SRPSKA MIJELOMSKA GRUPA (SMG)

SERBIAN MYELOMA GROUP (SMG)

MULTIPLI MIJELOM

PREDLOG DIJAGNOSTIČKIH I TERAPIJSKIH VODIČA

2

Incidenca multiplog mijeloma

Savremena istraživanja ukazuju na porast godišnje incidence mijeloma u

Evropi sa 3-4/100 000 na 6/100 000. Prosečna starost bolesnika sa

mijelomom je 69 godina, i samo 5% bolesnika je mlađe od 40 godina.(1,2,3)

Savremena dijagnostika multiplog mijeloma

Dijagnostiĉki kriterijumi

Dijagnoza multiplog mijeloma (MM) postavlja se na osnovu postojanja

najmanje 1 ”major” i jednog ”minor” ili najmanje 3 ”minor” kriterijuma (4,

Kyle/Greipp kriterijumi):

≥ 1 „major” + 1 „minor”; ili ≥ 3 „minor” kriterijuma

Major Minor

Plazmocitna infiltracija ≥30% u

aspiratu i/ili bioptatu kostne srži i/ili

PH dokazan plazmocitom u biopsiji

Tu tkiva

Plazmocitna infiltracija 10-29% u

aspiratu i/ili bioptatu kostne srži

Monoklonski paraprotein

IgG > 35gr/L; IgA > 20gr/L;

Bence Jones ≥1gr/24h

Monoklonski paraprotein

u nižoj koncentraciji od navedenih

Osteolitične promene skeleta

Hipogamaglobulinemija

IgM < 0,5gr/L; IgA < 1gr/L; IgG <

6gr/L

3

Dijagnoza se može postaviti i na osnovu sledećih kriterijuma (4,5):

Simptomatski multipli mijelom*: Sva 3 kriterijuma

1. 10% i veća infiltracija srži u aspiratu i/ili bioptatu kostne srži

2. Monoklonski protein u serumu i/ili urinu¹

3. Organska disfunkcija uzrokovana aktivnošću mijeloma (≥1 kriterijum)²:

(C) Povišena vrednost kalcijuma u serumu (>10,5mg/l ili >gornje granice

normalnog)

(R) Bubrežna insuficijencija (kreatinin >177mmol/l)

(A) Anemija (hemoglobin niži <10gr/dl ili 2gr niži od normalnih vrednosti)

(B) Osteolitične lezije ili osteoporoza³

*Ovim kriterijumima se definišu IB, II i III A i IIIB klinički stadijum

(Durie&Salmon kriterijumi). Time se IA klinički stadijum (Durie&Salmon

kriterijum) poistovećuje sa tzv. «smouldering» ili indolentnim mijelomom.

¹Ukoliko se ne detektuje monoklonski protein (nesekretorna bolest),

kriterijumi neophodni za postavljanje dijagnoze su infiltracija srži ≥ 30% ili

plazmocitom dokazan biopsijom tumorskog tkiva.

²Osim navedenih, dijagnostički kriterijumi mogu biti organske disfunkcije

vezane za aktivnost MM-a kao što su: simptomatski hiperviskozitet,

amiloidoza, rekurentne bakterijske infekcije (>2 epizode u toku 12 meseci);

koje zahtevaju započinjanje terapije.

³U slučaju plazmocitoma dokazanog biopsijom tumorskog tkiva ili izolovane

osteoporoze bez patoloških fraktura, kriterijum neophodan za postavljanje

dijagnize MM-a je infiltracija ≥ 30% kostne srži plazmocitima.

4

Posebni entieti kao što su monoklonske gamapatije, indolentni mijelom i

solitarni plazmocitom definišu se na osnovu u sledećih kriterijuma:

MGUS: Neophodno postojanje sva 4 kriterijuma

1. Monoklonski protein u serumu i/ili urinu u niskoj koncentranciji*

2. Infiltracija srži monoklonskim plazmocitima <10%

3. Normalne koncentrancije kalcijuma, hemoglobina i kreatinina

4. Odsustvo: a) osteolitičnih lezija dokazanih radiografijom skeleta i/ili

drugim radiografskim metodama; b) kliničkih i laboratorijskih znaka

amiloidoze/bolesti taloženja lakih lanaca i drugih B ćelijskih

limfoproliferativnih bolesti.

*Definicija niske koncentrancije paraproteina: U serumu IgG<3,0gr/dl;

IgA<2,0gr/dl; u urinu kappa/lambda<1,0gr/24h.

“Smouldering” ili indolentni mijelom*: Neophodno postojanje sva

3 kriterijuma

1. Monoklonski protein u serumu i/ili urinu

2. Infiltracija srži monoklonskim plazmocitima i/ili biopsijom

dokazan plazmocitom

3. Odsustvo kriterijuma za MGUS, multipli mijelom ili solitarni

plazmocitom kostiju ili mekih tkiva

_____________________________________________________________

*Ovim se definiše IA klinički stadijum mijeloma (Durie&Salmon

kriterijumi)

5

Solitarni plazmocitom kostiju*: Neophodno postojanje sva 3

kriterijuma

1. Biopsijom dokazan izolovan plazmocitom kosti. Odsustvo drugih

koštanih lezija dokazano nalazima Rtg-a skeleta, MR-om i/ili PET

scan-om. Moguća je udruženost sa niskim koncentracijama

monoklonske belančevine u serumu i/ili urinu.

