1

Fyziologické psychologie IInformačni processing, zobrazení mozku a modely

nemocné (i zdravé) mysli.

Psychiatrické centrum Praha

Centrum neuropsychiatrických studií

3. LF UK Praha

Podporováno grantem IGA MZ ČR a CNS LN00B122 MŠMT ČR

Mysl jako„Mozek v informačním toku“

Metaphora:

VýstupMotorická nebo kognitivní

odpověď

Reprezentace a operantní funkce

Zpracování informace na úrovni neuronuZpracování informace na úrovni neuronuNeuron:

- pomalý (1-2 ms), časté chyby- S:R=10000:1

- informace na synapsi= Xn.Wn

- zpracování informacev neuronu

= porovnání vážené hodnoty vstupus prahovou hodnotoupro výstup

- paralelní

HebbovaHebbova neuronální síť (1949)neuronální síť (1949)

A B CInput Output Input Output Input Output

1.5

1.5

1.5

1

-11

0.6

0.6

0.6

-0.5

2

-0.5

(Kandel ER, 1989.)

Mechanismy evoluce N.S.:

1. Koincidence vstupů

2.Posílení synaptického přenosu

3.Remodelace synapsí

1.5

1.5

1.5

1

-110.6

0.60.6-0.5

2

-0.5 (D. Hebb, 1949)

Od neuronu k mentálnímu stavu Paralelně distribuované sítě

Informační processing

Rozpoznání = aktivační vzorec na vstupní vrstvě odpovídá známému aktivačnímu vzorci na vrstvě výstupní (zpracování je paralelní, t = 1-2 ms)

Porovnání

výstupní vstupní vrstva

1.5

1.5

1.5

1-11

0.60.6

0.6-0.5

2-0.5

2

Mozek a teorie skrytých vrstev

Input

107

Output

107Neurony 2x1010

Nauta a Freitag, 1990

0.1 % přímé spojení s Input-Output

Proč jich je tolik?

Jones a Hoskins, 1987

Velké oči

Vrásky

↓

Dotknout se

Políbit na líce

Nabídnout jídlo

Velké uši

Mužnost

Přátelskost

↓

Dotknout se

Flirtovat

Nabídnout jídlo

Velké zuby

Velké uši

Velké oči

↓

Utíkat

Křičet

Hledat myslivce

Červená Karkulka

.

.

Velké uši

Velké zuby

Přátelskost

Vrásky

Mužnost

Velké oči

Utíkat !

Hledat myslivce !

Políbit na tvář !

Dotknout se !

Nabídnout jídlo !

Křičet !

Flirtovat !

Jones a Hoskins, 1987

Dvojvrstevná neuronální síť

Modelování „funkce“ Červené Karkulky

84 spojení

Velké uši

Velké zuby

Přátelskost

Vrásky

Mužnost

Velké oči

Utíkat !

Hledat myslivce !

Políbit na tvář !

Dotknout se !

Nabídnout jídlo !

Křičet !

Flirtovat !

(Jones a Hoskins, 1987

Crick 1989)

Trojvrstevná neuronální síť

↑ efektivní (generalizace obecných aspektů)

↑ ekonomické (šetří spojení)

39 spojení

Skrytá vrstvaSkrytá vrstvaSkrytá vrstva

Červená Karkulka

.

. Kortiko-kortikální spojení

(Mumford, 1992)

I.

II.

III.

IV.

VI.

V.

I.

II.

III.

IV.

VI.

V.

Vstupní vrstva Vstupní vrstva Vstupní vrstva Výstupní vrstva Výstupní vrstva Výstupní vrstva

ThalamusThalamusThalamus

3

Evoluce neuronálních sítí(Edeleman, 1993)

Zkušenostní selekce

Sekundární repertoár

Skupiny neuronů: nezávislé, integrované, přesahující se, dosažitelné různými cestami

Mechanismy evoluce N.S.:

1. Koincidence vstupů

2.Posílení synaptickéhopřenosu

3.Remodelace synapsí

Vývojová selekce

Primární repertoár

VSTUPY

Redukce synaptické konektivity

VSTUPY

Fyziologický vývoji: redukce synaptickédenzity na 60%

(Huttenlocher, 1976)

