NCCN化疗止吐指南

化疗与恶心呕吐最常见的不良反应之一导致：

– 代谢失衡– 体能下降– 营养耗竭– 创口愈合延迟– 严重时停止治疗

化疗与恶心呕吐影响因素 化疗药物：种类、剂量、用法 个体差异：饮酒史、年龄、性别、精神因素、一般

状况、化疗前进食、运动病 其他相关因素

– 药物：吗啡、抗生素、镇静剂– 前庭机能障碍– 脑转移– 电解质失衡：高钙、低血糖、低钠– 尿毒症

•化学受体触发区 (CTZ)

呕吐中枢

•处于延髓后部•位于血脑屏障外•被血液中的致呕物质刺激

化疗药物化疗和放疗的毒性产物

•迷走和交感神经

•大脑皮层

呕吐机制

化疗放疗

肠细胞受损伤

5 － HT 释放

肝门静脉 (5 － HT3 受体 ) 迷走神经

(5 － HT3 受体 ) CTZ

呕吐中枢

呕吐

外周

中枢

恶心和呕吐机制

呕吐机制致吐性刺激

呕吐中枢

胃肠道

兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐

膈肌收缩

肋间肌收缩

胃收缩腹腔内压增加

胸腔内压增加

胃内压增加腹肌收缩

•张口•张声门 •胃内容物喷出

呕吐的机制

呕吐分类 按病因分类

– 化疗引起的恶心呕吐（ CINV ）– 放疗引起的恶心呕吐（ RINV ）– 手术后的恶心呕吐（ PONV ）

按药物致吐性潜能分类– 重度 中度 轻度 微度

按时间分类– 急性呕吐 迟发性呕吐 前驱性呕吐

化疗致呕吐类型 CINV

急性 数分钟－小时，5－6小时达峰 24小时后缓解

迟发性 24-后发生，48-72小时为高峰 持续 6－7天

前驱性 条件反射

突发性

难治性

化疗药物致吐分级

高度（分级 5） >=90％ 急性呕吐

中度（分级 3－4） 60％－90％

低度（分级 2） 10％－30％

微度（分级 1） <＝10％

化疗药物致吐分级分级 药物 mg/m2

5 BCNU>250 DDP>=50 CTX>1500 DTIC

Streptozocin NH2 AC方案

4 Amifostine>500 BUS>4 CBP BCNU<=250 DDP<50 CTX>750<=1500 PCB

Ara-c>1g ACTD ADM>=60 EPI>90 Melphalan>50 MTX>1G

化疗药物致吐分级分级 药物 mg/m2

3 Amifostine>300<=500 CTX<=750 CTX po. ADM 20-<60 EPI<=90 LOHP>75

IFO IL2>12-15 百万 u CPT-11 Me－CCNU MTX 250-1000 MIT<15

2 Amifostine<=300 Ara-c 100-200 Capecitabine TXT VP-16 5Fu

Gemzar MTX>50- <250 MMC TAXOL Topotecan ADM(liposomal)

化疗药物致吐分级分级 药物 mg/m2

1 Cetuximab Rituximab Trastuzumab IFN BLM Fludarbine

Gefitinib VCR VLB NVB

高度 顺铂 卡铂 氮烯咪胺 更生霉素 氮芥 环磷酰胺

中度 卡氮芥 罗氮芥 阿霉素 正定霉素 阿糖胞苷

低度 鬼臼乙叉甙 丝裂霉素 氨甲喋呤 5 －氟尿嘧啶 羟基脲 博莱霉素 长春新碱类 苯丁酸氮芥

抗肿瘤化学治疗的致呕吐性

25 种抗肿瘤药致吐性比较顺铂

氮烯咪胺

放线菌素D

（更生霉素）

氮芥

六甲嘧胺

环磷酰胺

卡铂

环己亚硝脲（罗氮芥）

氯乙亚硝脲（卡氮芥）

阿霉素

柔红霉素

去甲氧柔红霉素

异环磷酰胺

阿糖胞苷

去碳长春花碱

丝裂霉素C

鬼臼乙叉甙

长春花碱酰胺

博莱霉素

氨甲喋呤

5-

氟尿嘧啶

苯丁酸氮芥

长春新碱

长春花碱

三苯氧胺

照射部位 上腹部 盆腔 其它部位

照射区面积 大

小

多区照射 多区

单区

放射治疗的致呕吐性 RINV

高度

95%的全身放疗患者会出现呕吐

放疗引起呕吐的因素 放疗的照射部位（上腹部最易） 每次治疗的放射剂量 治疗照射的总次数 整个治疗过程中照射的总剂量

止吐治疗原则 预防、阻止恶心和呕吐 低剂量、高疗效止吐剂 （口服、静脉疗效相仿）

考虑止吐药物的不良反应 根据化疗方案，病人个体选择止吐药物 中、重度止吐化疗，阻止恶心呕吐 >4天

NCCN 止吐指南高致吐（ 5 级）化疗——预防呕吐 化疗开始前

– Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3– DXM 12mg d1 8mg d2-4– 5-HT3 受体拮抗剂 Granisetron (凯特瑞） Ondansetron Dolasetron Palonosetron– Lorazepam( 氯羟 安定） 0.5-2mg q6h d1-4

