknek a PCDAI értékük kezelés

után kevesebb, mint 10 volt, alkották a remisszióba került betegek csoportját. A

harmadik csoportba pedig az a 12 beteg tartozott, aki nem reagált a hagyományos

terápiára, ezért IFX kezelést kaptak (5mg/ttkg a 0., 2., és 6. héten). Ők alkották a

dc_581_12

10. oldal

relapszusos betegek csoportját, annak alapján, hogy a PCDAI pontszámuk magasabb

volt, mint 30. A kontrollcsoportot az a 15 fős populáció alkotta, akik életkorban és

nemben illeszkedtek a betegekhez, és funkcionális hasfájás miatt kerültek kivizsgálásra,

de organikus betegség, gyulladás, laboratóriumi eltérés nem igazolódott náluk. Ezekből

a perifériás vérmintából határoztuk meg áramlási citométerrel a különböző fehérvérsejt

populációk gyakoriságát. Az immunfenotípus vizsgálatokkal egy időben a plazmából

citokin chip segítségével meghatároztuk az IFN-γ/IL-4 arányt.

III.2. Cöliákia

1. A CLDN vizsgálatba 33 cöliákiás gyermek (életkor: 2-17 év, átlag: 6,4 év, 20 lány, 13

fiú) endoszkópos úton eltávolított biopsziás mintáit elemeztük, amit a duodénum két

különböző régiójából vettünk (proximális és disztális duodénum). Kontrollként 14

egészséges gyermek proximális és disztális duodénum mintái szolgáltak.

Immunhisztokémiai vizsgálatnál monoklonális CD3 és CLDN2, -3 és -4 elleni

antitesteket alkalmaztunk. Az boholyatrófia súlyosságát Marsh-féle módszerrel

határoztuk meg.

2. Az iAP és a HSP72 meghatározást a III.1. ötös pontjában leírtak szerint végeztük. Az

előbbi vizsgálatba 15 cöliákiás gyermeket és 10 kontrollt-, az utóbbiba 25 lisztérzékenyt

és 10 kontrollt vontunk be.

3. A PBMC immunfenotípus vizsgálatát a III.1. hatos pontja alapján végeztük. Ebbe a

vizsgálatba tíz gyermeket vontunk be. A cöliákia diagnózisa az érvényben lévő

protokolloknak és a Marsh-kritériumoknak megfelelően került felállításra. Mindegyik

cöliákiával diagnosztizált gyermekben GFD-t indítottunk. A tünetek elmúltával, amikor

a TG IgA szint normalizálódott (10-40 U/l), ismételt vérvétel történt. Kontroll

populációnak 15, korban és nemben egyező gyermek szolgált, akik nem organikus

hasfájás miatt kerültek felvételre.

4. Újabb vizsgálatok szerint a cöliákiások jelentős százalékában (9,6%) előfordulhat

ismeretlen etiológiájú gasztrointesztinális fekély. Egy 6 éves, plazminogén hiányos

gyermeknél kimutatott duodenális fekély hátterében duplán jelölt immunfluoreszcens

módszerrel elemeztük az ulkusz patomechanizmusát.

III.3. Allergiás kolitisz

dc_581_12

11. oldal

1. Vizsgálatunkban 44 olyan HC-s, (átlagéletkor 5,5 hónap, tartomány 25 nap-11 hónap),

anyatejjel táplált, egészségesnek tűnő csecsemő vett részt, akiknél nem volt alvadási

zavar, kemény széklet/fissura és a széklettenyésztés negatívnak bizonyult, így az AC

diagnózisát fel lehetett állítani. Anyai eliminációs étrend az esetek döntő többségében

megszüntette, vagy csökkentette a HC-t. Súlyos vagy tartós HC, súlycsökkenés miatt 12

csecsemőnél (átlagéletkor: 4,3 hónap, tartomány: 25 nap-7 hónap) végeztünk

laboratóriumi vizsgálatot, kolonoszkópiát és szövettani elemzést.

2. A HC-s csecsemőknél a rutin diagnosztikus vérvétellel egy időben 2 ml heparinizált vért

vettünk az immunfenotipizálási FACS vizsgálathoz. A második vérmintát a HC-s

tünetek megszűnte után gyűjtöttük, amit negatív széklet hemoteszttel igazoltunk. Az

immunfenotípus vizsgálatokkal egy időben a plazmából citokin chip segítségével

meghatároztuk az IFN-γ/IL-4 arányt.

IV. TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA

IV.1. Gyulladásos bélbetegség

1. 2007. január 1-jétől működő HUPIR (Hungarian Pediatric IBD Registry) elnevezésű

gyermekkori gyulladásos bélbetegségek (IBD) regiszterének első eredményeként

megállapítható, hogy hazánkban az IBD gyakorisága megegyezik a fejlettebb országok

magas incidenciáival: három év alatt 420 új IBD-s gyermeket regisztráltunk, így az IBD

gyermekkori incidenciája 7,48/105 (95% CI 6,34-8,83). Ez az index CD-ben 4,72/105

(95% CI 3,82-5,79), UC-ben 2,32/105 (95% CI 1,71-3,09), IBD-U-ban pedig 0,45/105

(95% CI 0,22-0,84). Érdekes módon CD-ben a fiúk aránya magasabb volt a lányokhoz

képest (1,43:1).

2. A CD-s betegek 48%-a és az UC-s betegek 55%-a a középsúlyos-súlyos formába

tartozott a diagnózis felállításánál. Egy éves nyomon követés után ez az arány 10%-ra

csökkent. Ekkor az azathioprin használata 53%-os és az IFX adása 6,4%-os volt CD-

ben, előbbi aránya UC-ben 35%. Családi érintettséggel 10,6%-ban, perianalis kórképpel

15,8%-ban találkoztunk.

3. Extraintesztinális manifesztációt (EIM) az IBD-s betegeknél a diagnózis felállítása

idején 10,9%-ban rögzítettünk. Crohn-betegeknél az EIM gyakrabban fordult elő, mint

kolitisz ulcerózásoknál (12,9% vs. 7%). A leggyakoribb EIM-nek az ízületi érintettség

dc_581_12

12. oldal

bizonyult (42,5%), amit a bőr manifesztációk követtek. Többszörös EIM a gyermekek

10,6%-ában jelentkezett.

