M.W. Biotechnologii

W. Biologii

W. Chemii

W. Mat.,Fizyki i Informatyki

W. Historyczny

W. Nauk Społecznych

W. Oceanografii i Geografii

W. Filologiczny

W. Prawa i Administracji

W. Zarządzania

W. Ekonomii

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie

Grzegorz Węgrzyn

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem medyczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem biologiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem

biotechnologiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem chemiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem fizyczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem filologiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem historyczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem geograficzny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem społeczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem prawny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem ekonomiczny

Rzadkie choroby genetyczne i ich

leczenie: problem zarządzania

Haploidalny genom człowieka to około 3 mld par zasad

BIOLOGIA

Chromosomy człowieka

BIOLOGIA

Dziedziczenie

BIOLOGIA

Większość chorób genetycznychzwiązana jest z zaburzeniami metabolizmu

BIOLOGIA

Liczba i częstość występowania chorób genetycznych

Liczba znanych chorób o bezpośrednim podłożu genetycznym – około 11 000

Każda z tych chorób występuje jednak rzadko

Najczęstsza choroba genetyczna w Europie to mukowiscydoza, występująca 1 na około 2 000 urodzeń

MEDYCYNA

Częstość i skutki występowania chorób genetycznych

• W krajach wysoko rozwiniętych, do 35% przyjęć dzieci do szpitali wynika z występowania u nich chorób genetycznych

• Częstość urodzeń dzieci z różnymi nieprawidłowościami rozwojowymi to około 8 na 100, a z chorobami genetycznymi około 4 na 100 żywych urodzeń (dane z Wielkiej Brytanii)

• Znanych jest ponad 6000 chorób jednogenowych, ogólna ich częstość występowania to około 1 na 200 żywych urodzeń

• Statystycznie każdy jest nosicielem kilkudziesięciu zmutowanych alleli, które w układzie homozygotycznym powodują poważne choroby genetyczne

MEDYCYNA

Gdzie występują choroby genetyczne?

Większość jest chorobami panetnicznymi, ale w przypadku niektórych chorób są rejony o znacznie częstszym występowaniuniż gdzie indziej (efekt założyciela, małżeństwa krewniacze)

GEOGRAFIA

Henri de Toulouse-Lautrec (1864-1901),francuski malarz i grafik, którego rodzice byli kuzynami,

prawdopodobnie cierpiał na chorobę genetyczną z grupy chorób lizosomalnych - pyknodysostozę

HISTORIA

Komórki chorych na chorobę Gaucher’a, w wyniku braku lub niedoboru glukocerebrozydazy, nie mogą rozkładać glukocerebrozydów, które gromadząsię w lizosomach komórek.

Skutki defektów genetycznych

BIOLOGIA

MEDYCYNA

MEDYCYNA

Mukopolisacharydozy (MPS)jako przykładowe choroby

genetyczneNazwa:

mucus – śluz (śluzowy)poli – wiele

saccharide – cukier

Przykłady innych nazw chorób:Ceroidolipofuscynoza

GlikosfingolipidozyFILOLOGIA

Gromadzenie się mukopolisacharydów (glikozoaminoglikanów, GAG) w komórkach z niedoborem enzymu degradującego te związki

BIOLOGIA

Mukopolisacharydozy są chorobami rzadkimi

Dla każdego z typów średnia częstość występowania to około 1 na 100 000 żywych

urodzeń

MEDYCYNA

HISTORIA1917 - Hunter (MPS II)

1919 - Hurler (MPS I - obecnie MPS I-H)

1952 - stwierdzenie gromadzenia się GAG w komórkach chorych

1961 - Sanfilippo (MPS III)

1962 - Morquio (MPS IV)

1962 - Scheie (MPS V - obecnie MPS I-S)

1963 - Maroteaux-Lamy (MPS VI)

1964 - MPS są wynikiem defektów pojedynczych genów

1970 - pierwszy biochemiczny test diagnostyczny

1971 - MPS III-A i MPS III-B

1973 - Sly (MPS VII)

1974 - MPS IV-A i MPS IV-B

1978 - MPS III-C

1980 - MPS III-D

1984 - MPS VIII (jednocześnie MPS III-B i MPS IV)