2. Infiltracija srži monoklonskim plazmocitima <10%.

3. Odsustvo drugih znakova organske disfunkcije vezane za aktivnost

multiplog mijeloma.

_____________________________________________________________

*Definicija niske koncentracije paraproteina: U serumu IgG<3,0gr/dl;

IgA<2,0gr/dl; u urinu kappa/lambda<1,0gr/24h. (5, B.Durie et al. Myeloma

management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of

the International Myeloma Foundation. The Hematology Journal, 2003, 4,

379-398).

6

Dijagnostiĉke metode

U cilju dijagnostikovanja multiplog mijeloma prema navedenim kliničkim i

laboratorijskim kriterijumima, neophodno je sprovođenje širokog panela

dijagnostičkih testova koga čine: Osnovna (bazična) dijagnostika;

Prognostički značajna dijagnostika; i Dopunska dijagnostika. (5,6)

Panel osnovnih dijagnostiĉkih testova (5,6)

Istorija bolesti (porodična anamneza!) i fizikalni nalaz

Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom

Kompletna analiza biohumoralnog statusa uključujući određivanje

ukupnih proteina, albumina, nivoa kalcijuma u serumu i laktat

dehidrogenaze (LDH)

Elektroforeza proteina u serumu sa imunofiksacijom*

Nefelometrijsko određivanje koncentracije imunoglobulina*

Rutinska analiza urina, i elektroforeza sa imunofiksacijom uzorka 24h

urina uz kvantifikaciju monoklonske belančevine i albuminurije*

Analiza i procena infiltracije patološkim plazmocitima iz aspirata i/ili

bioptata kostne srži*

Radiografija lobanje, cele kičme, grudnog koša, karlice i dugih

kostiju¹

Određivanje koncentracije Beta2 mikroglobulina i C reaktivnog

proteina (CRP).

7

* U dijagnostički nerazjašnjenim slučajevima neophodno je uraditi:

a) Imunohistohemijsku analizu bioptata i/ili imunofenotipizaciju

uzorka aspirata kostne srži u cilju dokazivanja klonalnosti

plazmocitne infiltracije

b) Kvantitativno određivanje slobodnih lakih lanaca u serumu u

slučaju sumnje na nesekretorni mijelom

Prognostiĉki znaĉajna dijagnostika:

Analiza konvencionalne (metafazne) i interfazne citogenetike

(FISH) na prisustvo specifičnih citogenetskih abnoramalnosti:

a) de1 13q14 [metafazna citogenetika]

b) del 17p; t(4;14); t(11;14); t(14;16) i t(6;14) [FISH]

MR aksijalnog skeleta u slučaju sumnje na solitarni

plazmocitom ili oligosekretorni oblik bolesti

Dopunska dijagnostika:

PET scan čitavog tela u cilju isključenja MGUS, ili

ekstramedularnog mijeloma

Biopsija potkožnog masnog tkiva ili rektuma u slučaju sumnje

na postojanje amiloidoze

Biopsija solitarne osteolizne lezije

Imunofiksacija na IgD ili IgE paraprotein u slučaju negativnosti

imunofiksacije na druge tipove paraproteina (5,6)

¹ Scintigrafija skeleta se NE preporuĉuje u proceni skeletnih lezija kod

bolesnika sa multiplim mijelomom. U slučaju nereprezentativnog ili

8

negativnog radiografskog nalaza, uz postojeću sumnju na koštane lezije i/ili

ektramedularnu bolest i/ili kompresiju medule spinalis, neophodno sprovesti

pregled kompjuterizovanom tomografijom (CT), PET/CT ili magnetnom

rezonancom (NMR). (7)

Indikacije za odreĊivanje odnosa slobodnih lakih lanaca u serumu

Određivanje odnosa slobodnih lakih lanaca u serumu, kao parametar

tumorske mase, ima 3 osnovne primene:

1. Dijagnostički kriterijum u slučaju mijeloma lakih lanaca, amiloidoze,

oligosekretornog MM-a ili sumnje na nesekretorni mijelom.

2. Procena i praćenje terapijskog odgovora tokom lečenja bolesnika sa

nemerljivom M komponentom ili oligosekretornim MM-om.

3. Tokom praćenja bolesnika u remisiji u slučaju sumnje na

progresiju/relaps bolesti.

4. Prognostički značaj u praćenju i detekciji progresije MGUS-a,

asimptomatskog mijeloma, indolentnog ili solitarnog plazmocitoma.