4. Az IBD kórismézésében a felső endoszkópiánál nyert biopsziás mintákban szövettani

elváltozást 71%-ban észleltünk CD-ben és 48%-ban UC-ban. Azonban UC-s betegekben

ezek az elváltozások aspecifikusak voltak, és nem segítették a diagnózis felállítását. A

felső endoszkópia (fekély, erózió, afta, granulóma) a CD-s betegek kb. harmadában

(31%) segítette a diagnózis felállítását. Ez az arány tovább csökkent, amennyiben a

terminális ileumban látott fekély vagy kolonban látott specifikus elváltozás miatt a felső

endoszkópiának nem volt diagnosztikus „hozama”. Végül, mindent összegezve: CD-s

gyermekek tizedében perdöntő szerepet játszott a felső endoszkópia („diagnostic yield”).

5. A terápia rezisztens, súlyos Crohn-beteg gyermekek kezelésére új lehetőséget nyújt az

anti-TNF-α terápia (infliximab) . Egy országos felmérést irányítva megállapítottuk,

hogy az infliximab indukciós terápiát követően kedvező terápiás választ a gyermekek

82%-a mutatott, továbbá a fisztulák 70%-a bezárult. Az infliximabbal kapcsolatos

ismereteimet az USA egyik legnagyobb IBD centrumában mélyítettem el, az

eredményekről 2 összefoglaló közleményben számoltunk be. 4458 infliximab kezelést

összegezve 3,8%-os gyakorisággal fordult elő akut infúziós reakció, amely a

felnőttekben megfigyelt értékkel összemérhető.

6. Az MBL szérumkoncentrációk szignifikánsan alacsonyabbak voltak az IBD-s

gyermekekben a kontrollhoz képest, CD-ben és UC-ben egyaránt (IBD: p=0,007, CD:

p=0,04, UC: p=0,004). Az Alacsony MBL (<500 ng/ml) szintén gyakoribb volt CD-ben

és UC-ben (p=0,002 and p=0,006). Az alacsony MBL szint korrelált az izolált ileális

érintettséggel, az MBL hiány (<100 ng/ml) pedig a fiúkra volt jellemző (p=0,004).

7. A PAB antitestek jelenléte szignifikánsan magasabb volt CD-ben (34%) és UC-ben

(20,4%) a kontrollokhoz képest (0%). Gyakorlati szempontból kiemelt jelentőségű, hogy

a kombinációk alkalmazásával a teszt megbízhatósága jelentősen javult. Tehát a PAB

és/vagy ASCA/pANCA kombinált alkalmazása fokozta a szerológiai markerek

szenzitivitását CD-ben (87,4%) és UC-ben (79,6%) is. A specificitás 89,3% és 93,2%

volt. A GAB antitestek előfordulását szignifikánsan magasabbnak észleltük UC-ben a

CD-s és kontroll csoporthoz viszonyítva (UC:12,2%, CD:1,9%, kontroll:1,9%, p<0,02).

dc_581_12

13. oldal

8. Újonnan kórismézett és már kezelt, de relapszusban levő IBD-s gyermekekben a TLR2,

a TLR4 fehérje és az mRNS expresszió a gyulladt kolon-mukózában szignifikánsan

magasabb volt, mint a kontrollokban. A TLR2, TLR4 expressziója az új IBD-s és a

kezelt, de relapszusos IBD-s csoportnál a kóros biopsziákban magasabb volt, mint az

érintetlen bélszakaszból vett mintákban. Az IBD-s csoportokban a nem gyulladt

mintákban a TLR2, TLR4 a kontrollokhoz hasonló volt.

9. Az iAP fehérjeszintek az UC-s gyermekek gyulladt bélszakaszában 22%-kal, a CD-s

gyermekekben 20%-kal csökkentek az egészséges kontrollok mintáihoz viszonyítva. A

CD-s gyerekek gyulladt bélszakaszában 24%-os fehérjeszint-csökkenést tapasztaltunk a

nem-gyulladt területhez viszonyítva. Az immunfluoreszcens festés mindhárom

csoportban igazolta az iAP és a TLR4 intraepiteliális kompartmenten belüli együttes

lokalizációját.

10. CD-s gyermekek immunfenotípusát elemeztük a kórismézés idején (terápia előtt), a

terápiát követően (remisszió), a relapszusos csoportban, akiknek tagjai később IFX

terápiában részesültek és a kontrollokban. Az újonnan kórismézett, aktív csoportban és a

relapszusba került, szintén aktív populációban a Th1 prevalencia csökkent, ezzel

párhuzamosan az aktivált limfociták, dendritikus- és a memória sejtek aránya magasabb

volt. Az újonnan kórismézett CD-s gyermekekben a mieloid/plazmocitoid sejtek aránya,

a TLR2/TLR4+ dendritikus sejtek aránya magasabb volt, mint a kontrollban. Terápiát

követően ezek az értékek normalizálódtak, függetlenül attól, hogy konvencionális

(szteroid, azathioprin) vagy IFX terápiában részesültek a betegek.

IV.2. Cöliákia

1. A cöliákiás gyermekek duodénumának proximális és disztális régiójából vett biopsziás

mintáinak összehasonlító elemzésekor megállapítottuk, hogy CLDN2 szignifikánsan

fokozott volt az enyhébb boholykárosodásnál a disztális régióban (p=0,02), súlyosabb

atrófiában a bulbuszban és a disztális régióban (p=0,001) a kontrollhoz képest. A

CLDN2 expresszió a súlyosabb formában a bulbuszban és a disztális régióban egyaránt

fokozott volt az enyhébb formával szemben (p=0,04 és p=0,03). Ezt az összefüggést a

CLDN3 is mutatta (bulbusz p=0,008 és disztális régió: p=0,004). Bár ezekkel a

finomabb módszerekkel ki lehetett mutatni a különbséget a duodénum 2 régiója között,

a rutin klinikai gyakorlatban mindkét szakasz megbízhatóan igazolta a

boholykárosodást.

dc_581_12

14. oldal

2. Cöliákiás gyermekek duodenális biopsziáinak elemzésekor megállapítottuk, hogy a

HSP72 expresszió mRNS és fehérjeszinten egyaránt emelkedett volt. Ez az eltérés a

gluténmentes diétát követően normalizálódott. Ennek alapján feltételezhető, hogy a

HSP72 véd a glutén okozta toxicitás ellen és antiapoptotikus hatású. HSP72 lokalizációs

elemzésekor (immunfluoreszcencia) a fehérje intenzív festődését detektáltuk az

intraepiteliális kompartmentben és a lamina propria immunsejtjein, amely arra utal,

hogy a HSP72 szerepet játszhat a mukózális barrier fenntartásában.

