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L Fournier, R Thiam, CA Cuénod
Service de radiologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris
Laboratoire de Recherche en Imagerie, PARCC UMR970
1
Méthodologie d’évaluation des tests diagnostiques: comment valider une nouvelle technique d’imagerie
2
Plan Phases de validation des tests diagnostiques
Phase pré-clinique (phase 0)
Phase 1: étude de cas-contrôle
Phase 2: détermination des performances
Phase 3: essais randomisés
Phase 4: impact sur l’ « outcome »
3
Validation technique
Validationclinique
Définitions Biomarqueur = indicateur mesurable de:
- processus biologique normal- processus pathologique- intervention pharmacologique
IRM dynamique de la microcirculation(vascularisation)
Exemple 1 Traitements anti-angiogéniques dans les cancers du
rein métastatiques
Etude clinique monocentrique: 51 patients sous sunitinib ou sorafenib vs interferon (traitement de référence) ou placebo
Question 1: Les paramètres initiaux permettent-ils de prédire la future réponse des patients?
Question 2: Les paramètres de perfusion peuvent ils détecter précocément la réponse au traitement?
6
Imagerie dynamique
Biodistribution d’un agent de contraste
Injection IV transport par la circulation dans les tissus (PERFUSION) diffusion à travers la barrière endothéliale dans l’espace interstitiel (PERMEABILITE)
8
Acquisition de perfusion
postcontrastprecontrast
90 s
9
Acquisition de perfusion
10
Prediction de la réponse future des paramètres initiaux
Variable*Répondeurs
N = 10StablesN = 20
Non répondeurs
N = 2P
Flux sanguin 245.3 119.5 190.5 0.04
Volume sanguin 15.5 8.2 9.6 0.02
Somme des plus grands diamètres
104 155 73 0.18
11
Effet du traitement anti-angiogénique après un cycle
Variable* Pré-traitement Cycle 1 P
Flux sanguin 162.5 76.7 0.0002
Volume sanguin 9.1 3.9 <0.0001
Somme des plus grands diamètres
157 142 n.s.
12
Corrélation à la survie?
Pourquoi? Car la plupart des techniques radiologiques ont été
implémentées sans aucune évidence de leur efficacité
Aide à la décision en fournissant des informations fiables: imager qui? comment? quand?
Aide à la gestion des ressources
IRM en neuroradiologie 156 études
1 grade A (essai randomisé), 28 grades B (patients non consécutifs ou sous-groupe) ou C (pas de test de référence pour tous), 113 grade D
3 étudiaient l’impact sur la thérapeutique
2 étudiaient l’impact sur la santé
Kent, Ann Intern Med 1994
Hollingworth, Radiology 2007
Evaluation du test Evaluation de son coût
The architecture of diagnostic research
Sackett & Haynes BMJ 2002
Etudes diagnostiques peuvent être classées en 4 phases (cliniques) et une phase pré-clinique, comme la thérapeutique
Phase pré-cliniqueQuelle type d’information fournit la
technique / le paramètre?
Etude fantômes
Reproductibilité
Répétabilité
Variabilité inter-machine
Variabilité inter-technique de traitement d’image
Phase pré-clinique Elaboration de la technique et de la méthode de
quantification
Contrôle qualité
Mon paramètre mesure-t-il bien un paramètre physiologique et non le bruit/artéfact?