NAPOMENA: Merljiva M komponenta se definiše kao: ≥10gr/l u

serumu ili ≥200mg/24h u urinu. U slučaju dijagnostikovanog oboljenja

plazmocitne loze, određivanje odnosa slobodnih lakih lanaca u serumu se

NE može koristiti kao zamena za analizu uzorka 24h urina. (6,8)

9

Kliniĉki stadijumi i prognostiĉki faktori

Najčešće primenjivani kriterijumi za određivanje kliničkog stadijuma bolesti

su Durie-Salmon kriterijumi kao parametar tumorske mase (9):

Durie&Salmon

kriterijumi

I stadijum

Sve od

navedenog

II stadijum

≥ 1 kriterijum III stadijum

≥ 1 kriterijum

Hemoglobin > 100gr/l 85-100gr/l < 85gr/l

Kalcijum < 3mmol/l < 3mmol/l > 3mmol/l

M komponenta

IgA

IgG

Laki lanci u

urinu

< 30gr/l

< 50gr/l

< 4gr/24h

30-50gr/l

50-70gr/l

4-12gr/24h

> 50gr/l

> 70gr/l

> 12gr/24h

Rtg skeleta Normalan - 3 osteolizne

promene

Podklasifikacija A. kreatinin < 177µmol/l

B. kreatinin > 177µmol/l

U slučaju negativnog Rtg nalaza a sumnje na zahvaćenost skeleta potrebno

je uraditi MR ili PET scan. Značaj ovih pregleda definisan je Durie-Salmon

plus klasifikacijom u koju su uključeni dodadtni parametri nepovoljnog

prognostičkog značaja. (10,11,12)

10

Durie-Salmon PLUS klasifikacija

Stadijum PLUS MRI i/ili FDG PET nalaz

MGUS Negativan nalaz

MM IA

(smouldering)

Solitarni plazmocitom ili

ograničena bolest

MM IB <5 fokalnih lezija, blaga

propagacija bolesti

MM IIA/B 5-20 fokalnih lezija, umerena

propagacija bolesti

MM IIIA/B >20 fokalnih lezija, teška

difuzna bolest

A) Kreatinin <2,0mg/dl¹;

Odsustvo ekstramedularne bolesti

B) Kreatinin >2,0mg/dl¹;

Ekstramedularna bolest

¹Dodatni parametri negativnog prognostičkog značaja: Trombociti niži od

130x10e9/l, i/ili povišena vrednost LDH

Brojne multivarijantne analize mogućih prognostičkih faktora u multiplom

mijelomu rezultovale su formiranjem internacionalnog prognostičkog

indeksa – International Staging System (ISS) kao parametra aktivnosti

bolesti, kojim su definisane tri prognostički različite grupe bolesnika sa

mijelomom: niskog; umerenog i visokog stepena rizika. (12)

International

Staging System

1

(niskog rizika) 2

(umerenog

rizika)

3

(visokog rizika)

β2 mikroglobulin < 3,5mg/l < 3,5mg/l > 5,5gr/l

Albumin > 35gr/l < 35gr/l

ili β2 3,5-5,5mg/l

11

Primenom ISS skora definišu se bolesnici sa veoma lošom prognozom i

očekivanim preživljavanjem 12 - 24 meseca, kao i bolesnici sa veoma

dobrim preživljavanjem dužim od 5 godina. Faktori rizika koji dodatno

ukazuju na agresivni tok bolesti su starost bolesnika iznad 60 godina, snižen

broj trombocita (ispod 130 x 10e9/l), i povišena vrednost LDH. Sa druge

strane, preživljavanje duže od 5 godina se očekuje kod bolesnika kod kojih

nisu prisutni navedeni faktori rizika, delecija hromozoma 13 dokazana

konvencionalnom citogenetikom i/ili kompleksne citogenetske

abnormalnosti.(12)

Prognostiĉki profil bolesnika sa multiplim mijelomom

Primenom konvencionalne citogenetike, citogenetske abnormalnosti se

registruju kod trećine bolesnika. Ovako dokazani hipodiploidni kariotip i

del13 su značajni parametri nepovoljnog prognostičkog značaja. Primenom

FISH-a, citogenetske abnormalnost se registruju kod više od 90% bolesnika

sa mijelomom. (6,8) Analizom prognostičkog značaja nalaza

konvencionalne citogenetike i 5 najčešćih citogenetskih abnormalnosti

dokazanih FISH-om, definisani su visoko- i niskorizični bolesnici sa

multiplim mijelomom (13,14)

12

Imajući u vidu prognostički značaj i pojedinačnu zastupljenost specifičnih

citogenetskih abnormalnosti, predlog panela lokus-specifičnih FISH

metodom za optimalnu dijagnostiku MM-a je: (ref. 13,14)

1. de1 13q14

2. del 17p

3. t(4;14)

4. t(11;14)

5. t(14;16)

6. t(6;14)

1. Visokoriziĉni bolesnici (25%)

Jedan od sledećih nalaza:

t(4;14) – FISH

t(14;16) ili t(14;20) – FISH

del17p13 – FISH

Del13 ili aneuploidija – metafazna citogenetika

2. Niskoriziĉni bolesnici (75%)

Odsustvo visokoriziĉnih faktora i prisustvo

jednog od sledećih nalaza:

Hiperdiploidija

t(11;14) – FISH

t(6;14) – FISH

13

Procena terapijskog odgovora

Visokodozna hemioterapija praćena autologom transplantacijom matične

ćelije hematopoeze (MĆH), i uvođenje novih terapijskih modaliteta

rezultovali su definisanjem kompletne i «čvrste» kompletne remisije kao

najviših stepena postignutog terapijskog odgovora. (15)