Zkušenost → eliminace slabších spojení (Murphy, 1998)

V dospělosti je každé nové spojení je kompenzováno stejnou synaptickou eliminací

UCLA School of Medicine

Vývoj mozku Metabolismus a synaptické prořezávání

Frontální a prefrontální kortex

•fylogeneticky i ontogeneticky•nejmladší část neokortexu•nejpozději myelinizuje

Hierarchické uspořádání

primární motorická kůra-reprezentace a řízení elementárních pohybů

premotorická kůra-zprostředkuje komplexní pohyby (cíl a trasa)

prefrontální kortex (asociační oblast frontálního laloku)

Funkce prefrontálního kortexu

B) operantní funkce↓

Aktivace schématkomplexní stimul (gestalt)

↓komplexní odpověď “nyní to, potom to a jestliže předtím tamto, tak nyní toto”

Schémata –formování (zapojování) neuronálních sítí 1.časová koincidence vstupů2. modulace synapse3.zesílení jejich mohutnosti

A) reprezentační funkce

č e rv e n á ž lu tá

z e le n á m o d rá

m o d rá č e rv e n á

č e rv e n á ž lu tá

č e rv e n á č e rv e n á

m o d rá

m o d rá če rv e n á

ž lu tá če rv e n á m o d rá če rv e n á

z e le n á

ž lu tá

z e le n á

Stroopův testSlovo versus barva

Horáček,2001

4

zelená červená žlutá m odrá

m odrá zelená červená červená

žlutá červená m odrá červená

žlutá m odrá žlutá červená

m odrá m odrá žlutá červená

červená m odrá červená m odrá

Stroopův testSlovo versus barva

Horáček,2001

Stroopův testStroopův testPozornost a exekutivní funkce

Kongruentní stim.:červená žlutá modrá zelená žlutá modrá červená

Anter. cingulum

N. accumbens

RL Gl. Pallidus

MD talamus

Premotor. ctx (SMA)

Putamen

DL G. Pallidus

VL,VA, CM talamus

PCP a odd. MR IKEM, 1999Iniciace Inhibice

Blumer a Benson, 1975

Inkongruentní stim.:žlutá modrá zelená červená žlutá modrá zelená

Verbální Verbální fluencefluenceSpontánní tvorba slov podle určitého pravidla (např. první písmeno)

G. FS

L.PS

G.C

G. FM

G. FI

G. TS

(PCP a odd. MR IKEM, J.Horáček a J.Tintěra, 2000)

Schizofrenie:

Snížení synaptickékonektivity

MRI: Monozygotic twins discordant for schizophrenia

(Španiel and Hájek, Prague Psychiatric Center, 2000)

18FDG PET odráží bazální metabolismus mozku: synaptickou denzitu a aktivitu

fMR odráží míru aktivace mozku při úkolu

% prořezaných synapsí

Počet detekovaných slov

Spontánní halucinování v tichu

Processing

„externí“ řeči

80%40%

90%

60%

30%

Efekt synaptického prořezání na halucinace

Počítačový model (Hoffman a McGlashan, 1997)Pozitivní příznaky, Ralph Hoffman (1987,1995)

16 let-axonální prořezání-fixace zkušenosti

Excesivní axonální prořezání (SCH)

Není možný update sítě

Autonomní fungování sítě

není kontrolována vstupy

Parasitické fokusy

vč. amalgamace atraktorů

5

Role monoaminů v neuromodulaci

Modulace korového zpracování informací (Glu a GABA)

Ovlivnění poměru:

Signál/šum

DopaminSerotoninNoradrenalin

Interakce 5Interakce 5--HT, D a HT, D a GluGlu

Substantia Nigra

A9

Ventrální tegmentum

A10

STRIATUMLimbickýsystém

PFC

— 5-HT

— D

— Glu

— GABA

Mediální

Raphe

Dorzální

Raphe

Ereshfski, 1999

Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum)

Hypodopaminergní stav

PFCHyperdopaminergní

stav

Nc.Acc.