NCCN 止吐指南

d1 化疗前– DXM 12mg

– 5-HT3 受体拮抗剂– 氯羟 安定– 部分 Aprepitant

d2-4– DXM 8mg or

– 5-HT3 受体拮抗剂 or

– 胃复安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 25-50mg q4-6h or

– Aprepitant 80mg d2-3 氯羟 安定

中度致吐（ 3 － 4 级）化疗——预防呕吐

NCCN 止吐指南低度致吐（ 2 级）化疗——预防呕吐 化疗前

– DXM 12mg or

– 丙氯拉嗪 10mg q4-6h or

– 胃复安 20 － 40mg q4-6h

1-2mg/m2 q3-4h

苯海拉敏– 氯羟 安定

NCCN 止吐指南轻微致吐（ 1 级）化疗 不进行预防呕吐治疗 24小时内恶心呕吐， 2 级药物

NCCN 止吐指南

任何恶心呕吐 增加不同类型药物 丙氯拉嗪 25mg q12h 15mg q8-12h 10mg q4-6h 胃复安苯海拉敏 氯羟 安定 5 － HT3 受体拮抗剂 氟哌啶醇 1 － 2mg q4-6h 大麻酚 DXM 奥氮平 2.5-5mg bid

无 N/V －治疗方案不变

N or V －本方案治疗

N/V 未控制－ 5 级治疗

突发性呕吐治疗

NCCN 止吐指南先期性呕吐预防和治疗 预防：每周期化疗前用最佳止吐治疗 行为治疗：

– 放松 /全身脱敏– 催眠 /诱导联想– 音乐疗法

阿普唑仑 0.5-2mg 治疗前夜 氯羟 安定 0.5-2mg 治疗前夜或晨

新型止吐剂 Aprepitant

NK-1 受体 （中枢神经系统） 长效、高生物利用度 急性呕吐 5 － HT3拮抗剂相仿 延迟性呕吐 优于 5 － HT3拮抗剂（ CR80

%) 联合用药 中度抑制 CYP3A4 ，抑制 CYP2C9

5 － HT3 受体拮抗剂 恩丹西酮 Zofran 1991 格拉司琼 Kytril 1994 多拉司琼 Anzemet 1997 Palonosetron Aloxi 2003Aloxi

– 组织结合率高（强 100倍）– 半衰期长（ 40h ）– 控制延迟性呕吐– 0.25mg/日， 提高剂量不增加疗效

一针凯特瑞一针凯特瑞，， 2424 小时保护和控制小时保护和控制

凯特瑞对 5HT3 受体的高亲和力

5-HT3 受体 α-肾上腺素 μ- 阿片

1A 1B 1C 1D 2 3 UPT 受体 受体

凯特瑞 - - - - - 8.42 - - -

恩丹西酮 - 5.43 5.31 - - 8.07 - 5.44 5.59

曲匹西酮 - - - - - 8.81 6.16 - -

pKi value (–log Ki in nM); *UPT = uptake sitesvan Wijngaarden I, et al. Eur J Pharmacol 1990;188:301–12

Blower P. Eur J Cancer 1990;26(Suppl 1):S8–11

5HT3 受体 癌症患者中的半衰期

拮抗剂 （小时）

凯特瑞 9

恩丹西酮 4.0-4.5

多拉司琼 Dolasetron ＜ 0.16

氢化多拉司琼 Hydrodolasetron 7.5

曲匹西酮 7.3

Gregory R, et al. Drugs 1998;55:173–89

凯特瑞具有更长半衰期

凯特瑞可控制早发和迟发急性呕吐

格拉司琼

恩丹西酮

9 小时 4 小时 顺铂

卡铂环磷酰胺

化疗给药后的时间

早发急性呕吐

迟发急性呕吐呕吐事件/

小

时

细胞色素 P450同工酶

CYP1A1/2 CYP2D6 CYP3A3/4/5

凯特瑞 – – *

恩丹西酮

多拉司琼 –

曲匹西酮 –

* 对肝脏代谢凯特瑞无已知的诱导和抑制作用

凯特瑞最少药物相互作用

QTc 增加 头晕

视力模糊 瞌睡

腹泻 便秘

头痛多拉司琼曲匹西隆恩丹西酮凯特瑞

5-HT3 受体拮抗剂常见的不良反应

凯特瑞安全性最高（肾肝心功能不全患者）

药物 肾功能不全 肝功能不全 心功能不全

恩丹西酮 清除率下降 41％

严重肝损者日用量<8mg

心绞痛，ECG 变化，低血压，心动过速

格拉司琼 不变

清除率下降 50％，但无需调整剂量

ECG 变化很少见，无临床意义

多拉司琼 严重肝肾损口服清除分别下降 44与 41％。但无需调整剂量

ECG 间隔变化（PR，QT）。心脏传导间隔有或可能延长者慎用。

对心脏功能的影响The Oncologist 2002;7:65-72 使用恩丹西酮会使心电图的 PR、 QRS、QT间歇增加，有时会降低心率。

凯特瑞在注射 3mg的剂量下，心电图无明显改变。

用法简单，使用方便 所有成人患者均使用 3mg/次同一剂量 特殊患者也无需调整剂量

– 老年人– 肾功能衰竭– 肝功能损害

儿童（ 2-16岁）的剂量为 40ug/kg 体重

快速输注，使用方便 非常方便地在 30秒内快速输注 化疗前半小时内直接输注 安全性相同，不增加心血管的副反应

凯特瑞小结

能用于预防及治疗急性及延迟呕吐 唯一能治疗突发性呕吐的 5-HT3 受体拮抗剂

单一剂量与恩丹西酮三剂疗效相当 方便的给药途径，化疗前半小时 30秒迅速输注 无明显的药物相互作用 肝，肾功能不全无需调整剂量 心脏病患者使用不受限制 老年患者和儿童也可安全使用