3. Az iAP fehérjeszintű expressziója újonnan kórismézett cöliákiás gyermekek duodenális

mukózájában szignifikánsan csökkent a kontrollhoz képest. Gluténmentes diéta

bevezetésével az eltérések a normális irányba mozdultak. Az iAP és a TLR4 együttes

lokalizációját lehetett igazolni, amely arra utalhat, hogy a barrier károsodás az

alacsonyabb iAP enzim okozta csökkent LPS detoxifikáció következménye.

4. Cöliákiás gyermekek immunfenotípusának elemzésekor megállapítottuk, hogy a

kórismézéskor (diéta előtt) kisebb arányban fordultak elő Th1, NK, NKT, iNKT sejtek,

ellenben az aktivált CD4+ T sejtek, a mieloid dendritikus sejtek, a TLR2 és TLR4+

dendritikus sejtek aránya magasabb volt. Az adaptív immunitás eltérései, így a Th1

irányú eltolódás és az aktivált sejtek aránya gluténmentes diéta hatására cöliákiás

gyermekekben döntően normalizálódnak, de érdekes módon, a veleszületett immunitás

sejtes elemeinek eltérései a diétázó cöliákiásokban is megmaradtak, egyedül az APC-k

TLR4 expressziója normalizálódott.

5. Cöliákiás egyénben a plazminogénhiány kóros TG2 kötéssel járt, amelynek szerepe

lehet a fekély patomechanizmusában.

IV.3. Allergiás kolitisz

1. AC-s csecsemők laboratóriumi vizsgálatánál szignifikánsan fokozott volt a

trombocitaszám a kontrollhoz képest (520+/-43 x109/l, p< 0,01). A specifikus IgE és a

szérum eozinofil sejtszám nem adott diagnosztikus segítséget. Kolonoszkópos

vizsgálatnál limfonoduláris hiperpláziát és aftás kolitiszt láttunk. Ezt a jóindulatú

kórképet kezdetben nem lehet elkülöníteni (hasonló klinikai kép, laboratóriumi

eltérések, kolonoszkópiánál makroszkópos- és mikroszkópos kép) a ritka csecsemőkori

CD-től.

dc_581_12

15. oldal

2. Hematokéziás AC-s csecsemők adaptív és természetes immunitását vizsgálva

megállapítottuk, hogy náluk fokozott a naív/memória sejtek aránya a kontrollokhoz

képest, kisebb mértékben rendelkeztek CD4+CD25+ és FoxP3+ T regulációs sejtekkel,

továbbá a Thelper2 sejtek aránya magasabb volt. Eredményeink arra utalnak, hogy a

kezdeti antigén terhelés döntő tényező a limfonoduláris hiperpláziával jellemezhető AC

kialakulásában.

V. A TÉZISEK LEGFONTOSABB ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSAI

1. Magyarországon az IBD gyermekkori incidenciája 7,48/105. Ez az index CD-ben

4,72/105, UC-ben pedig 2,32/105. A CD kétszer gyakoribb, mint az UC. A betegek

tizede fisztulával jelentkezik.

2. Hazánkban az IBD-s gyermekek fele középsúlyos-súlyos formába tartozik a diagnózis

felállításánál. Egy éves nyomon követés után ez az arány a tizedére csökken.

3. A felső endoszkópia (fekély, erózió, afta, granulóma igazolása) a CD-s betegek

harmadában segíti a diagnózis felállítását. Perdöntő szerepet ennél kisebb arányban, a

CD-s gyermekek tizedében játszik („diagnostic yield”).

4. Országos felmérésben az IFX-re kedvező terápiás választ a gyermekek 82%-a adott, a

fisztulák 70%-a bezárult. Nemzetközi szinten végzett felmérésem alapján 4458 IFX

kezelést összegezve 3,8%-os gyakorisággal fordul elő akut infúziós reakció, amely

hasonló a felnőtt adatokhoz.

5. Az MBL szérumkoncentrációk szignifikánsan alacsonyabbak, és az alacsony MBL

szinttel rendelkezők aránya is nagyobb az IBD-s gyermekekben a kontrollhoz képest,

CD-ben és UC-ben egyaránt. CD-ben az alacsony MBL szint izolált ileális érintettséggel

társul.

6. A PAB antitestek jelenléte szignifikánsan magasabb CD-ben és UC-ben, de a

szenzitivitása alacsony. A kombinációk alkalmazásával ez az érték javul, a PAB és

ASCA/pANCA együttes alkalmazásával a szenzitivitás CD-ben: 87,4% és UC-ben:

79,6%. Ekkor a specificitás 89,3% (CD) és 93,2% (UC).

7. A GAB antitestek előfordulását szignifikánsan magasabbnak észleltük UC-ben a CD-s

és kontroll csoporthoz viszonyítva, azonban ennek aránya nem éri el azt a szintet, hogy

értelme lenne alkalmazni a klinikai gyakorlatban.

dc_581_12

16. oldal

8. TLR2 és TLR4 expressziója az IBD-s gyermekek gyulladt kolon-mukózájában

magasabb, mint a kontrollokban és az IBD-s betegek ép mukózájában. Ezek az adatok

arra utalnak, hogy a TLR2 és TLR4 fontos szerepet tölt be az IBD

pathomechanizmusában.

9. CD aktív szakában a Th1 prevalencia csökken, ezzel párhuzamosan az aktivált

limfociták, dendritikus- és a memória sejtek aránya magasabb. Az újonnan kórismézett

CD-ben a mieloid/plazmocitoid sejtek aránya, a TLR2/TLR4+ dendritikus sejtek aránya

magasabb, mint a kontrollban.

10. Az iAP fehérjeszintek az IBD-s betegek és a cöliákiások mukózájában is csökkennek.

Az immunfluoreszcens festés mindkét betegségben igazolta az iAP és a TLR4

intraepiteliális kompartmenten belüli együttes lokalizációját. Ezek az adatok arra

utalhatnak, hogy az alacsonyabb iAP enzim okozta csökkent LPS detoxifikációnak

szerepe lehet mindkét kórkép patomechanizmusában.

11. A CLDN2 és -3 mukózális expressziója cöliákiában fokozott, és ennek szerepe lehet a

kórképben megfigyelt fokozott bélpermeábilitásban, valamint a boholykárosodás

kialakulásában.

12. A HSP72 expresszió a cöliákiás gyermekek duodenális mukózájában magas, amely a

gluténmentes diétát követően normalizálódott. Ez arra utal, hogy a fehérje szerepet

játszhat a cöliákia patomechanizmusában.