Kriterijumi terapijskog odgovora (International Myeloma Working Group

uniform response criteria for multiple myeloma, 15):

1. Ĉvrsta kompletna remisija (sCR) = CR PLUS

Normalan kvantitativni odnos slobodnih lakih lanaca u serumu

Odsustvo monoklonskih plazmocita u kostnoj srži, dokazano

imunohistohemijom ili imunofenotipizacijom

2. Kompletna remisija (CR)

Odsustvo paraproteina u serumu i/ili 24h urinu tokom 6 nedelja

Manje od 5% plazmocita u aspiratu i bioptatu kostne srži

Normalna vrednost kalcijuma

Odsustvo Rtg znaka progresije na skeletu

Odsustvo znaka tzv. ekstramedularne bolesti

3. Vrlo dobra parcijalna remisija (VGPR)

Isključivo imunofiksacijom dokazan paraprotein, uz odsustvo

istog primenom elektroforeze seruma, ili

Redukcija paraproteina ≥90%, plus

paraprotein u 24h urinu ispod 100mg/24h

14

4. Parcijalna remisija (PR)

Održavanje tokom 6 nedelja paraproteina ili slobodnih lakih lanaca u

serumu redukovanih za 50%

Održavanje tokom 6 nedelja paraproteina u 24h urinu redukovanog za

90% (ispod 200mg/24h)

50% redukcija plazmocitne infiltracije srži kod bolesnika sa

nesekretornim mijelomom

Normalna vrednost kalcijuma

Odsustvo Rtg znaka progresije na skeletu

Redukcija ekstramedularne bolesti za 50%

5. Stabilna bolest (SD)

Oscilacija paraproteina u serumu ±25% tokom 3 meseca

Oscilacija paraproteina u 24h urinu ±25% tokom 3 meseca

Odsustvo Rtg znaka progresije promena na skeletu tokom 3 meseca

6. Progresija bolesti - recidiv (PD) Prisustvo jednog od sledećih kriterijuma potvrđen u 2 uzastopna nalaza

u roku od 4 nedelje:

Porast paraproteina ili slobodnih lakih lanaca u serumu za više od

25%

Porast paraproteina u urinu za više od 25%

Infiltracija srži patološkim plazmocitima ≥ 10%

Hiperkalcemija (iznad 2,65mmol/l)

Pojava novih promena na skeletu ili povećanje veličine inicijalnih

≥50% poprečnog preseka

Kod bolesnika sa nesekretornim mijelomom: Povećanje broja i

veličine koštanih promena; Povišen nivo kalcijuma; povećanje

plazmocitne infiltracije srži i/ili porast β2 mikroglobulina ≥ 50% u

odnosu na inicijalnu vrednost

NAPOMENA: Normalan odnos slobodnih kappa (3,3-19,4mg/l) i lambda

(5,7-26,3mg/l) lakih lanaca u serumu se kreće u opsegu 0,26-1,65. Bolesnici

sa κ/λ <0,26 se odlikuju monoklonskim λ paraproteinom, dok je κ

paraproteinemija definisana sa κ/λ >1,65.

15

Dopunski kriterijumi terapijskog odgovora (16):

Relapsirajući mijelom: Bolesnici prethodno lečeni sa najmanje

jednom terapijskom linijom

Relapsirajući i refraktarni mijelom: Progresija bolesti u toku

«salvage» terapije ili u toku prvih 60 dana nakon poslednje terapijske

linije

Minimalni odgovor (MR) kod bolesnika sa

relapsirajućim/refraktarnim mijelomom:

a) Redukcija M komponente u serumu za 25% -49%

b) Redukcija paraproteina u 24 urinu za 50-89% uz

perzistiranje 24h proteinurije iznad 200mg/24h

c) Redukcija veličine ekstramedularnog infiltrata 25-49%

d) Otsustvo Rtg znaka progresije na skeletu

Progresija indolentnog u aktivni multipli mijelom:

Progresija bolesti prema IMWG kriterijumima i najmanje

jedan od sledećih kriterijuma:

a) Pojava novih mekotkivnih infiltrata ili koštanih lezija

b) Hiperkalcemija (>2,65mmol/l)

c) Pad hemoglobina najmanje 2gr/100ml

d) Porast kreatinina iznad 177μmol/l

16

Prognostiĉki znaĉaj terapijskog odgovora

Terapijske smernice savremenog lečenja multiplog mijeloma zasnovane su

na analizi prognostičkog profila bolesnika, njemu prilagođenog terapijskog

pristupa i proceni stepena i dužine terapijskog odgovora (17):

1. Cilj savremenog leĉenja: Postizanje CR – od esencijalnog znaĉaja

na tok bolesti i dužinu preživljavanja!