Tests dans modèles biologiques contrôlés
Exemple: modélisation en imagerie de perfusion
(s)
Tissue qT = qpc + qi
(s)
Tissue qT = qpc + qi
Exemple: modélisation
Le Petit Prince, A St Exupéry
(s)
Tissue qT = qpc + qi
Interstitium
Plasma
Deux phénomènes
simultanés
Exemple: modélisation
<< (s)
Tissue qT = qpc + qi
Interstitium
Plasma
Int volume
permeability
Vasc volume
Exemple: modélisation
Contrôle qualité des résultats
information
do(t)
noise : b(t)
data
d(t)
Rejected
information
modelling
noise(reliability)
(robustness)
modelling
Information
rejected
noise (b-)e+
e-error: type 1
error: type 2
Temporal autocorrelation function
FRI CM*
theory
modelling
m(t)
r(t)
residual
practice
(parameters)
Balvay et al. MRM 2005
Results
Visualcontrols
Numericalcontrols
Contrôle qualité des résultats
Etude de phase ILes résultats du test sont-ils différents entre
les patients et les individus normaux
Etude cas-contrôle
Comparaison de valeur de marqueurs diagnostiques
Comparaison de signes radiologiques
Variabilité biologique?
Etude de phase I
Patients ayant une cirrhose documentée vs ceux avec IRM hépatique normale
Comparaison paramètres f, D*, D
Luciani, Radiology 2008
Etude de phase I
Différence entre patients normaux et malades
ADC et D* (« perfusion »)
Luciani, Radiology 2008
Etude de phase 1Premier test de pertinence d’un paramètre
Validation technique dans contexte clinique
Reproductibilité
Répétabilité
Variabilité inter-machine
Variabilité inter-technique de traitement d’image
…
(Variabilité biologique?)
18FLT-PET and ADC (1.5T and 3T)
Technical (and biological) validation
N De Souza, Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital
Y Liu, EORTC
QuIC-ConCePT (Quantitative Imaging in Cancer: Connecting Cellular
Processes with Therapy) : an IMI funded project
Technical validation
Courtesy of N De SouzaPhantom
studies
Technical validation
Fat suppression
BW= 1776 Hz/px
BW=2442 Hz/px
Ghosting
ADC profile
Uniformity
Repeatability studies
Technical validation
Variability of ADC in abdomen Donati, Radiology 2009
Kim, Radiology 2010
Courtesy of N De Souza
Test-retest & repeatability studies: after
standardisation/optimisation
Technical validation
Variability of ADC in lung (1.5T)
Variability of ADC in ovarian cancer
Etude de phase 2Les patients chez qui le test est positif ont-
ils plus de chance d’avoir la maladie?
Etude cas-contrôle
Sélection d’un seuil (cut-off)
Evaluation d’exactitude (accuracy): Se, Sp
Souvent monocentrique, peu de patients
“Proof of concept”
Etude de phase II Performances de l’IRM de diffusion pour le
diagnostic de fibrose chez des patients ayant une hépatite chronique C (VHC) hospitalisés pour biopsie hépatique
54 patients + 20 volontaires sains
Score de fibrose (METAVIR) F0-F4
b = 500 3 ROI x 4 coupes foie droit
M Lewin, Hepatology 2007
Etude de phase IICut-off d’ ADC de 1,21 pour les scores F3-4:
Se = 87% Sp = 87% VPP = 72% VPN = 94%
Surveillance Interferon
M Lewin, Hepatology 2007
Etude de phase 3Etude diagnostique en aveugle avec
comparaison au test de référenceEtude prospective de cohortePatients chez qui il est raisonnable
cliniquement de suspecter la maladie (population cohérente avec la pratique clinique)
Evaluation de performance (Se, Sp)
Etude de phase 3: conditions de validité Comparaison indépendante et la plus aveugle
possible à une méthode de référence
Test de référence appliquée à TOUS les patients indépendamment du résultats du test évalué
Echantillonnage de patients approprié (identiques à ceux chez qui le test sera utilisé dans la pratique)
37
Etude de phase 3: conditions de validité Analyse de la reproductibilité intra- et inter-
observateur
Validation du résultat dans un autre échantillon (en particulier pour établissement d’un « cut-off »)
Calcul préalable de la taille de l’échantillon
38
Importance de la population cible
Bossuyt, BMJ 2006
Importance de la population cible
Patients suspects d’appendicite
Signe clinique de douleur en FID
Prévalence appendicite Urgences: 14%, Hospi Chirurgie: 63%
Incidence symptôme Urgences: 21%, Hospi Chirurgie: 82%
Spécificité symptôme Urgences: 89%, Hospi Chirurgie: 16%
Urgences: LR+ 8, Hospi Chirurgie: LR+ 1
Sackett, BMJ 2002
Etude de phase 4
Les patients qui ont eu ce nouveau test ont-ils un meilleur « outcome »?