13. Cöliákiás gyermekekben Th1 és NK sejtek aránya alacsonyabb, ellenben az aktivált

CD4+ T sejtek, a mieloid dendritikus sejtek, a TLR2 és TLR4+ dendritikus sejtek

aránya magasabb. A gluténmentes diéta után a legtöbb eltérés normalizálódott, bár

érdekes módon a veleszületett immunitás sejtes elemeinek eltérései a diétázó

cöliákiásokban is megmaradtak, egyedül az APC-k TLR4 expressziója normalizálódott.

14. Cöliákiás egyénben a plazminogénhiány kóros TG2 kötéssel jár, amelynek szerepe

lehet a fekély patomechanizmusában. Ennek alapján a cöliákiásokban egyre gyakrabban

kórismézett ismeretlen eredetű fekélynél javasolható a plazminogénhiány kizárása.

15. AC-s csecsemők kisebb mértékben rendelkeznek CD4+CD25+ és FoxP3+ T regulációs

sejtekkel, továbbá a Thelper2 sejtek aránya magasabb. Ez arra utal, hogy a kezdeti

dc_581_12

17. oldal

antigén terhelés döntő tényező a limfonoduláris hiperpláziával jellemezhető AC

kialakulásában.

dc_581_12

18. oldal

VI. A DOKTORI TÉZISEK ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ KÖZLEMÉNYEK JEG YZÉKE

(Ph.D. értekezés óta)

VI.1. Tézisek alapját adó első-, vagy utolsó szerzős idegen nyelvű közlemények jegyzéke

Veres G, Baldassano RN, Mamula P. Infliximab therapy in children and adolescents with

inflammatory bowel disease. Drugs. 2007;67:1703-23. IF: 3,726

Szebeni B, Veres G, (megosztott első szerzők) Dezsõfi A, Rusai K, Vannay A, Mraz M,

Majorova E, Arató A. Increased expression of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in the

colonic mucosa of children with inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol.

2008;151:34-41. IF: 2,853

Nagy Szakál D, Gyorffy H, Arató A, Cseh A, Molnár K, Papp M, Dezsofi A, Veres G.

Mucosal expression of claudins 2, 3 and 4 in proximal and distal part of duodenum in children

with coeliac disease. Virchows Arch. 2010;456:245-50. IF: 2,336

Cseh A, Molnár K, Pintér P, Szalay B, Szebeni B, Treszl A, Arató A, Vásárhelyi B, Veres G.

Regulatory T Cells and T Helper Subsets in Breast-fed Infants With Hematochezia Caused by

Allergic Colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:675-7. IF: 2,180

Sziksz E, Veres G, (megosztott első szerzők) Vannay A, Prókai A, Gál K, Ónody A,

Korponay-Szabó IR, Reusz G, Szabó A, Tulassay T, Arató A, Szebeni B. Increased Heat

Shock Protein 72 Expression in Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:573-8.

IF: 2,180

Cseh Á, Vásárhelyi B, Molnár K, Szalay B, Svec P, Treszl A, Dezsőfi A, Lakatos P, Arató A,

Tulassay T, Veres G. Immune phenotype in children with therapy-naïve, remitted and

relapsed Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2010;16:1600-9. IF: 2,24

Cseh A, Vásárhelyi B, Szalay B, Molnár K, Nagy-Szakál D, Treszl A, Vannay A, Arató A,

Tulassay T, Veres G. Immune Phenotype of Children with Newly Diagnosed and Gluten-Free

Diet-Treated Celiac Disease. Dig Dis Sci. 2011;56:792-8. IF: 2,06

dc_581_12

19. oldal

Veres G, Korponay-Szabó I, Maka E, Glasz T, Mamula P, Papp M, Dezsöfi A, Arató A.

Duodenal Ulceration in a Patient With Celiac Disease and Plasminogen I Deficiency:

Coincidence or Cofactors? Pediatrics. 2011;128(5):e1302-6. IF: 5,437

Kovacs M, Muller KE, Arato A, Lakatos PL, B. Kovacs J, Varkonyi Á, Solyom E, Polgar M,

Nemes É, Guthy I, Tokodi I, Toth G, Horvath Á, Tarnok A, Tomsits E, Csoszánszky N,

Balogh M, Vass N, Bodi P, Dezsofi A, Gardos L, Micskey É, Papp M, Szucs D, Cseh D,

Molnar K, Szabo D, Veres G. Diagnostic yield of upper endoscopy in paediatric patients with

Crohn’s disease and ulcerative colitis. Subanalysis of the HUPIR registry. J Crohn’s Colitis.

2012;6:86-94. IF: 2,566

Molnár K, Vannay A, Sziksz E, Bánki NF, Győrffy H, Arató A, Dezsőfi A, Veres G.

Decreased mucosal expression of intestinal alkaline phosphatase in children with coeliac

disease. Virchows Arch. 2012;460:157-161. IF: 2,491

Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Bánki NF, Sziksz E, Cseh Á, Győrffy H, Lakatos PL, Papp

M, Arató A, Veres G. Intestinal Alkaline Phosphatase in the colonic mucosa of children with

inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2012;18:3254-9. IF: 2,471

Kovacs M, Papp M, Lakatos P, Jacobsen S, Nemes É, Polgar M, Solyom E, Bodi P, Horvath

Á, Molnar K, Szabo D, Cseh Á, Muller KE, Dezsofi A, Arato A, Veres G. Low mannose-

binding lectin (MBL) is associated with paediatric inflammatory bowel diseases and ileal

involvement in patients with Crohn disease. J Crohn’s Colitis. 2012 DOI:

10.1016/j.crohns.2012.03.08. (közlésre elfogadva) IF: 2,566

Kovacs M, Lakatos PL, Papp M, Jacobsen S, Nemes E, Polgar M, Solyom E, Bodi P, Horvath

A, Muller KE, Molnar K, Szabo D, Cseh A, Dezsofi A, Arato A, Veres G. Pancreatic

autoantibodies and autoantibodies against goblet cells in pediatric patients with inflammatory

bowel disease (IBD). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;55:429-35. IF: 2,298

VI.2. Tézisekhez kapcsolódó magyar nyelvű publikációk

Veres G. Az ételallergia gasztrointesztinális manifesztációi. Gyermekorvos Továbbképzés,

2006; 5 (3): 206-211.

dc_581_12

20. oldal

Arató A, Veres G, Dezsőfi A. Gastrointestinális vérzések csecsemő- és gyermekkorban. A

Csecsemő- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium ajánlása. Lege Artis Medicinae,

2006; 16: 345-352.