2. Prognostiĉki znaĉaj dužine povoljnog terapijskog odgovora:

Rani recidiv (remisija kraća od 1 godine) –

VISOKORIZIĈNI BOLESNICI = INTENZIFIKACIJA

LEĈENJA

Intermedijarni – proseĉni recidiv (trajanje remisije 1-3

godine) = Sekvencijalna primena NOVIH terapijskih

modaliteta

Kasni recidiv (remisija duža od 3 godine) = REINDUKCIJA

INICIJALNOM terapijom ILI kombinacije bazirane na

primeni NOVIH terapijskih modaliteta, UZ NASTAVAK

LEĈENJA visokodoznom hemioterapijom i autologom

transplantacijom MĆH.

17

Lečenje bolesnika sa multiplim mijelomom

Odluka o inicijalnom terapijskom pristupu bolesniku zavisi od:

Stadijuma bolesti

Kliničke prezentacije (indolentni, sistemski, ili ekstramedularni

mijelom)

Starosti bolesnika tj. podobnosti za lečenje visokodoznom

hemioterapijom

Prisustva bubrežnog oštećenja

Opšteg stanja

Pridruženih komorbiditeta (kardiovaskularna oboljenja, dijabetes,

prisustvo trombofilije i drugih trombogenih stanja)

Prognostičkog profila.

U zavisnosti od ovih kriterijuma, za svakog pojedinačnog bolesnika

potrebno je definisati se cilj lečenja i konkretan terapijski pristup.

1. Novodijagnostikovani bolesnici u IA kliniĉkom stadijumu

(Durie&Salmon)

Bolesnici u IA kliničkom stadijumu bez simptoma ne zahtevaju primenu

specifičnog hematološkog lečenja. Kod ovih bolesnika je indikovano

praćenje hematološkog statusa u tromesečnim intervalima.(3)

18

2. Novodijagnostikovani bolesnici mlaĊi od 65 godina

Krajnji cilj lečenja ovih bolesnika je postizanje dugotrajne remisije (>10

godina) i potencijalno izlečenje (17):

II i III kliniĉki stadijum (< 65 godina)

1) Hemioterapijske kombinacije sa talidomidom (CTD ili TAD)

2) Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom (Vel-Dex, PAD ili

VTD)

NAPOMENA: Terapijski izbor zavisi će od individualnog profila

bolesnika: Prisustva bubrežnog oštećenja, opšteg stanja, prisustva

kardiovaskularnih oboljenja, dijabetesa, trombofilije i drugih

trombogenih stanja, specifičnih citogenetskih abnormalnosti,

ekstramedularnog vida bolesti.

3) Kod bolesnika mlađih od 65 godina, bez bubrežnog oštećenja,

nakon 4. ciklusa indukcione terapije i postignute parcijalne remisije

(PR), lečenje se nastavlja primenom visokodozne hemioterapije i

autologe transplantacije MĆH.

4) Kod bolesnika sa oštećenjem bubrežne funkcije koje ne zahteva

hemodijalizu, koji su mlađi od 50 godina i u dobrom opštem stanju,

nakon 4. ciklusa indukcione terapije i postignute PR, lečenje se može

nastaviti primenom visokodozne hemioterapije redukovane za 50%.

5) Bolesnici sa bubrežnom insuficijencijom koja zahteva hemodijalizu

mogu biti lečeni visokim dozama Dexamethason-a, 2 ciklusa + lečenje

prema vodičima 1, 2, 3, i 4. zavisno od oporavka bubrežne

funkcije.(3,17,18,19,20,21,22,23).

19

6) Mobilizacija sa aferezom i krioprezervacijom ≥5x10e6/kgTT

CD34+/MĆH iz periferne krvi treba da bude sprovedena 3-5 nedelja

nakon 3-4. ciklusa indukcionog lečenja, primenom mobilizacionog

protokola CAD uz G-CSF. (20,21,22)

7) Visokodozna hemioterapija po protokolu Melphalan 200mg/m²

praćena autologom transplantacijom MĆH iz periferne krvi treba da

bude sprovedena 3-5 nedelja nakon mobilizacije i afereze MĆH.

Procena terapijskog odgovora se sprovodi +100.dana od autologe

transplantacije. (20,21,22)

8) «Tandem» autologa transplantacija se sprovodi u slučaju postizanja

PR kao maksimalnog odgovora i to +100.dana od prve autologe

transplantacije. Optimalno, «tandem» autologa transplantacija MĆH

se sprovodi u prvih 3-12 meseci nakon prve

transplantacije.(17,18,19,20,23)

20

3. Novodijagnostkovani bolesnici stariji od 65 godina

Cilj lečenja ovih bolesnika je produžiti ukupno preživljavanje, uz

održavanje dobrog opšteg stanja i smanjenje neophodnosti hospitalnog

lečenja u najvećoj mogućoj meri. (17)

II i III kliniĉki stadijum (> 65 godina)

1) Hemioterapijske kombinacije sa talidomidom (MPT ili CTD)

2) Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom (MPV, Vel-Dex ili

VTD)

NAPOMENA: Terapijski izbor zavisi će od individualnog profila

bolesnika: Prisustva bubrežnog oštećenja, opšteg stanja, prisustva

kardiovaskularnih oboljenja, dijabetesa, trombofilije i drugih

trombogenih stanja, specifičnih citogenetskih abnormalnosti,

ekstramedularnog vida bolesti.

