MUTASI

MUTASIAdalah :setiap perubahan pada urutan atau pengaturan nukleotida pada DNA.

Klasifikasi MutasiJenis MutasiMutasi Genom Mutasi Kromosom Mutasi Gen

MekanismeChromosome missegregations Chromosome rearrangement Base pair mutations

Contohaneuploidy translocations point mutations

Penyebab MutasiAdalah Mutagen Ada Tiga Mutagen: 1. Kimia 2. Fisika 3. Biologi

MUTASI GENOMMutasi yang merubah jumlah kromosom dalam sel merubah dosis dan tingkat ekspresi ratusan atau ribuan gen-gen.Polyploidy : Lebih dari diploid dan Kelipatan 23Normal : 46 kromosom (diploid) atau 23 kromosom (haploid)

Aneuploidy : Lebih/kurang dari diploid Tidak kelipatan 23

Penyebab ANEUPLOIDY :

Pada umumnya :

Non disjunction

anaphase lag(kelambatan kromosom mencapai kutub)

Hasil :

Trisomi (47 kromosom)

Monosomi (45 kromosom)

non-disjunctionND meiosis 1

ND meiosis 2

Kromosom gagal berpisah

Kromatid gagal berpisah

Non disjunctionDapat terjadi pada sel-sel germinal maternal atau paternal Lebih banyak terjadi pada maternal Frekuensi non-disjunction makin meningkat dengan makin meningkatnya usia ibu hamil

TrisomiContoh : Sindroma Down (trisomi 21), Sindroma Patau (trisomi 13) Sindroma Edward (trisomi 18). Trisomi otosom lain >> dalam bentuk mosaik. Kehamilan dengan janin trisomi 16 merupakan penyebab terbanyak keguguran spontan pada trimester pertama. Adanya tambahan kromosom seks (X atau Y) hanya menyebabkan efek ringan pada fenotip.

MonosomiTidak adanya satu kromosom tunggal. Monosomi otosom umumnya tidak kompatibel dengan kehidupan sampai lahir. Hilangnya satu kromosom seks (X atau Y) pada individu dengan karyotip 45,X menyebabkan kelainan yang disebut Sindroma Turner

Turner SyndromeFenotipe: 1. Short stature 2. Ovarian dysgenesis 3. Webbed neck 4. Sexual immaturity (kelamin sekunder)

Triploidy 23 x 3 (69 kromosom) Polyploidy Tetraploidy 23 x 4 (92 kromosom) Triploidy fertilisasi oleh 2 sperma (dispermi) Sangat jarang ; umumnya berakibat fatal pada materi abortus dan bayi lahir mati (stillbirth) Kegagalan pembentukan spindle saat mitosis atau meiosis kegagalan pembelahan maturasi baik pada sel telur / sel sperma gamet yang diploid karyotip janin dengan triploidi : adalah 69,XXY (>>), 69,XXX atau 69, XYY : tergantung asal kromosom ekstra.

Tetraploidy (4x haploid)disebabkan kegagalan pembelahan mitosis pertama kali pada zigot. Sel-sel tetraploid dapat ditemukan pada liver yang ber-regenerasi dan jaringan-jaringan lain.

Mosaicism (mosaik)Adanya 2 populasi sel atau lebih (dengan konstitusi genetik yang berbeda) pada individu atau jaringan tertentu yang berasal dari 1 zigot. Contoh karyotip penderita mosaik 46,XX/47,XX,+2146 chr. 47 chr.

Mitotic nondisjunction

Anaphase lag

MUTASI KROMOSOMMutasi kromosom lebih jarang terjadi dibanding mutasi genom, dengan tingkat kecepatan 1 per 1700 pembelahan sel. Kelainan struktur semuanya disebabkan karena patahnya kromosom. Apabila kromosom patah, akan terbentuk dua ujung lengket (sticky ends) yang tidak stabil. Bila terdapat lebih dari 1 tempat patah, maka mekanisme perbaikan tidak dapat membedakan ujung lengket satu dengan yang lain, sehingga ada kemungkinan terjadi kesalahan dalam penyambungan.

Balanced (tidak ada materi kromosom yang hilang atau tambahan materi kromosom) : rearrangement yang balanced tidak menyebabkan pengaruh buruk, kecuali titik patah merusak gen aktif (jarang). carrier balanced rearrangement beresiko memiliki anak dengan kromosom yang unbalance.

Kelainan struktur kromosom

Unbalanced :

jumlah materi kromosomnya berubah yg umumnya menyebabkan efek klinis yg sangat serius

Translokasiadalah transfer/pertukaran materi genetik dari satu kromosom ke kromosom lain. Proses ini didahului patahnya dua kromosom, diikuti kesalahan dalam penyambungan kembali (abnormal rearrangement), atau rekombinasi yang tidak disengaja antara 2 kromosom non-homolog selama meiosis.

Translokasi ReciprocalTerjadi pertukaran materi kromosom pada distal dari tempat patah. Pertukaran kromosom terjadi antar kromosom homolog maupun non homolog dengan titik patah pada lengan p atau q.