Szebeni B, Veres G, Rusai K, Vannay Á, Bokodi G, Arató A. Toll-szerű receptor 2 (TLR2-),

TLR3- és TLR4-expresszió cöliákiás gyermekek vékonybél-nyálkahártyájában.

Gyermekgyógyászat, 2006; 57: 299-306.

Veres G, Maka E, Domsa P, Glasz T, Szabó T, Szőnyi L, Dezsőfi A, Bodánszky H, Vojnisek

Zs, Kovács L, Farkas V, Arató A. Gyermekkori antralis és duodenális fekély eddig ismeretlen

oka: plazminogén-I hiány. Gyermekgyógyászat, 2007; 58: 45-48.

Bodánszky H, Veres G. Gyulladásos bélbetegségek gyermekkorban. Lege Artis Medicinae,

2007; 17: 537-544.

Szebeni B, Veres G, Mraz M, Dezsőfi A, Vannay Á, Vásárhelyi B, Majorova E, Szőnyi L,

Arató A. Toll-like receptor 2, 3 és 4 expressziója gyermekkori gyulladásos bélbetegségben

(IBD). Gyermekgyógyászat, 2007; 58(5): 318-325.

Veres G. A gyulladásos bélbetegség diagnosztikája. Gyermekorvos Továbbképzés, 2007; 4:

221-227.

Veres G. A cöliákia és felnőttkori vonatkozásai. Focus mediciane, 2007;2:31-35.

Veres G, Miheller P. Infliximab alkalmazása gyermekkori és felnőttkori Crohn-betegségben.

Eur J Gastroent Hepat (magyar kiadás), 2008;12:1-9.

Veres G. Hagyományos és új gyógyszeres kezelési lehetőségek gyermekkori Crohn-

betegségben. Gyermekorvos továbbképzés, 2008;7, 238-244.

Nagy Szakál D, Győrffy H. Tőkés A, Arató A, Dezsőfi A, Veres G. Claudin 2, 3 és 4

expressziója coeliakiás gyermekek proximalis és distalis duodenumában.

Gyermekgyógyászat, 2008;59:272-276

dc_581_12

21. oldal

Pintér V, Győrffy H, Arató A, Dezsőfi A, Molnár K, Veres G. Eosinophil- és allergias

colitises csecsemők laboratóriumi és colonoscopiás jellemzői. Gyermekgyógyászat,

2008;59:291-295.

Veres G. és a Magyar Gyermek IBD regiszter részvevői. A magyarországi gyermekkori

gyulladásos bélbetegségek (IBD) regiszterének első éves (2007) elemzése.

Gyermekgyógyászat, 2008;59:282-287.

Veres G. A gyermekkori krónikus gyulladásos bélbetegség (IBD) sajátosságai. Magy Belorv

Arch. 2008;61:7-12.

Szebeni B, Sziksz E, Prókai Á, Gál K, Vannay Á, Cseh Á, Veres G, Dezsőfi A, Korponay-

Szabó I, Bodánszky H, Arató A. Fokozott szérum és glükokortikoid regulált kináz-1

expresszió gyermekkori cöliákiában. Gyermekgyógyászat, 2009;60:67-74.

Veres G, Putz R, Szabó D, Molnár K, Bodánszky H, Dezsofi A, Arató A. [Adalimumab

treatment in infliximab resistant pediatric patient with Crohn's disease.]. Orv Hetil.

2009;150(40):1858-60.

Veres G, Szabó D, Várkonyi A, Tari B, Polgár M, B. Kovács J, Horváth A, Tomsits E,

Tokodi I, Bodánszky H, Dezsofi A, Szakos E, Vass N, Ruszinkó V, Kovács M, Müller KE,

Arató A. [Analysis of infliximab treated pediatric patients with Crohn disease in Hungary.].

Orv Hetil. 2010;151(5):179-83.

Müller KE, a Magyar Gyermek IBD Regiszter részvevői, Veres G. Az extraintesztinális

manifesztáció gyakorisága a gyulladásos bélbetegségben szenvedő gyermeknél a Magyar

Gyermek IBD Regiszter 2008-as adatai alapján. Gyermekgyógyászat, 2010;61(1)15-21.

Kovács M, Müller K. E, a Magyar Gyermek IBD regiszter résztvevői, Veres G. A felső

endoszkópia jelentősége a gyermekkori gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő

gyermekekben. Gyermekgyógyászat, 2010; 61: 25-31.

Veres G. A csecsemőkori kólikával kapcsolatos új ismeretek és a probléma kezelése.

Gyermekorvos továbbképzés, 2010;4:195-197.

dc_581_12

22. oldal

Sziksz E, Veres G, Vannay Á, Prókai Á, Himer L, Ónody A, Korponay-Szabó I, Reusz Gy,

Szabó A, Arató A, Szebeni B. Fokozott hősokkfehérje72 expresszió gyermekkori

coeliakiában. Gyermekgyógyászat, 2011;62:55-59.

Veres G. A csecsemőkori táplálkozás szerepe az allergia prevenciójában.

Gyermekgyógyászati Továbbképző szemle, 2011;16:78-81.

Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Győrffy H, Sziksz E, Cseh Á, Bánki N, Dezsőfi A, Lakatos

PL, Papp M, Arató A, Tulassay T, Veres G. Intestinalis alkalikus phosphatase vizsgálata

krónikus bélgyulladásban (IBD) szenvedő gyermekek bélnyálkahártyájában.

Gyermekgyógyászat, 2011;62:105-109.

Veres G. Infliximab-terápia alkalmazása gyermekkori Crohn-betegségben.

Gyermekgyógyászati Továbbképző szemle, 2011;16:123-126.

Szabó D, Arató A, Dezsőfi A, Molnár K, Müller KE, Veres G. Rövid távú infliximab kezelés

hatása Crohn-beteg gyermekekben. Gyermekgyógyászat, 2011;6,297-300.

Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Győrffy H, Sziksz E, Cseh Á, Bánki N, Dezsőfi A, Lakatos

PL, Papp M, Arató A, Tulassay T, Veres G. Intestinalis alkalikus phosphatase vizsgálata

krónikus bélgyulladásban (IBD) szenvedő gyermekek bélnyálkahártyájában.

Gyermekgyógyászat, 2011;62:105-109.

Veres G. Infliximab-terápia alkalmazása gyermekkori Crohn-betegségben.

Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle, 2011;16:123-126.