3) Bolesnici stariji od 65 godina sa bubrežnom insuficijencijom koja

zahteva hemodijalizu mogu biti lečeni visokim dozama

Dexamethason-a, 2 ciklusa + lečenje prema stavovima 1 i 2. zavisno

od oporavka bubrežne funkcije.(17,18,19,20)

Praćenje terapijskog odgovora

U slučaju otsustva povoljnog terapijskog odgovora i/ili progresije bolesti

nakon 2. kompletno sprovedenog ciklusa hemioterapije, indikovan je

nastavak lečenja primenom druge terapijske linije.

21

Specifiĉnosti leĉenja talidomidom i bortezomibom:

A. Hemioterapijske kombinacije sa talidomidom i deksametazonom:

Antikoagulantna profilaksa (niskomolekularni heparin i/ili peroralna

antikoagulantna terapija) tokom prvih 4-6 meseci lečenja.

B. MPT kombinacija ili monoterapija talidomidom:

Antiagregaciona profilaksa aspirinom (100mg/dan p.o.) uz otsustvo

drugih faktora rizika za tromboze.

C. Pozitivna liĉna anamneza o prethodnim trombozama:

Hemostatsko i genetsko ispitivanje na trombofiliju. Kod bolesnika sa

trombofilijom preporučuje se lečenje bez talidomida. (7,18)

D. Oštećenje bubrežne funkcije (kreatinin > 300mmol/l):

Potrebno praćenje nivoa kalijuma. U slučaju perzistirajuće

hiperkaliemije, obustaviti talidomid.(17,18,19,20,24,25)

E. Pojava polineuropatije u toku leĉenja:

Polineuropatija NCI CTC gradus 1+bol ili 2, redukcija doze

talidomida (100mg/dan p.o.) ili bortezomiba (1,0mg/m²).

Polineuropatija gradus 2+bol ili 3: Obustavljanje talidomida;

Odlaganje primene bortezomiba do povlačenja simptoma, a

nakon toga primena redukovane doze 0,7mg/m² 1x nedeljno.

Polineuropatija gradus 4: Obustavljanje bortezomiba. (25)

F. Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom

Neophodna antivirusna profilaksa HZV infekcije. (25,26,27)

22

Terapija održavanja

Postignuta parcijalna remisija: Talidomid 50-100mg/dan p.o. (3,17)

Leĉenje bolesnika u relapsu multiplog mijeloma

Bolesnici u relapsu multiplog mijeloma se mogu podeliti u tri grupe:

Rani relaps (trajanje remisije kraće od 1 godine)

Intermedijarni relaps (trajanje remisije 1-3 godine)

Kasni relaps (remisija duža od 3 godine)

1. Rani relaps (remisija < 1godine), i bolesnici < 65godina:

Intenzivni hemioterapijski protokoli sa bortezomibom (PAD,

VDT-PACE) ili TCED kod bolesnika koji inicijalno nisu bili

lečeni talidomidom.

2. Intermedijarni relaps (remisija 1-3 godine) i bolesnici ≥ 65

godina:

Hemioterapijske kombinacije umerenog intenziteta sa

bortezomibom (MPV, Bortezomib-Dexamethason) ili CTD kod

bolesnika koji inicijalno nisu bili lečeni talidomidom.

3. Kasni relaps (remisija > 3 godine):

Ponoviti inicijalno indukciono lečenje

Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom ili talidomidom

kod bolesnika kod kojih nije bio primenjen inicijalno.

23

NAPOMENA:

Kod bolesnika u I i II relapsu primeniti lečenje prema

stavovima 1, 2 i 3.

Po postizanju kompletne/parcijalne remisije, primeniti

talidomid kao terapiju održavanja. Kod bolesnika < 65 godina,

razmotriti mogućnost autologe i/ili alogene transplantacije

MĆH sa kondicionim protokolima redukovanog intenziteta.

(3,17,26,27)

8. Leĉenje primarno refraktarnih bolesnika

Primarno rezistentni neprogresivni bolesnici nakon indukcione

terapije mogu biti lečeni primenom tandem visokodozne

hemioterapije praćene autologom transplantacijom MĆH.

Primarno rezistentni progresivni bolesnici mogu biti lečeni novim

modalitetim u okviru kliničkih studija.(17)

9. Palijativna terapija

Nakon drugog i/ili sledećih recidiva može se primeniti palijativna terapija:

Cyclophosphamide 50mg/II dan p.o. ili prednisone 30mg/II dan p.o, ukoliko

bolesnik nije podoban za dalje intenzivno hematološko lečenje.(3,17,26,27)

24

Hiperkalcemija i koštana bolest

Hiperkalcemija

Hiperkalcemija se javlja kod 30% bolesnika sa multiplim mijelomom, i znak

je aktivne/progresije bolesti:

a) Blaga hiperkalcemija (2,6-2,9mmol/l): Rehidratacija.

b) Umerena-teška hiperkalcemija (kalcijum > 2,9mmol/l):

1) Rehidratacija; 2) Osmotski diuretici i/ili furosemid (80-100mg/dan); 3)