Cíl terapie:

zvýšit D snížit D

(Spitzer, 1995)

SebeorganizujícíSebeorganizující KohonenovaKohonenova síť a bludysíť a bludy(Spitzer, 1995)

Každý neuron vstupní vrstvy je spojený s každýmneuronem vrstvy výstupní a naopak

T. Kohonen

SebeorganizujícíSebeorganizující KohonenovaKohonenova síť a bludysíť a bludy

Excitační spojenís blízkými

a inhibiční spojení se vzdálenými

neurony výstupní vrstvy

Dopamin zesiluje silný signál a oslabuje slabý

signál

(Spitzer, 1995)

SebeorganizujícíSebeorganizující KohonenovaKohonenova síť a bludysíť a bludy

Excitační spojenís blízkými

a inhibiční spojení se vzdálenými

neurony výstupní vrstvy

Dopamin zesiluje silný signál a oslabuje slabý

signál

(Spitzer, 1995)

Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum)

Hypodopaminergní stav

PFCHyperdopaminergní

stav

Nc.Acc.

Cíl terapie:

zvýšit D snížit D

(Spitzer, 1995)

6

Aktivace sémantických map

Dopamin

↓ DopaminuPorucha konitivních funkcí

Spitzer, 1999 p=0.001

Kopie

Reprodukce po 3 min.

1818FDG PETFDG PET a Rey-Osterrieth Complexní Figura

Prefrontální kůra

Amygdala

Přední cigulum

Hipokampus18FDG PET: schizofrenie (N=48) vs. zdravé kontroly (N=17)

(Horáček, Kopeček, PCP, CNS,2002)

DopaminSerotonin

Noradrenalin

MetodikafMRI: Vision 1.5T (G=25 mT/m, SR=125mT/m/ms), GE EPI sequence: TE = 54ms, TR = 4s, FA = 90°, FOV=230mm, MA:128x128, 24 slices, slice thk = 4mm, voxel size: 1.8x1.8x4mm.

Epoch related potentials

128 images = 4 x (8 rest / 8 stim)

total time: 5 min

Kognitivní aktivace:

1. Stroop test

2. Verbal fluene (F, A, S; CZ verze: N, K, P)

18FDG PET: schizofrenie (N=48) vs. zdravé kontroly (N=17)

p=0.05 s Bohnferonniho korekcí

Animální model SCH a účinku farmak

0min 60 min 120 min 215 min

Lokomoční aktivitaEthoVision (Noldus)aréna (68 cm x 68 cm x 30 cm). Pozorování 90 min.

MK-801HaloperidolTrp-Trp-/hal/MK-801

MK-801HaloperidolWaterWater/hal/MK-801

MK-801-Trp-Trp-/MK-801

MK-801-WaterWater/MK-801

Saline-Trp-Trp-/saline

Saline-WaterWater/saline

i.ps.c.p.o.groups video tracking (90 min)

Stanovení tryptofanu v plazmě

HPLC

Statistická analýza:

Shapiro-Wilkov testt-test

7

VýsledkyWater/saline Trp-/saline

Trp-/MK-801Water/MK-801

TRP-/hal/MK-801Water/hal/MK-801

VýsledkyVliv TRP deplece na celkovou dráhu modelové psychózy

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

trp-/M

K-801

water/M

K-801

trp-/h

al/MK-80

1

water/h

al/MK-80

1

trp-/N

aCl

water/N

aCl

******

n.s.

***

**

**

Celková dráha v cm/90 min *** p<0,001; ** p<0,01.

MetodikaDiagnóza schizofrenie ICD 10)PET vyšetření7.30 18FDG i.v. (3 MBq/kg)

30 min. v klidu ve zšeřelé místnosti

REST - Random Episodic Silent Thinking (Andreasen et al.,1995).

PANSS, CGI, kognitivní testy: ±1 day• PET skener• CTI/Siemens (Knoxville,TN), model ECAT EXACT 922• Space discrimination 6,8 mm

•Data a statistické hodnocení:• Statistical Parametric Mapping (SPM99)• Preprocessing: Normalization, Smoothing •Group GLM statistics: T-test and regression, Bohnferroni correction• Rendering for presentation

18FDG PET: schizofrenie (N=48) vs. zdravé kontroly (N=17)

p=0.05 s Bohnferonniho korekcí

Rey-Osterrieth Complex FigureKopie

Rey-Osterrieth Complex FigureReprodukce (3 min.)