Kovács M, Arató A, Veres G. Diagnosztikus nehézségek Crohn-betegségben.

Gyermekgyógyászat, 2012;63,29-33.

VI.3. Tézisekhez kapcsolódó idézhető idegen nyelvű absztraktok

dc_581_12

23. oldal

R. Shaoul, D. Turner, M. Sladek, G. Veres, G. Veerman-Wauters, J. Escher, A. Paerregaard,

J. Amil Dias, P. Lionetti, A. Levine. Limitations of fecal calprotectin at diagnosis in untreated

pediatric Crohn's Disease. JCC, 2012;06:S48.

Levine, M. Sladek, R. Shaoul, G. Veres, J. Amil Dias, J. Escher, D. Turner. Exclusive enteral

nutrition is superior to corticosteroids and mesalamine for achieving remission with

normalization of CRP in new onset pediatric Crohn's Disease. JCC, 2012;06:S111.

B.D. Lovasz, L. Lakatos, A. Horvath, T. Pandur, Z. Erdelyi, G. Mester, M. Balogh, I. Szipocs,

C. Molnar, E. Komaromi, G. Veres, P.A. Golovics, L.S. Kiss, P. Lakatos. Incidence rates and

disease course of pediatric IBD in Western Hungary between 1977-2008. JCC,

2012;06:S173.

G. Veres, HUPIR, M. Papp, P. Lakatos. A nation-wide registry of pediatric IBD:

epidemiology, activity indices, laboratory data, therapeutic managements, and one year

follow-up. JCC 2012;06:S179.

P. Bontems, N. Kalach, B. Iwanczak, T. Casswall, S. Koletzko, G. Oderda, M. Martinez-

Gomez, P. Urruzuno, A. Kindermann, J. Sykora, G. Veres, E. Roma, E. Pehlivanoglu, F.

Megraud, S. Cadranel. Prospective European multicentre epidemiologic case-control study on

risk factors of gastric and duodenal ulcers or erosions in children. ESPGHAN,

JPGN,,2011,52, Suppl.2, E25

G. Veres, E. Kővári, D. Szabó, K. Molnár, A. Dezsőfi, M. Papp, P. L. Lakatos, Á. Cseh, A.

Arató. Improvement in biomarkers of bone formation during 54-week infliximab therapy in

pediatric patients with Crohn’s disease. ESPGHAN, JPGN,2011,52, Suppl.2, E44

K. Molnár, Á. Vannay, B. Szebeni, E. Sziksz, N. F. Bánki, Á. Cseh, A. Dezsőfi, P. L.

Lakatos, H. Győrffy, D. Nagy Szakáll, M. Papp, A. Arató, T. Tulassay, G. Veres. Intestinal

alkaline phosphatase in mucosa of pediatric patients with inflammatory bowel disease.

ESPGHAN, JPGN,2011,52, Suppl.2, E152

M. Kovács, É. Nemes, M. Polgár, E. Sólyom, Á Horváth, P. Bódi, S. Jacobsen, K. Molnár, K.

E. Müller, Á Cseh, A. Dezsőfi, A. Arató, G. Veres. Antibodies against Saccharomyces

cerevisiae are associated with penetrating disease behavior and perianal disease, but

dc_581_12

24. oldal

pancreatic autoantibodies are not related to clinical presentation, medical therapy, and need

for surgery in pediatric-onset IBD. ESPGHAN, JPGN,2011,52, Suppl.2, E153

Várkonyi I, Nyitrai A, Veres G, Kis É. How much better is small intestine contrast

sonography (SICUS) than sonography in diagnosing inflammatory bowel disease in children?

Pediatr Radiol,,2011;41 Suppl:261

Papp M, Koromi Z, Davida L, Altorjay I, Palatka K, Udvardy M, Norman GL, Shums Z,

Veres G, Kiss SL, Lakatos PL, Harsfalvi J. Formation of antiphospholipid antibodies (APLA)

is associated to the presence of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) in

inflammatory bowel disease. JCC, 2011, 5: S165.

Molnár K, Cseh Á, Nagy Szakáll D, Szalay B, Lakatos P, Arató A, Tulassay T, Dezsőfi A,

Veres G. Characteristics of innate and adaptive immunity in the peripherial blood of pediatric

patients with Crohn disease after infliximab treatment. Annual meeting of ESPGHAN,

JPGN,2010,Suppl, PA-DG-045,p:121.

Nagy Szakáll D, Papp M, Körner A, Pályu E, Molnár K, Dezsőfi A, Arató A, Veres G.

Haptoglobin polymorphism in children with type 1 diabetes mellitus and with diabetes and

celiac disease. Annual meeting of ESPGHAN, JPGN, 2010, Suppl, PO-G-164,p:150.

Kovács M, HUPIR, Veres G. What is the real significance of upper gastrointestinal

endoscopy in pediatric patients with inflammatory bowel disease (IBD)? Annual meeting of

ESPGHAN, JPGN, 2010, Suppl, PO-G-234,p:167 .

Müller KE, HUPIR, Veres G. Correlation of IBD activity indexes and extraintestinal

manifestation of 264 newly diagnosed patients with IBD. Annual meeting of ESPGHAN,

JPGN, 2010, Suppl, PO-G-237,p:168.

Veres G, Szabó D, Müller KE, Molnár K, Dezsőfi A, Arató A. Infliximab treatment and

quality of life in pediatric patients with Crohn disease using validated questionnaire

(IMPACT-III). Annual meeting of ESPGHAN, JPGN, 2010, Suppl,PO-G-257,p:173.

dc_581_12

25. oldal

Veres G, HUPIR Study Group, Papp M, Lakatos P. Prevalence of extraintestinal

manifestation in inflammatory bowel disease according th the Hungarian Pediatric IBD

Rergistry (HUPIR). JCC, 2010;1(4):S107.

Szebeni B, Sziksz E, Vannay Á, Veres G, Dezsőfi A, Ónódy A, Korponay-SZ.I, Szabó A,

Tulassay T, Arató A. Increased heat shock protein 72 expression in celiac children. J Pediatr

Gastroenterol Nutr,,2009; 48(Suppl 3): PG1-02.

Sziksz E, Szebeni B, Vannay Á, Veres G, Dezsőfi A, Ónódy A, Korponay-SZ.I, Szabó A,

Tulassay T, Arató A. Hypoxia inducible factor 1 alpha expression in celiac disease. J Pediatr

Gastroenterol Nutr, 2009; 48(Suppl 3): PG1-14.