Neodložna primena bisfosfonata (zolendronat 4mg i.v. u 15 min infuziji;

pamidronat 90mg i.v. u 4h infuziji); 4) kalcitonin.

c) Pri oštećenju bubrežne funkcije: 1) Ne preporučuje se primena

zolendronata u slučaju kreatinina > 300mmol/l; 2) produžava se trajanje

infuzije pamidronata preko 4h; 3) izbegavati simultanu primenu

nefrotoksičnih lekova (nesteroidni antireumatici, aminoglikozidi,

kontrastna sredstva). (3,7,28,29)

Multiple skeletne lezije

Skeletne lezije se javljaju u 90% bolesnika sa multiplim mijelomom.

a) Terapijski pristup bolesnicima sa koštanim lezijama podrazumeva uz

lokalnu zračnu terapiju (8-30Gy), ortopedske intervencije (kifoplastika i

vertebroplastika) i dugotrajnu primenu bisfosfonata: zolendronate (4mg

i.v. u 5-15min infuziji, u četvoronedeljnim ciklusima)*; ili pamidronate

(90mg i.v. u 2-4h infuziji, u četvoronedeljnim ciklusima); ili clodronate

(1600mg/dan p.o.).

b) Indikacije za primenu bisfosfonata: Bolesnici u III kliničkom

stadijumu sa izraženim koštanim lezijama, i/ili progresija bolesti u vidu

novih patoloških fraktura.

25

c) Terapijski izbor između navedenih bisfosfonata zavisi od opredeljenja

ordinirajućeg lekara i bolesnika.

d) Dužina primene: 1) Optimalno – tokom godinu dana lečenja; 2)

Maksimalno – tokom dve godine lečenja.

* Primena zolendronata zahteva: a) Praćenje nivoa kreatinina. U slučaju

kreatinina >265micromol/l, ne preporučuje se primena kreatinina. b)

Suplementaciju preparatima kalcijuma (500mg/dan p.o.) i vitamina D

(400IU/dan p.o).(3,7,28,29)

26

Appendix

HT kombinacije sa talidomidom

i visoke doze Dexamethason-a

HT kombinacije sa bortezomibom

CTD

Cyclophosphamide 500mg i.v. 1; 8; 15.dan.

Thalidomide 100-200mg/dan p.o.

Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4;

12-15. dana.

* 4-6 tronedeljnih ciklusa.

MPV Melphalan 9mg/m²/dan p.o. 1-4. dan.

Prednisone 60mg/m²/dan p.o. 1-4. dan.

Bortezomib 1,3mg/m² i.v. 1; 4; 8; 11; 22; 25;

29; i 32. dan.

* 4 šestonedeljna ciklusa.

TAD Thalidomide 100-200mg/dan p.o.

Doxorubicin 9mg/m² i.v. u 30min infuziji 1-4.

dan

Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4; 9-12; 17-

20. dan.

* 4-6 četvoronedeljnih ciklusa.

Vel-Dex Bortezomib 1,3mg/m² 1; 4; 8; 11. dan.

Dexamethasone 20mg i.v. 1; 2; 4; 5; 8; 9; 11; i

12. dan.

* 8 tronedeljnih ciklusa.

Thal-Dex

Thalidomide 100-200mg/dan p.o.

Dexamethasone 40mg i.v. 1; 8; 15; 22. dan.

* 12 četvoronedeljnih ciklusa.

PAD Bortezomib 1,3mg/m² i.v. 1; 4; 8; 11. dan.

Doxorubicin 9mg/m² i.v. u 30min infuziji 1-4.

dana.

Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4; 9-12; i 17-

20. dana.

* 4-8 četvoronedeljnih ciklusa.

MPT Melphalan 4mg/m²/dan p.o. u toku 7 dana

Prednisone 40mg/m²/dan p.o. u toku 7 dana

Thalidomide 100mg/dan p.o.

* 6 četvoronedeljnih ciklusa.

VTD Bortezomib 1,3mg/m² i.v. 1; 4; 8; 11. dan.

Thalidomid 200mg/dan p.o.

Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1; 2; 4; 5; 8; 9;

11; 12. dan.

* 3 tronedeljna ciklusa pre autoSCT .

TCED Thalidomide 100-200mg/dan p.o.

Cyclophosphamide 400mg/m²/dan i.v. cont. 1-

4. dana.

Etoposide 40mg/m²/dan i.v. cont. 1-4.dana.

Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4. dana.

* 6 četvoronedeljnih ciklusa.

VDT-PACE Bortezomib 1,0mg/m² i.v. 1; 4; 8; i 11. dan

Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4. dana.

Thalidomide 200mg/dan p.o. 4-7. dana.

Cisplatinum 10mg/m²/dan i.v.

cont. 1-4. dana.

Doxorubicin 9mg/m²/dan i.v.

cont. 1-4. dana.

Cyclophosphamide 400mg/m²/dan i.v. cont. 1-

4. dana.

Etoposide 40mg/m²/dan i.v.

cont. 1-4. dana.

G-CSF 5µgr/kg TT/dan s.c. počevši od 7. dana

do oporavka.

* 2 šestonedeljna ciklusa.

Visoke doze Dexamethasone-a Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4; 9-12;

17-20. dan.

