Čovjekove bolesti

• Unutarnjeg podrijetla

• Uzrokovane vanjskim čimbenicima

Nasljedne, metaboličke

Otrovanja, zbog hladnoće/ topline, trauma

Infekciozne ili zarazne

Nasljedne i priroĎene bolesti

• Genetika= znanost o biološkoj varijaciji

• Humana genetika= znanost o biološkoj varijaciji u čovjeka

• Medicinska genetika= znanost o biološkoj varijaciji u čovjeka u relaciji prema zdravlju i bolesti

• Klinička genetika= dio medicinske genetike koji se bavi zdravljem individue i njegove obitelji

• Klinička genetika= znanost (i praktična primjena) o dijagnostici, prevenciji i evaluaciji nasljednih bolesti

NaslijeĎeno ~ stečeno

• Svaka bolest je i naslijeĎena i stečena.

• Sve tjelesne, morfološke, biokemijske i psihičke osobine odreĎene osobe, njezino

zdravlje i bolest = FENOTIP.

• Fenotip osobe odreĎen je sveukupnim nasljednim činiocima te osobe = GENOTIP + utjecajem OKOLINE.

• I sve bolesti uvijek su odreĎene i nasljednim i okolinom.

NaslijeĎeno ~ prisutno pri roĎenju

• Konatalno= prisutno pri roĎenju

• Kongenitalno= prisutno pri roĎenju i

uzrokovano genetski

• Malformacija

• Sindrom

1 od 33 NOVOROĐENČADI (3%) –

PRIROĐENE RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI

(KONATALNE ANOMALIJE)

• Posebna stanja, toliko ozbiljna da zahtijevaju medicinski tretman ili

uzrokuju oštećenje/ nesposobnost/ ometenost:

Samostalne anomalije organa (defekt udova ili srčana greška)

Multiple anomalije

Funkcionalni problemi bez vidljivih malformacija (mentalna retardacija, gluhoća)

Uzroci:

Kromosomski poremećaji (6%): Down s., Turner s.

Monogenski nasljedne bolesti (2-4%): cistična fibroza, mediteranske anemije

Vanjski uzroci (1%)

Poligenski uzrokovane

Nepoznati (40%)

Uzroci smrti

• 1. godina života

1. Perinatalna stanja

2. Konatalne anomalije

3. SIDS i nedovoljno definirana stanja

• Od 1.- 4. godine

1. Nesreće

2. Konatalne anomalije

3. Neoplazme

• Od 5.-14. godine

1. Nesreće

2. Neoplazme

3. Bolesti ţivčanog sustava

4. Konatalne anomalije

• Od 15.- 24. godine

1. Nesreće

2. Neoplazme

3. Bolesti srca/cirk.sustava

4. Suicid/ homicid

Najčešće veće konatalne anomalije (California birth defects monitoring program)

Incidencija/ 1 000

Mentalna retardacija 0.33 1/ 3 000 živorođenih

Kromosomski poremećaji 1.30 1/ 770

-Down sy. 1.01 1/ 990

Veće srčane greške 2.53 1/ 400

Oralni rascjepi 1.35 1/ 740

-Rascjep usne i/ili nepca 0.93 1/ 1 070

-Rascjep nepca 0.44 1/ 2 300

Intestinalna atrezija/ neperforirani anus 0.52 1/ 1 940

Defekti neuralne cijevi 0.49 1/ 2 040

-Anencefalija 0.26 1/ 3 800

-Spina bifida 0.35 1/ 2 820

Defekti abdominalne stjenke 0.44 1/ 2 260

-Gastroshiza 0.35 1/ 2 880

-Omfalocele 0.09 1/ 11 400

Defekti udova 0.41 1/ 2 460

Izolirani poremećaji morfogeneze

• Malformacija= morfološki defekt organa ili

dijela tijela iz intrinzičnih razloga

• Disrupcija= morfološki defekt, posljedica

sekundarnih faktora, ekstrinzičnih, koji

djeluju na normalno započet razvoj

• Deformacija= anomalija oblika i poloţaja

uslijed mehaničkih sila

• Displazija= morfološka anomalija zbog

abnormalne organizacije tkiva

Multipli poremećaji morfogeneze

• Politopni defekt polja= skup anomalija a sve

posljedica poremetnji razvoja jednog razvojnog

polja

• Sekvenca= skup anomalija kao posljedica jedne

prethodne anomalije ili mehaničkog faktora

• Sindrom= skup anomalija zajedničke etiologije i

patogeneze

• Asocijacija= skup anomalija koje se zajednički

pojavljuju, nisu slučajno povezane, ali se

zajedništvo ne moţe objasniti

Prisutno pri roĎenju a nije naslijeĎeno

Teratogeni sindromi

• Infekcije: rubeola, citomegalovirus, varicella, toxoplasma

• Lijekovi: talidomid, varfarin, retinoidi, citostatici (aminopterin i metotreksat), antikonvulzivi (fenitoin, valproat), antitiroidni lijekovi, dietilstilbestrol, litij, tetraciklini