Translokasi reciprocal yang balanced

Bila salah satu orang tua terdapat translokasi reciprocal balance antara kromosom 7;21

Anaknya memiliki kromosom translokasi 7;21 yang unbalance

Translokasi Robertsonian/ centric fusion Diakibatkan dari patahnya kromosom akrosentrik (13,14,15,21,dan 22) pada sentromer atau di dekat sentromer, yang diikuti dengan penggabungan kedua lengan panjangnya. Jumlah kromosom berkurang menjadi 45. Karena tidak ada materi genetik yang hilang/bertambah balanced rearrangement.

Delesiadalah hilangnya segmen dari kromosom yang berakibat monosomi pada segmen yang delesi. Umumnya delesi yang besar tidak dapat lahir hidup. Demikian pula, delesi lebih dari 2% total genom haploid akan lethal.

Delesi 5p- (Cri du chat syndrome)

InsersiSuatu insersi terjadi apabila segmen pada satu kromosom menyisip pada kromosom lain

InversiSuatu inversi didahului dengan patahnya kromosom, kemudian segmen patahan tsb mengalami pembalikan 180 derajat (inversi). Apabila segmen inversi melibatkan sentromer inversi perisentris. Apabila sentromer berada di luar daerah yang mengalami inversi inversi parasentris

Pericentric inversion: 46,XY,inv(9)(p12q13)

Kromosom cincinSuatu kromosom cincin terbentuk apabila kromosom patah pada kedua ujungnya, kemudian kedua ujung lengket akan menekuk membentuk cincin. Kedua ujung distal akan hilang, sehingga apabila ini terjadi pada kromosom otosom efeknya akan sangat serius

IsokromosomSuatu isokromosom menunjukkan hilangnya salah satu lengan kromosom dan duplikasi lengan yang lain. Penjelasan yang paling mungkin pada isokromosom adalah sentromer terbagi secara transversal dan bukan longitudinal. Isokromosom yang paling sering ditemukan adalah isokromosom lengan q kromosom X (isoXq), yang berkisar 15% pada kasus sindroma Turner

How are Chromosome Abnormalities Labeled?47,XX,+21 : female with trisomy 21 45,XY,t(14;21) : Male carrier balanced translocation between chromosomes 14 and 21 46,XY,t(2:5)(q21;q31) : male with 46 chromosomes with reciprocal translocation between chromosomes 2 and 5. breakage and reunion have occurred at bands 2q21 and 5q31. 46,XX,del(14)(q23) : Female with 46 chromosomes with a deletion of chromosome 14 on the long arm (q) at band 23 46,X,i(Xq) : female with 46 chromosomes with isochromosome of chromosome Xq

MUTASI GENTermasuk didalamnya substitusi pasangan basa, insersi, dan delesi disebabkan oleh salah satu dari 2 mekanisme ini : 1. Mutasi yang terjadi selama proses normal replikasi DNA. Umumnya kesalahan replikasi dikoreksi melalui mekanisme : proofreading. 2. Mutasi disebabkan kegagalan pada reparasi kerusakan DNA.

Mutasi selama reparasi kerusakan DNAmutasi juga dapat disebabkan karena proses kimia yang terjadi secara spontan dengan mutagen kimiawi (natural atau lainnya) pada lingkungan; dan karena terpapar (exposure) ultraviolet atau radiasi ion. Berbeda dengan perubahan DNA saat replikasi, yang umumnya dikoreksi melalui mekanisme proofreading, perubahan nukleotida yang disebabkan karena kerusakan DNA seringkali menetap sebagai mutasi permanen.

1. Substitusi nukleotidaSubstitusi satu nukleotida (mutasi titik atau point mutation) pada urutan DNA dapat merubah kode pada triplet code dan menyebabkan perubahan asam amino pada produk dari gen.

Mutasi yg menyebabkan perubahan asam amino disebut sebagai mutasi missense (missense mutation)

Mutasi missense

Mutasi terminasi rantaiNormal : translasi mRNA berhenti apabila menemui stop kodon. Mutasi yang menghasilkan stop kodon proses translasi berhenti secara prematur/dini, Mutasi yang merusak stop kodon proses translasi berlanjut sampai menemui stop kodon berikutnya.

Mutasi yang merubah suatu kodon menjadi stop kodon disebut mutasi nonsense (nonsense mutation).The effect of a nonsense mutation depends on how much of the protein is lost. Usually the effect is catastrophic and the protein is non-functional.

Mutasi nonsense

intron akan dipotong dari unprocessed RNA dan ekson bergabung untuk membentuk mRNA mature

Mutasi splicing RNAMekanisme normal dimana intron akan dipotong dari unprocessed RNA dan ekson bergabung untuk membentuk mRNA mature tergantung urutan nukleotida tertentu yang berlokasi di dekat atau di perbatasan intron/ekson (acceptor site) dan ekson/intron (donor site).Mutasi splicing RNA : (1)mengganggu splicing normal (2)Membentuk donor site atau acceptor site tandingan.

Mutasi splicing RNA

2. insersi 3. DelesiBeberapa delesi atau insersi hanya mempengaruhi sedikit pasangan basa (bp).....

Apabila jumlah basa yang terlibat tidak merupakan kelipatan 3, dan terjadi pada sekuen pengkode, maka kerangka baca pada awal insersi atau delesi berubah urutan asam amino juga berbeda. Mutasi semacam ini disebut mutasi frameshift

Mutasi frameshift