Veres G, Papp M, Lakatos PL, Hungarian IBD Registry Group (HUPIR). First 2-year

analysis of prospectively diagnosed patients with IBD in the Hungarian IBD Registry

(HUPIR). J Pediatr Gastroenterol Nutr,2009; 48(Suppl 3): PG2-22.

Cseh Á, Szebeni B, Szalay B, Vásárhelyi B, Arató A, Veres G. Hematochezia: allergic bowel

inflammation in infants? J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009; 48(Suppl 3): PG5-07.

Escher JC, on behalf of the IBD working group of ESPGHAN. Diagnostic work-up of IBD

patients in Europe: results of a 5-year audit of EUROKIDS. J Pediatr Gastroenterol Nutr,

2009; 48(Suppl 3):E2 (OP1-03).

Veres G, Pintér P, Molnár K, Győrffy H, Dezsőfi A, Arató A. Laboratory and colonoscopic

characteristics of infants with eosinophilic/allergic colitis. Z Gastroenterol, 2009;44,215.

Veres G, Papp M, Lakatos P, and Hungarian Pediatric IBD Registry Group. Characteristics of

patients prospectively recruited in the Hungarian Pediatric IBD Registry (HUPIR). JCC,

2009;3:S110-111.

Veres G, Hungarian Pediatric IBD Registry Group. First year (2007) analysis of the

Hungarian pediatric inflammatory bowel disease registry (HUPIR). Z Gastroenterol,

2008;44,420.

dc_581_12

26. oldal

Kalach N, Bontems P, Koletzko S, Mourad-Baars P, Shcherbakov P, Celinska-Cedro D,

Iwanczak B, Gottrand F, Martinez-Gomez MJ, Pehlivanoglu E, Oderda G, Urruzuno P,

Casswall T, Lamireau T, Sykora J, Roma-Giannikou E, Veres G, Wewer V, Charkaluk ML,

Mégraud F, Cadranel S. Prospective European multi-centre pilot study on gastric and

duodenal ulcer disease or erosions in children. Acta Gastroenrol Belg, 2008;71:D09.

Kalach N, Bontems P, Mourad-Baars P, Koletzko S, Scherbakov P, Celinska-Cedro D,

Iwanczak B, Gottrand F, Martinez Gomez M, Pehlivanoglu E, Oderda G, Urruzunu P,

Casswall T, Lamireau T, Sykora J, Roma E, Veres G, Wewer V, Charlakuk M, Megraud F,

Cadranel S. Prospective European multicenter pilot study on gastric and duodenal ulcer

disease or erosions in children. Helicobacter,2007;4:394.

Veres G, Papp M, Lakatos PL, Arato A, Molnár K, Tornai I, Dezsőfi A, Szőnyi L.

Haptoglobin polymorphism in primary sclerosing cholangitis. J Ped Gastro Nutr, 2007;44,

suppl, 28.

Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Vásárhelyi B, Korponay-Szabó Ilma, Arató A.

Mucosal expression of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in treated coeliac disease. Z

Gastroenterol, 2007, 44, 446.

Veres G, Győrffy H, Nagy Szakáll D, Szabó E, Dezsőfi A, Molnár K, Szőnyi L, Bodánszky

H, Arató A. Claudins expression in the proximal and distal parts of duodenum in patients with

celiac disease. Z Gastroenterol 2007, 44, 450.

Veres G, Szebeni B, Marz M, Dezsőfi A, Vannay A, Vasarhelyi B, Majorova E, Arato A.

Expression of mRNA and protein of Toll-like receptors 2 and 4 are upregulated in children

with IBD. J. Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006,43, suppl2, S14.

Szebeni B, Mraz M, Veres G, Dezsőfi A, Vannay A, Vásárhelyi B, Majorova E, Arató A.

Increased expression of toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 in the colonic mucosa of children

with active inflammatory bowel disease. J. Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006, 42(5):E29.

dc_581_12

27. oldal

Szebeni B, Mraz M, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Vásárhelyi B, Majorova E, Arató A.

Toll-like receptors TLR2, TLR3 and TLR4 expression in active IBD. Z Gastroenterol, 2006,

41, 446.

Veres G, Maka E, Domsa P, Glasz T, Szabó T, Szőnyi L, Dezsőfi A, Bodánszky H, Vojnisek

Zs, Kovács L, Farkas V, Arató A. New form of antral and duodenal ulcer in children:

plasminogen deficiency. Z Gastroenterol, 2006, 43, 454.

Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Rusai K, Szőnyi L, Vásárhelyi B, Arató A.

Increased Toll like receptor (TLR2 and TLR4) expression in the small intestinal mucosa of

children with coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005, 40,633.

Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Rusai K, Szőnyi L, Vásárhelyi B, Arató A.

Mucosal expression of Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) in children with celiac disease. Z

Gastroenterol, 2005;43:514.

VI.4. Tézisekhez kapcsolódó idézhető magyar nyelvű absztraktok

Molnár K, Vannay Á, Szebeni B, Sziksz E, Bánki NF, Cseh Á, Dezsőfi A, Lakatos PL,

Győrffy H, Nagy Szakáll D, Papp M, Arató A, Tulassay T, Veres G. Csökkent intesztinális

alkalikus foszfatáz expresszió cöliákiás gyermekek intesztinális mukózájában.

Gyermekgyógyászat, 2011;62:219.

Veres G. Infliximab, mint biológiai terápia Crohn-beteg gyermekek kezelésében.

Gyermekgyógyászat, 2011;62:245.

Veres G. Az ételallergia gasztrointesztinális manifesztációi. Gyermekgyógyászat,

2011;62:245.

Müller K, Veres G: A hazai gyermek IBD-regiszter első két évének (2007-2008)

tanulságai. Gyermekgyógyászat, 2009;60:139.

Veres G és a Magyar Gyermek IBD Regiszter tagjai (HUPIR). Gyermek IBD regiszter

hazánkban: az első év (2007) adatainak elemzése. Gyermekgyógyászat, 2008;59:132.

dc_581_12

28. oldal

Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Vannay Á, Arató A: Fokozott Toll-like receptor (TLR2) és

TLR4-expresszió IBD- s gyermekek vastagbél- nyálkahártyájában. Gyermekgyógyászat,

2006; 57: 258-259.