Essai randomisé nouveau test / test de référence
Evident quand il s’agit de diagnostiquer une maladie entraînant un risque vital immédiat
Etudes lourdes…
Contre-exempleSpectro-IRM
(composition moléculaire)
Spectro-IRM
IRM classique: faire résonner les protons de l’eau
Spectro-IRM: faire résonner les protons de toutes les molécules composant un tissu
Information sur la composition et les quantités des molécules d’un tissu
Spectro-IRM
1H, 13C, 14N, 19F, 23Na, 31P
Noyau résonne en fonction de son environnement moléculaire
-C=O-CH2
Fréquence de
résonance de 1HDéplacement
chimique
ppm
Concentration
12
Spectroscopie IRM
Cancer du col
22 patientes
IRM: mesure de volume et spectro-IRM
Avant et après chimiothérapie neoadjuvante puis hysterectomie totaleGroupe traité vs. groupe contrôle
Comparé à la survie à 3 ans
de Souza NM, Br J Cancer 2004;90:2326 – 2331
Spectro-IRM
de Souza NM, Br J Cancer 2004;90:2326 – 2331
Comment procéder? Recherche pré-clinique:
Élaborer de nouvelles techniques
Améliorer la qualité des paramètres extraits: Variabilité? Répétabilité?Reproductibilité?
Facilité?
Essais cliniques
Tester le processus biologique
Tester l’effet clinique
Tester le bénéfice (qualité de vie, survie, coût)
PACS mutualisés, Bases de données partagées,
Recherche et implications éthiques
L Fournier, JF Chateil
Groupe de travail « Base de données » CERF-SFR
Implications éthiques à multiples niveaux
1. Règles éthiques générales d’utilisation des données pour la recherche et de partage des données
2. Enjeux spécifiques à l’imageriea. L’image est un vecteur de reconnaissance d’un patient
b. Gestion des découvertes fortuites
3. Utilisation et partage de la base de données a. Information des cliniciens et radiologues
b. Open data
Règles éthiques d’utilisation des données pour la recherche
Textes européens
Règles générales
• Trois types d’autorisation sont nécessaires pour réaliser une recherche :
• Autorisation éthique de réaliser la recherche CPP
• Droit de collecter les données CNIL (méthodologies de référence)
• Autorisation règlementaire ANSM
+ Information/consentement du patient
Loi Jardé et révision de la Loi Informatique et Libertés
• Décrets d’application parus novembre 2016
DISTINGUANT
• Les « recherches portant sur la personne humaine »
• avis CPP
• promoteur obligatoire
• Les recherches portant sur les données de santé à caractère personnel
• avis CEREES (ex CCTIRS)
• Les recherches portant sur les échantillons biologiques
• loi bioéthique (révisée et simplifiée)
Loi Jardé : recherches sur la personne
Recherche non interventionnelle (observationnelle)
Risque minimeRecherche
interventionnelle
Les recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance
Les recherches interventionnelles ne comportant que des risques et des contraintes négligeableset ne portant pas sur des médicaments Liste publiée par arrêté (imagerie non mentionnée)
Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissancesbiologiques et médicales
Prospectif UNIQUEMENT
Loi Jardé : recherches sur la personne
Recherche non
interventionnelle
Recherche
interventionnelle à
risque minime
Recherche
interventionnelle
Note d’information
individuelle
Droit d’opposition
Note d’information et
consentement exprès écrit ou
oral mais documenté (dossier
médical)
Note d’information et
consentement libre, éclairé,
écrit
• CPP
• CNIL MR003
• Notification à l’ANSM
(résumé + avis CPP)
• CPP
• CNIL MR001
• ANSM
• CPP
• CNIL MR001
• ANSM
Information et consentement
Note d’information
• Seule si recherche non interventionnelle
• Identité investigateur / promoteur
• Mention avis CEREES
• Objectif de l’étude
• Type de données recueillies
• Mentionner que cela ne demande aucune intervention de leur part
Droit d’opposition
Information et consentement
Consentement écrit
• Identité investigateur / promoteur
• Mention avis CNIL et CPP n°…
• Personne contact
• Objectif de l’étude
• Eléments spécifiques à l’étude
• Risques