* 2-6 četvoronedeljnih ciklusa.

27

LITERATURA

1. Tricot G. Multiple Myeloma and Other Plasma Cell Disorders. In

Hoffman R. (ed): Hematology-Basic Principles and Practice, 4th ed.

Churchill Livingstone, New York, 1501-1535, 2004.

2. Dispenzieri A.et al. Multiple myeloma. In Gertz A.M, Greipp R.P.

(ed): Multiple Myeloma and Related Plasma Cell Disorders,

Hematologic malignancies, Springer, 53-109, 2004.

3. J.L.Harousseau & M.Dreyling on behalf of the ESMO Guidelines

Working Group. Multiple myeloma: ESMO clinicam

recommendations fod diagnosis, treatment and follow-up. Annals of

Oncology 19, Suppl 2, 1144-1146, 2008.

4. Kyle R. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol

Clin North Am 6, 347-358, 1992.

5. Durie B. et al. Myeloma management guidelines: a consensus report

from the Scientific Advisors of the International Myeloma

Foundation. The Hematology Journal 4, 379-398, 2003.

6. Munshi C.N. Investigative tools for diagnosis and management.

Hematology, 298-305, 2008.

7. Roodman G.D. Skeletal Imaging anf management of bone disease.

Hematology, 313-319, 2008.

8. Kyle R.A.&Rajkumar S.V. Criteria for diagnosis, staging, risk

stratification and response assesment of multiple myeloma. Leukemia,

1-7, 2008.

9. Durie B, Salmon S. A clinical staging system for multiple myeloma.

Cancer 36, 842-854, 1975.

28

10. Bauer et al. Magnetic resonance imaging as a supplement for the

clinical staging system of Durie and Salmon? Cancer, 95, 1334-1345,

2002.

11. Durie et al. Whole-body F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J

Nucl Med, 43, 1457-1463, 2002.

12. Greipp at al. Development of an International Prognostic Index (IPI)

for myeloma: Report of the International Myeloma Working Group.

Haematol J, 4 (Suppl 1), P7.1, 542-544, 2003.

13. Stewart A.K. et al. A practical guide to defining high-risk

myeloma for clinical trials, patient counseling, and choice of therapy.

Leukemia 21, 529-534, 2007.

14. Dispenzieri A. et al. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma

based on Mayo Stratification and Risk-Adapted Therapz (mSMART):

Consensus Statement. Mayo Clin Proc, 82(3), 323-341, 2007.

15. Durie M.B. et al. International uniform response criteria for multiple

myeloma (leading article). Leukemia 20, 1467-1473, 2006.

16. Anderson C.K, Kyle A.R, Rajkumar V.S, Stewart A.K, Weber D,

Richardson P. Clinically relevant end points and new drug approvals

for myeloma. Leukemia 22, 231-239, 2008.

17. San Miguel J. et al. Individualizing treatment of patients with

myeloma in the era of novel agents. J Clin Oncol, 26(16), 2008.

18. Palumbo A. & Rajkumar S.V. Treatment of newly diagnosed

myeloma – Spotlight review. Leukemia 1-8, 2008.

19. Harousseau J.L. Induction treatment in multiple myeloma.

Hematology, 306-312, 2008.

20. Dispenzieri A, Rajkumar S.V. et al. Treatment of newly diagnosed

multiple myeloma based on Mayo stratification of myeloma and risk-

29

adapted therapy (mSMART): Consensus statement. Mayo Clin Proc,

82(3)m 323-341, 2007.

21. Ljungman P.et al. Allogeneic and autologous transplantation for

haematological diseases, solid tumours and immune disorders:

definitions and current practice in Europe. Bone marrow transplant

37, 439-449, 2006.

22. German Speaking Myeloma Multicenter Group. Tandem-

Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer

Interferon-Alpha-Enhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-

Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer

Thalidomid-Enhaltungstherapie.Multizentrische, offene,

randomisierte Sudie zur Therapieoptimierung beim Multiplem

Myelom, GMMG-HD3, 1-94, 2002.

23. Blade J. Transplantation for multiple myeloma: who, when, how

often? Blood, 102, 10, 3469-3473, 2003.

24. Izzedine et al. Thalidomide for nephrologist. Nephrol Dial

Transplant, 20, 2011-2012, 2005.

25. Palumbo et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10

years later. Blood 111, 3968-77, 2008.

26. Rajkumar S.V. & Kyle R. Multiple myeloma: Diagnosis and

treatment. In: Neoplastic Hematology-Diagnosis and treatment.Ed:

Tefferi A, Rajkumar S.V, Kantarjian M.H. 156-168, 2006.

27. Durie G.B, Kyle R. Et al. Myeloma management guidelines: a

consensus nreport from the Scientific Advisors of the International

Myeloma Foundation. The Hematology Journal, 4, 379-398, 2003.

30

28. Smith A, Wisloff F & Simpson D. Guidelines on the diagnosis and

management of multiple myeloma 2005. Br J of Haematology 132,

410-451, 2005.

29. Ludwig H. & Zojer N. Supportive care in multiple myeloma. Best

practice and research Clinical haematology 20, 4, 817-835, 2007.