• Alkoholizam

• Fizički: multipla trudnoća

• Fizikalni: RTG zračenje u visokim dozama

• Materin metabolizam: šećerna bolest, fenilketonurija

Fetalni alkoholni sindrom

toksoplazmoza

NASLJEDNA TVAR

• Kromosom

• Stanice: tjelesne i spolne

• Broj kromosoma u stanici: diploidan ili haploidan;

• Gen

• Genski lokus, aleli

• Osoba: homozigot, heterozigot, hemizigot

• Dominantan gen/ osobina, recesivan, kodominantan

Kromosom • Nasljedna tvar vidljiva je

u stanici kao kromatin ili

kromosom.

• U jezgri koja se ne dijeli:

kromatin --- iz kromatina

tijekom diobe nastaje

kromosom. I jedno i drugo grade

nukleinske kiseline i proteini.

• Broj kromosoma je stalan

za svaku vrstu,

vidljivi su svjetlosnim

mikroskopom - izgledaju

kao štapići.

• U diploidnoj stanici kromosomi su u paru: jedan

očinski, drugi majčinskog porijekla: kromosomi

jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze

geni koji odreĎuju iste osobine= homologni

kromosomi.

Čovjek: diploidan broj kromosoma u tjelesnoj stanici, 2n= 46

Čovjek: haploidan broj kromosoma u spolnoj stanici, n= 23

Kariotip

Parovi 1-22

= autosomi

Par 23.

= spolni

Temeljni zakon genetike:

DNA RNA PROTEIN

• Kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se

nalaze geni koji odreĎuju iste osobine= homologni

kromosomi.

• Geni koji odreĎuju istu osobinu (ali nisu

obavezno identični), nalaze se na istim-

sukladnim dijelovima kromosoma (lokusi)=

aleli.

Dominantni i recesivni geni

• Dominantna osobina (ili bolest): 1 alel iz para gena odreĎuje fenotipsku osobinu ili bolest – dovoljna je aktivnost tek 1 alela iz para da bi se osobina manifestirala,

osoba ima 2 različita alela, naziva se heterozigot i manifestira tu osobinu ili bolest

• Recesivna osobina (ili bolest): oba alela iz para odreĎuju osobinu, oba su potrebna i jednako vaţna da bi se osobina izrazila,

osoba ima 2 alela iz para ista, nazivamo je homozigot, potrebna je aktivnost oba alela da se osoba razboli

Genetske bolesti=

bolesti nasljednog materijala,

naslijeĎene od predaka, ili,

nenaslijeĎene- prisutne pri roĎenju ili kasnije tijekom ţivota

• Kromosomske: zbog nenormalnog

broja ili strukture kromosoma

• Monogenske: zbog mutacije 1 gena

• Poligenske ili multifaktorske: zbog mutacije više gena i utjecaja okoline

• Mitohondrijske: zbog mutacije u

genima mitohondrija

• Somatske genetske

Kromosomske bolesti

Poremećaj broja kromosoma: aneuploidije i poliploidije, trisomije

i monosomije

Poremećaj strukture: delecije,

translokacije, inverzije, ring,

duplikacije, insercije

Poremećaj spolnih kromosoma

Fragilna mjesta

Sindromi kromosomskih lomova

Mozaicizam

Klasična citogenetikaanaliza kromosoma iz jezgara limfocita krvi

Dijagnoza kromosomskih bolesti

46, XY

Brojčane

• Najčešće- aneuploidije: broj kromosoma=

2n 1: trisomije (47 kromosoma) i

monosomije (45 kromosoma)

StrukturneTranslokacija

Spajanje

Inverzija

Delecije i duplikacije

Mikrodelecije

Uzroci

• Najčešće nepoznati

• Do promjena u broju ili graĎi najčešće

dolazi “slučajno”- tijekom mejotskih diobi

spolnih stanica kromosomi se ne razdvoje

• Jedini poznati uzrok za roĎenje djeteta s

trisomijom 21 je starija dob majke

Najčešće kromosomske bolesti

• Trisomije:

• 47, XX (ili XY), +21

• 47, XXY

• Monosomije:

• 45, XO

Učestalost kromosomskih abnormalnosti u novoroĎenčadi

Abnormalnost ‰ ukupno

Trisomije autosoma 1,4

13 0,08

18 0,15

21 1,2

Aneuplodije gonosoma, M 2,5

XXY 1,2

XYY 1,2

Aneuplodije gonosoma, Ţ 1,4

45,X i X/XX 0,3

XXX 1,1

Nebalansirane strukturne promjene

sveukupno

4

Balansirane 4,3

rcp 2,5

rob 1,0

Inv peri 0,8

Ukupno 8,3 (1/120)

Kako se manifestiraju

kromosomske bolesti

Oko 5% svih začetih plodova ima neku

kromosomsku anomaliju, ali 9 od 10 takvih

trudnoća završi ranim spontanim

pobačajima

• Spontani pobačaji

• Neplodnost

• RoĎenje djeteta s višestrukim

malformacijama

• Zaostalost u mentalnom razvoju +

• Smanjen rast +

• Malformacije unutarnjih organa +

• Malformacije / Dismorfije lica, šaka, stopala +

• Malformacije spolnih organa

Kromosomske bolesti

Downov sindrom (trisomija 21)

• Langdon Down 1866.

• Leujene 1957.

• najčešća

kromosomopatija

Down sindrom, trisomija 21

1/ 700 - 1 000• Mentalna zaostalost

• Zaostajanje u tjelesnom rastu

• Glava smanjena, zatiljak plosnat

• Oči kose (“mongoloidne”) i šire razmaknute

• Epikantus i pjege na šarenici

• Mali nos i usta i uške

• Zglobovi labavi, muskulatura hipotonična

• Šake široke i kratke, klinidaktilija, brazda 4 prsta

Topli i emotivni

• Srčana mana u 40%

• Stenoze i atrezije

probavnog trakta i bolesti

crijeva

• Akutne leukemije i

smanjena otpornost

prema infekcijama

• Očekivano trajanje ţivota

smanjeno na polovicu

• Dijete nikad ne dostigne

mentalne sposobnosti

zdrave djece, osobito

nedostaje apstraktno

mišljenje

• Većina nije sposobna za

normalno školovanje i

ostaje socijalno ovisna

cijeli ţivot

• Muškarci neplodni, ţene

mogu zanijeti i roditi

Genetika DS

• Regularni tip u 92% slučajeva- zbog

nerazdvajanja kr. 21 u mejozi majke (ili

oca)

• Mozaik (klinička slika blaţa)

• Translokacijski tip – u oko 5% djece s DS

Ne postoji rizik ponavljanja u obitelji Postoji rizik ponavljanja u obitelji

Učestalost DS:

• 1: 650 novoroĎenčadi

Incidencija:

• U majki do 30 g- 1: 2000 novoroĎenčadi

• U majki od 30-34 g- 1-2: 1000 n.

• U majki od 35-39 g- od 2:1000 do 1:100 n.

• U majki od 40-45 g- 1-2: 100 n.

• Nakon 35.g. učestalost raste

Intervencija

• Pomoć roditeljima, obitelji

• Pomoć u prihvaćanju djeteta, u poticajima

za bolji tjelesni i psihomotorni razvoj

djeteta s DS

• Lijeka nema

Gonosomopatije

• Turner sindrom- 45, X

• Sindrom tri-X

• Klinefelter sindrom-

47, XXY

• Sindrom XYY

• Trisomija 13- Patau s.

• Trisomija 18- Edwards s.

• Parcijalna monosomija 5p- “sindrom

mačjeg plača”

• Parcijalna monosomija 4p- Wolf s.

• Mikrodelecijski sindromi

• Edwards sindrom,

trisomija 18

incid. 1/ 3 - 6 000

• Patau sindrom,

trisomija 13

incid. 1/ 5 - 6 000

Monogenske bolesti

• Posljedica su mutacija u DNA,

mutacije 1 gena

• Dijagnoza: 1. korak: rodoslovno stablo

MUTACIJE

korisne:

razlike među vrstama

razlike među osobama iste vrste

štetne:

bolesti

VRSTE MUTACIJA

zamjena nukleotida: najčešće 1 nukleotida

delecije: 1 ili više nukleotida

insercije: 1 ili više nukleotida - tandemsko

umnoţavanje trinukleotida

npr. (CGG)n pri sindromu fragilnog X (FraX)

Dijagnoza: molekularno genetičke tehnike

• Slijede Mendelove zakone nasljeĎivanja, zato se još

nazivaju i mendelski nasljedne,

ponavljaju se u porodici:

Autosomne- obiljeţja i bolesti zbog mutacije gena

smještenog na 1 od 22 autosoma,

Spolno vezane (na X kromosom)- obiljeţja ili bolesti koje

nastaju zbog mutacije gena na X kromosomu;

Dominantne- očituju se klinički i onda kada je mutirani gen

prisutan na samo jednom od 2 homologna kromosoma,

Recesivne- da bi se očitovale moraju biti mutirana oba 2

gena iz para

Najčešće monogenski nasljedive bolesti

• Cistična fibroza AR 0,5

• Kong. adrenalna hiperplazija AR 0,14

• Fenilketonurija AR 0,1

• Spinalne mišićne atrofije AR 0,1

• Duchenne mišićna distrofija XR 0,2

• Hemofilija A XR 0,1

• Hereditarna sferocitoza AD 0,2

• Neurofibromatoza AD 0,2

• Ahondroplazija AD 0,03

Učestalost na 1000 ţivoroĎenih

Autosomno dominantne

• Prijenos bolesti iz generaciju u generaciju, vertikalno nasljeĎivanje

• Od oboljelog, 50% djece naslijedi bolest, neovisno o spolu

• Zdrava djeca oboljelog ne prenose dalje bolest

• Ahondroplazija

• Bolest koštanog

sustava

• Marfan sindrom

• Bolest vezivnog tkiva

Autosomno recesivne

• Roditelji zdravi prenosioci

• Veći broj djece se razboli unutar iste generacije, horizontalno nasljeĎivanje, bez obzira na spol

• Vjerojatnost pojave bolesti je 25%

AR bolesti s uspješnim liječenjem

• Galaktozemija: nedostaje enzim za pretvorbu

galaktoze u glukozu što dovodi do oštećenja

organa i MR;

liječenje: prehrana bez galaktoze, bez mlijeka

• Fenilketonurija: fenilalanin i njegovi metaboliti se

nakupljaju u tijelu, oštećuje se mozak s

posljedičnom MR;

liječenje: dijeta s smanjenim unosom bjelančevina

Spolno vezane

• Ţene zdravi

prenosioci prenose

bolest na 50% muške

djece, a 50% ţenske

djece biti će zdrave

prenositeljice

• Duchenne-ova

mišićna distrofija

• 1/ 3500 dječaka

• Nedostaje protein

distrofin vezan uz

staničnu membranu

mišićnih vlakana

Multifaktorske (ili poligenske)

• Nastaju zbog patogenog djelovanja mutacija u većem broju gena i utjecaja okoline

• Ne govori se o nasljeĎivanju već o predispoziciji

• Hipertenzija, moţdani udar, koronarna srčana bolest

• Šećerna bolest

• Bronhalna astma

• Psihičke bolesti

• Konatalne:

Srčane greške, rascjep usne i nepca, displazija kuka

Učestalost: 1/ 750 novoroĎenčadi

Genetsko savjetovanje-

informativan, komunikacijski i edukacijski proces

• Pregled i postavljanje prave dijagnoze bolesti

• Definiranje uloge nasljeĎa u etiologiji dijagnosticirane bolesti

• Rizik razvoja bolesti i rizik ponavljanja bolesti kod roĎaka i potomaka

• Liječenje i opcije, planiranje obitelji

RODOSLOVLJE

• U pedijatriji genetski testovi/analiza DNA-

samo kao dijagnostički - ako postoje

mogućnosti intervencije, terapije,

prevencije

• NE- presimptomatsko/ prediktivno

testiranje i utvrĎivanje statusa prenosioca

• NovoroĎenački screening- ako doprinosi

benefitu djeteta

Danas konzultandi najčešće

• Pretpostavljeno nositelji bolesti koje se mogu prenijeti na potomstvo

• Djeca s morfologijskim ili metaboličkim poremećajima

• Rizični koji ţele

predsimptomatsko

testiranje

• Parovi s

reprodukcijskim

problemima

Prenatalna dijagnostika

Metode:

• Ultrazvučni pregledi u trudnoći

• Trojni hormonski test iz majčine krvi

• AMNIOCENTEZA

• Biopsija korionskih resica

Indikacije

• Majka 35g.i starija

• Već je roĎeno 1 dijete s kromosomskom anomalijom

• Kromosomska anomalija u 1 od roditelja

• MlaĎa majka s poremećenim trojnim hormonskim testom

• Abnormalnosti ustanovljenje ultrazvučnim pregledom

neinvazivne

invazivne