• Droit de refus
• Date et signatures investigateur et patient
Information et consentement
Introduction de la possibilité de consentement global
Article L1122-1-2 : « Le promoteur peut demander à la personne se prêtant à une recherche au moment où celle-ci donne son consentement éclairé …
d'accepter que ses données soient utilisées lors de recherches ultérieures exclusivement à des fins scientifiques. La personne peut retirer son consentement à cette utilisation ultérieure ou exercer sa faculté d'opposition à tout moment. »
Procédure de soumission au CPP : tirage au sort
• Applicable à toutes les recherches Jardé
• Organisé par le secrétariat de la Commission Nationale de la DGS
• Soumission à la Commission Nationale des Recherches Impliquant la Personne Humaine (CNRIPH)
• Attribue un CPP pour chaque projet
• Sans remise; « réservation » impossible
• Pas de tirage au sort « intelligent »; appliqué indifféremment aux 3 catégories
• Phase transitoire: le fichier VRB de la DGS
• Après obtention d’un n° par l’ANSM
• Voie « allégée » (et non accélérée) pour les risques minimes et non interventionnelles
Méthodologies de référence
• Accord CPP dispense de démarche CNIL
• Le responsable de la recherche (promoteur) s’engage à respecter la règlementation sur le consentement / information, utilisation des données…
MR001:
- recherches interventionnelles ou
biomédicales, comprenant également les
recherches à risques et contraintes
minimes ;
- essais cliniques de médicaments ;
- recherches nécessitant la réalisation
d’un examen des caractéristiques
génétiques
MR003:
- essais cliniques par grappes ;
- recherches visant à évaluer les soins
courants ;
- recherches non interventionnelles
Quid de la recherche sur données?
> La loi française CNIL
> Obligation d’informer les personnes que leur données sont utilisées avec la finalité courrier individuel
> Dérogation à l’information donnée par la CNIL sous réserve d’un avis de comité
> Les revues anglosaxonnes IRB
Procédure de soumission au CEREES
• Demandes adressées à l’Institut national des données de santé (INDS)
• accompagne les demandeurs depuis le dépôt de leur dossier jusqu’à l’accès effectif aux données
• Dossiers soumis pour avis au Comité d’expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé (CEREES)
• résumé de l'étude, recherche ou évaluation
• protocole scientifique
• déclaration(s) d’intérêt du(es) responsable(s) de traitement et/ou du responsable de la recherche
• demande d’autorisation CNIL pré-remplie +/- « Annexe CNIL hors UE »
• lettre / notice d’information aux personnes concernées, de non opposition et/ou de consentement
• liste des financeurs de l’étude, le cas échéant
• avis émis par le comité scientifique et/ ou éthique qui a / ont évalué le
CNIL: obligations
CNIL
CNIL
Enumérer- les données qui doivent êtrerecueillies- la durée de conservation
Assurer la sécurité des données
CNIL
Assurer l’information des patients:- Fiche d’information- Contacter par courrier
CNIL
Bases de données ? Deux cas distincts
• Produit d’une recherche impliquant la personne humaine
= démarche CPP, etc…
• Constitution prospective ou analyse rétrospective d’une base sans intervention sur personne humaine (sans « interaction » avec le patient)
= démarche CEREES (recherche sur données de santé à caractère personnel)
• Analyses rétrospectives
• Réutilisation des données
• Cohortes prospectives longitudinales,transversales, cas/témoin…
… cela concerne aussi bien une étude
rétrospective portant sur la réutilisation de
données qu’une étude "prospective" qui
recueillerait "au fil de l'eau" des données de
santé qui seraient de toute façon recueillies
indépendamment de l'étude, donc pour laquelle
la personne humaine n'est pas impliquée par le
recueil spécifique de données pour la finalité
de l'étude, et qui serait de ce fait assimilable à
une étude rétrospective (car il suffirait
d'attendre pour collecter les données pour
qu'elle le soit).