VI.5. Tézisekhez kapcsolódó könyvfejezetek

Angol nyelvű:

Erna Sziksz, Leonóra Himer, Gabor Veres, Beáta Szebeni, András Arató, Tivadar Tulassay

and Adam Vannay (2012). Heat shock proteins (HSPs) in coeliac disease, Celiac Disease -

From Pathophysiology to Advanced Therapies, Peter Kruzliak and Govind Bhagat (Ed.),

ISBN: 978-953-51-0684-5, InTech, Available from: ttp://www.intechopen.com/books/celiac-

disease-from-pathophysiology-to-advanced-therapies/heat-shock-proteins-hsps-in-coeliac-

disease

Gabor Veres, Dorottya Nagy-Szakal, Hajnalka Győrffy, Kriszta Molnár, Katalin Müller,

Mária Papp and András Arató (2012). Mucosal expression of claudins in children with celiac

disease, Celiac Disease - From Pathophysiology to Advanced Therapies, Peter Kruzliak and

Govind Bhagat (Ed.), ISBN: 978-953-51-0684-5, InTech, Available from:

http://www.intechopen.com/books/celiac-disease-from-pathophysiology-to-advanced-

therapies/mucosal-expression-of-claudins-in-children-with-celiac-disease

Magyar nyelvű:

Arató A, Veres G: A gastrointestinalis traktus immunológiája. In: Arató András Szőnyi

László (szerk.): Gyermekgasztroenterológia. Medicina, Budapest, 2003. pp. 57-64.

Arató A, Veres G, Dezsőfi A: Gastrointestinalis vérzések. In: Tulassay Tivadar, Arató András

(szerk.): Gyermekgyógyászati útmutató 2006. Diagnosztikus és terápiás ajánlások

gyermekgyógyászati kórképekhez és tünetekhez. Budapest, 89-98.

Arató A, Veres G. Infliximab (Remicade) alkalmazása gyermekkori Crohn-betegségben. In:

Tulassay T, Arató A. Gyermekgyógyászati Útmutató 2008. Diagnosztikus és terápiás

ajánlások gyermekgyógyászati kórképekhez. Medition Kiadó, Budapest, 2008. 113-120.

dc_581_12

29. oldal

Arató A, Dezsőfi A, Veres G. Gastrointestinalis vérzések. In: Tulassay T, Szabó A. (szerk.).

Gyermekgyógyászati sürgősségi protokollok 2. Semmelweis Kiadó, 2009.86-89.

Veres G, Arató A. Akut és súlyos állapotú colitis ulcerosa. In: Tulassay T, Szabó A. (szerk.).

Gyermekgyógyászati sürgősségi protokollok 2. Semmelweis Kiadó, 2009.89-92.

B. Kovács Judit, Veres G. A gyulladásos bélbetegség gyermekkorban. In: Kovács Á, Lakatos

L. (szerk). Gyulladásos bélbetegségek. Medicina kiadó, 2011,172-185.

Veres G. A csecsemőkori kólikával kapcsolatos új ismeretek és a probléma kezelése. In: Túri

Sándor (szerk). Gyermekgyógyászati továbbképző előadások. Tiszaparti esték, 2010-2011,

SZTE, ÁOK, Szeged. XII. kötet. 2011, 52-58.

Veres G. Véres széklet. In: Tulassay T, Veres G. (szerk). Gyermekgyógyászati

differenciáldiagnosztika. Semmelweis Kiadó, 2012, 127-131.

VI.6. Szcientometriai adatok

Tudományos közleményeinek száma: 120

Összesített impakt faktor: 132,97

Első vagy utolsó szerzős közlemények impakt faktora: 49,457

Összes idézettség száma: 413

Független idézetek száma: 319

Első- vagy utolsó szerzős közlemények összes idézettsége: 164

Első- vagy utolsó szerzős közlemények független idézettsége: 135

Hirsh index: 12

dc_581_12

30. oldal

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönettel tartozom mindenekelőtt Dr. Tulassay Tivadar professzor úrnak, az I.Sz.

Gyermekklinika igazgatójának és kutatócsoportunk vezetőjének, aki biztosította számomra a

tudományos munka elvégzéséhez szükséges szellemi műhelyt, és akinek az irányítása alatt

láthattam és élvezhettem a komplex orvosi és emberi gondolkodás, alkotás és szervezés

szerteágazó elemeit.

Ez a munka nem jöhetett volna létre témavezetőm, Dr. Arató András professzor úr

nélkül, aki elindított a tudományos úton és jelenleg is támogat. Köszönöm, hogy mind

szakmailag, mind emberileg mellettem állt ás áll.

Köszönettel tartozom Dr. Vásárhelyi Barnának, valamint Ph.D. hallgatóimnak, Dr. Cseh

Áronnak, Dr. Molnár Krisztának, Dr. Szabó Dolóresznek, Dr. Müller Katalin Eszternek és Dr.

Kovács Mártának, valamint Dr. Győrffy Hajnalkának és Dr. Korponay-Szabó Ilmának.

Kutatói munkám első felében köszönöm Dr. Szebeni Beátának majd Dr. Vannay Ádámnak,

Dr. Sziksz Ernának és a kutatólaboratórium munkatársainak az alapkutatásban nyújtott

munkájukat, kiemelve Bernát Mária szerepét.

Köszönetemet fejezem ki Dr. Bodánszky Hedvig professzor asszonynak, Dr. Szőnyi

Lászlónak és Dr. Dezsőfi Antalnak, TDK hallgatóimnak, valamint az ország 27 IBD-vel

foglakozó egészségügyi intézményének centrumaiban dolgozóknak az önzetlen

közreműködésükért, hogy az IBD regiszter létrejöhetett és működhet. Továbbá az I. Sz.

Gyermekklinika valamennyi munkatársának, hogy segítő, baráti körülmények között

végezhettem tudományos munkámat, kiemelve az osztályunk nővéreit és főnővérét: Zsebők

Andreát.

Köszönettel tartozom a hazai- és nemzetközi együttműködésünk kiemelkedő kutatóinak,

Dr. Papp Máriának és Dr. Lakatos Péter Lászlónak, valamint Dr. Bob Baldassano professzor

úrnak, Dr. Peter Mamulának (Philadelphia, CHOP) és Dr. Frank Rümmele professzor úrnak

(Párizs, Necker Kórház) az önzetlen támogatásukért, barátságukért.

Végül, de nem utoljára, hálámat fejezem ki családtagjaimnak, különösképpen

feleségemnek, Dr. Fazekas Rékának és három gyermekünknek, Katának, Botondnak és

Annának, valamint szüleimnek és családtagjaimnak, akiknek megértő türelmessége és

szeretete nélkül ezeket az eredményeket nem érhettem volna el.

dc_581_12