1996 - MPS IX HISTORIA

OGÓLNE OBJAWY MPS

- organomegalia (wątroba, śledziona, język)- dysostosis multiplex- zwężenie dróg oddechowych (zatory, bezdech,

częste infekcje) - choroby zastawek serca - utrata słuchu i wzroku (zmętnienie rogówki) - sztywnienie stawów, przykurcze- przepukliny, częste biegunki- uwięzienie nerwów, syndrom cieśni nadgarstka - wodogłowie- niekiedy opóźnienie rozwoju umysłowego- Zwykle nie dożywają wieku dojrzałego

MEDYCYNA

PrzebiegchorobynaprzykładzieMPS I

2 miesiące

MEDYCYNA

5 lat

MEDYCYNA

7 lat

MEDYCYNA

8 lat

MEDYCYNA

Zmętnienie i pogrubienierogówki – problemy z widzeniemoraz z diagnostyką (np. pomiar ciśnienia w gałce ocznej)

FIZYKA

Fizyczne ograniczeniaruchomości stawówi związane z tym problemy

Pomiar ciśnienia

FIZYKA

Niepełnosprawność i sprzęt dla niepełnosprawnych

FIZYKA

Enzymatyczna terapia zastępcza

Możliwość leczenia dzięki wprowadzeniu do organizmu enzymu, którego aktywnej formy nie produkują komórki chorego

BIOTECHNOLOGIA

Chromosom

Gen do klonowania (dzikiego typu)

Wektor (np. plazmid,zmieniony genom wirusa)

Transformacja lub transfekcjakomórek i ich hodowla

BIOTECHNOLOGIA

Enzym Receptor

ENDOCYTOZAI TRANSPORTDO LIZOSOMÓW

Klonowanie genu

Ekspresja genuw hodowlach komórkowych

BIOTECHNOLOGIA

Efekty leczenia choroby Gaucher’a

1983 2001

BIOTECHNOLOGIA

Obecnie metodą terapii enzymatycznej można leczyć kilka chorób, ale problemem są duże koszta.

Leczenie jednego pacjenta kosztuje od kilkuset tysięcy do kilku milionów złotych rocznie,a pacjenci muszą przyjmować lekprzez całe życie.

EKONOMIA

Wysokie koszty leków wynikają nie tylez wysokiej ceny ich produkcji co z niewielkiej liczby pacjentów.

Producent leku (firma farmaceutyczna)musi zrekompensować sobie wysokie koszta badań i prób klinicznych (sięgające setek milionów dolarów),co przy liczbie kilku tysięcy pacjentów na świecie chorych na danąchorobę skutkuje bardzo wysokimicenami leku.

EKONOMIA

ZARZĄDZANIE

Problem płatnika za usługi medyczne:Czy refundować drogie leczenie?

Z jednej strony, za fundusze przeznaczone na leczenie jednego pacjenta z rzadką chorobą genetycznąmożna by leczyć kilka tysięcy innychpacjentów.

Z drugiej strony, leczenie enzymatyczne jest leczeniem ratującym życie. Ponadto odmowa refundacji stosunkowo taniego leczenia nie oznacza absolutnego braku dostępności do niego przez pacjentów (będą w stanie za nie zapłacić), natomiast odmowa refundacji drogiego leczenia oznaczaw przypadku chorób genetycznych przedwczesną śmierć pacjenta, gdyż pacjent nie będzie w stanie sam zapłacić za leczenie.

Rozporządzenia prawne• Ustawa (Regulation No 141/2000) Parlamentu

Europejskiego – obowiązująca w Polsce od dnia akcesji do Unii Europejskiej - określa konieczność dążenia w obrębie UE do sytuacji, w której pacjenci dotknięci chorobami rzadkimi winni mieć równy dostęp do terapii, niezależnie od rzadkości danego schorzenia oraz niezależnie od warunków ekonomiczno-społecznych występujących w danym kraju członkowskim.

• „Żadna osoba nie może być pozbawiona dostępu do efektów postępu medycyny tylko dlatego, że jej choroba dotyczy małej liczby pacjentów.”

• „Pacjenci z chorobami rzadkimi mają prawo do takiej samej jakości, stopnia bezpieczeństwa oraz efektywności produktów leczniczych jak ci, którzy cierpią na schorzenia występujące częściej.”