Enjeux spécifiques à l’imagerie
Anonymisation : Position ordinale
Anonymisation ?
Le visage peut être
reconstruit et
reconnaissable à
partir de toute
acquisition 3D
« de-facing »
AJR 2014; 202:1267–1271
Anonymisation vs Pseudonymisation ?Cryptage ?
• Anonymisation :• processus qui transforme les données personnelles de telle sorte
que ces dernières ne puissent pas être ré-identifiées après traitement. Ce procédé doit être irréversible, on ne doit pas pouvoir désanonymiser des informations
• Pseudonymisation :• Séparer les données identifiant directement les personnes des
autres données non pertinentes. Le mécanisme de pseudonymisation génère une clé d’identification qui permet d’établir le lien entre les différentes informations des personnes.
• Cryptage et tatouage : • Possibilité de donner une clé de lecture en fonction des
habilitations
• Tatouage pour authentification des données produites
Anonymisation ?=> Pseudonymisation !!
Une image est aussi unique à un patient que son visage, surtout si on
y ajoute son histoire clinique, dates, sexe… pseudonymisation
Gestion desdécouvertes fortuites
• Les images acquises dans le contexte de la recherche peuvent mener à des découvertes fortuites nécessitant un retour vers le patient (cf cas de figure en génétique)
• Questions brûlantes :
• Qui lit les images de recherche ? (Pas toujours un radiologue)
• Comment retourner vers le patient ? (Procédure d’anonymisation ou pseudonymisation réversible)
• Quelles sont les découvertes nécessitant une information du patient ?
Nécessité de mise en place de procédures pour gérer ces évènements
Gestion desdécouvertes fortuites
• Fréquence : => 2% de lésions nécessitant une prise en charge
• Fréquence ➚ avec âge ➚
• (nota bene : fréquence non connue dans les revues de données rétrospectives = diagnostics manqués !! )
Règles éthiques en génétique
Utilisation et partage de la base de données
Ethique entre confrères
• Les bases de données « images » sont accompagnées de métadonnées :
• Comment et quand informer les cliniciens qui ont participé au recueil de ces données ?
• Lors d’une analyse rétrospective :• Comment et quand informer les collègues radiologues qui
ont participé à la constitution de la base ?
• Faut-il encrypter les données images pour en limiter l’accès ?
Quid du code de déontologie ?
Open data
• Toutes les données des recherches financées par des fonds publics doivent être mises à disposition de la communauté médicale
• Après publication
• En définissant les règles et niveaux d’accessibilité
• En respectant les risques liés à la vie privée, les droits de propriétés intellectuelles…
• Tout projet de recherche doit avoir un DMP : Data Management Plan
Conclusion
• Base de données : enjeu stratégique car données = connaissance, ressources, valeur…
• Incitation à regrouper les données dans une perspective de recherche et les partager pour augmenter les nombres
• Obligation de partage (open data)
• Comment les partager et avec qui ?
• En respectant les considérations éthiques
• Information du patient, collègues…
• Nouvelles lois, plus simples (?) mais à apprendre
• Loi Jardé : portant sur la personne humaine
• LIL : portant sur les données de santé
• Règlement européen (2018) : consentement explicite de la personne
• Mettre en place de nouvelles procédures +++