8

Přední cingulum

GLU z amygdaly

GLU z amygdaly

Dopamin Dopamin

Norma Schizofrenie

Benes, 1999

Semantické mapy a neuronální sítě

↑ Dopamin

↓ DopaminCognitive dysfunction

inhibitory 5-HT2 R

DA

5-HT

Tryptophan depletion

↓↓↓ 5-HT

Verbal fluencytest

Semantická síť

VerbVerbáállníní fluencfluencee

G. FS

L.PS

G.C

G. FM

G. FI

G. TS

(PCP a odd. MR IKEM, J.Horáček a J.Tintěra, 2000)

Person No. 10Tryptophan - Tryptophan +

Stroop test: korelace mezi TRP hladinou a fMR aktivací a efektem skupiny

9

Stroop test: korelace mezi TRP hladinou a fMR aktivací a efektem skupinyTest verbální fluence: korelace mezi hladinou TRP a fMR aktivac

Test verbální fluence: korelace mezi hladinou TRP a fMR aktivac Závěr

Neurotransmise:Neuronální sítě→ reprezentace reality

Neuromodulace:Signál/šum → diskriminace důležitého od nedůležitého

Závěr I.

↓ aktivity PFC - defekt v operantnícha reprezentačních funkcích

↑ aktivity ant. Cingula, amygdaly, hipokampu = psychoza

Cerebellum - ?? Sekvencováníkognitivních procesů

Závěr I.

↓ aktivity PFC - defekt v operantnícha reprezentačních funkcích

↑ aktivity ant. Cingula, amygdaly, hipokampu = psychoza

Cerebellum - ?? Sekvencováníkognitivních procesů

10

Závěr II. ↑ Dopamin

inhibitory 5-HT2 R

DA

5-HT

Tryptophan depletion

↓↓↓ 5-HT

TRP deplece zvyšuje aktivaci oblastí FC

Role 5-HT v ovlivnění informačního processingu

Role 5-HT v mechanismu atypických antipsychotik (??)

Dopaminergní hypofunkce v prefrontální kůře

• negativní příznaky(Davis a kol., 1991, Weinberger a Lipska, 1995)

• kognitivní dysfunke u SCH(Sawaguchi a Goldman-Rakic, 1991)

• 5-HT2/D2 antagonisté - ↑negativní příznaky(Kane a kol., 1988, Chouinard a kol., 1993, Meltzer,1995, Tollefson a Sanger, 1997, ….)

• 5-HT2/D2 antagonisté - ↑kognitivní dysfunkce(Haggar a kol., 1993, Green,1997)

Berman,1992

ZávěrSchizofrenieSchizofrenie:: funkční zobrazení funkční zobrazení

kognitivního deficitukognitivního deficituSchizofrenie → deficit informačního processingu

(signál/šum)Týká se všech kognitivních funkcí

Kognitivní deficit je spojen se sníženou aktivací PFC a malou inhibicí (zyvýšenou aktivací) temporálního kortexu

Neuromodulace: zlepšení kognitivních funkcí a schopnosti aktivace PFC (?)

% prořezaných synapsí

Počet detekovaných slov

Spontánní halucinování v tichu

Processing

„externí“ řeči

80%40%

90%

60%

30%

Efekt synaptického prořezání na halucinace

Počítačový model (Hoffman a McGlashan, 1997)

ZávěrSchizofrenie Schizofrenie funkční zobrazení funkční zobrazení

kognitivního deficitukognitivního deficituSchizofrenie → deficit informačního processingu

(signál/šum)Týká se všech kognitivních funkcí

Kognitivní deficit je spojen se sníženou aktivací PFC a malou inhibicí temporálního koretexe

Neuromodulace atypickými antipsychotiky: zlepšeníkognitivních funkcí a schopnosti aktivace PFC (?)

Kognitivní dysfunkce u schizofrenieKognitivní dysfunkce u schizofrenie

Funkční zobrazeníFunkční zobrazení

MUDr. Jiří HoráčekMUDr. Jiří HoráčekPsychiatrické centrum PrahaPsychiatrické centrum Praha