PRAWO

Problem społeczny

• „Kto ratuje jedno życie, ten jakby cały Świat ratował” (Talmud Babiloński)

• Skala problemu rzadkich chorób genetycznych w Europie: bezpośrednio lub pośrednio (np. rodziny, pracodawcy) dotkniętych jest około 25 mln mieszkańców UE (wielkość populacji około 215 mln).

NAUKI SPOŁECZNE

Badania ankietowe przeprowadzone we Francji

• 25% populacji miało bezpośredni lub pośredni kontakt z osobami cierpiącymi na rzadkie choroby genetyczne

• Badania naukowe nad chorobami rzadkimi zostały ocenione jako ważniejsze niż np. badania nad jakością mięsa i badania nad genetycznie zmodyfikowanymi roślinami oraz równie ważne jak badania nad bezpieczeństwem na drogach oraz nad zdrowotnymi skutkami palenia tytoniu.

• 85% pytanych zadeklarowało, że skłonni byli by wspierać badania nad chorobami rzadkimi (np. poprzez przeznaczanie na ten cel części podatku).

NAUKI SPOŁECZNE

Czy można stworzyć tani lek na rzadkie choroby

genetyczne?

Genisteina4’,5,7-trihydroksy-3-fenylochromen-4-on

CHEMIA

Genisteina hamuje syntezę mukopolisacharydów(glikozoaminoglikanów)

BIO-CHEMIA

Kontrola (zdrowa osoba) MPS IIIA – bez genisteiny

MPS IIIA + genisteina (10 M) MPS IIIA + genisteina (30 M)

BIOLOGIA

Redukacja spichrzania GAG u myszy MPS IIIB

Zdrowa myszMPS IIIB

Bez genisteiny

MPS IIIBgenisteina (160 mg/kg8 tygodni)

BIOLOGIA

Pilotowe badania kliniczne

Choroba Sanfilippo(mukopolisacharydoza typu III,MPS III)

Objawy głównie ze stronyośrodkowego układu nerwowego,gdzie podany dożylnie enzym nie dociera, stąd niemożliwa jest skuteczna terapia enzymatyczna.

MEDYCYNA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Baseline 12 months

uri

na

ry H

S e

xc

reti

on

(m

g/g

cre

ati

nin

e)

IIIA-1

IIIA-2

IIIA-3

IIIA-4

IIIA-5

IIIB-1

IIIB-2

IIIB-3

IIIB-4

IIIB-5

Poziomy HS w przeliczeniu na kreatyninęp = 0.028

BIO-CHEMIA

Pacjentka z MPS IIIA, lat 13, przed próbą kliniczną:- całkowicie leżąca (niezdolna nawet przewrócić się na bok w łóżku, podnieść ręki ani wykonać innych prostych ruchów)- zdolna do przełykania jedynie płynów przez smoczek- całkowity brak kontaktu z dzieckiem

Po dwuletniej terapii

Po dwuletniej terapii

Genisteina jest:

• substancją występującą naturalnie (bogatych w ten związek jest wiele roślin, m.in. soja), zatem niemożliwą do opatentowania jak związek chemiczny

• substancją łatwą do pozyskania lub sztucznego syntetyzowania,

• substancją tanią

CHEMIA

Efekt:• Mimo pozytywnych wyników

badań laboratoryjnych i zachęcających wyników badań klinicznych oraz ochrony patentowej na użycie genisteiny w leczeniu MPS, żadna firma farmaceutyczna (ani polska ani zagraniczna) do tej pory nie zdecydowała się podjąć działań w kierunku przeprowadzenia badań klinicznych (niezbędnych do rejestracji leku), argumentując to wyłącznie względami ekonomicznymi.

EKONOMIA

Choroby genetyczne

MEDYCYNA

BIOTECHNOLOGIA

BIOLOGIA

CHEMIA

FIZYKA

HISTORIA

NAUKI SPOŁECZNE

GEOGRAFIA

FILOLOGIA

PRAWO

ZARZĄDZANIE

EKONOMIA

M.W. Biotechnologii

W. Biologii

W. Chemii

W. Mat.,Fizyki i Informatyki

W. Historyczny

W. Nauk Społecznych

W. Oceanografii i Geografii

W. Filologiczny

W. Prawa i Administracji

W. Zarządzania

W. Ekonomii