NE KLASIČNE VIŠEKOMPONENTNE REAKCIJE...Upotrebom cis-2-aminocikloheksan karboksilne kiseline, željeni β-laktam je dobiven te je za daljnje reakcije korištena cis-β-amino kiselina

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

PRIRODOSLOVNO – MATEMATIČKI FAKULTET

KEMIJSKI ODSJEK

MLADENA GLAVAŠ

KEMIJSKI SEMINAR 1

NE KLASIČNE VIŠEKOMPONENTNE REAKCIJE

(A. L. Chandgude, A. Dömling, Org. Lett., 18 (2016) 6396 – 6399.)

Zagreb, 5.srpnja 2017.

Kemijski seminar 1 Mladena Glavaš

2

SADRŽAJ

SAŽETAK .............................................................................................................................................. 3

1. UVOD ............................................................................................................................................. 4

2. VIŠEKOMPONENTNE REAKCIJE .......................................................................................... 5

2.1. Višekomponentne reakcije bazirane na izocijanidima ....................................................... 5

2.2.1. Passerinijeva reakcija ......................................................................................................... 6

2.2.2. Ugijeva reakcija ................................................................................................................. 11

2.2. Ne klasične višekomponentne reakcije .............................................................................. 13

2.2.1. Ne klasične Passerinijeve reakcije ............................................................................. 14

2.2.2. Ne klasične Ugijeve reakcije ....................................................................................... 27

3. ZAKLJUČAK .............................................................................................................................. 37

4. REFERENCE .............................................................................................................................. 38


3

SAŽETAK

Sinteza organskih spojeva vrlo je značajno, ali i zahtjevno područje organske kemije. Kako bi

se omogućila jednostavnija i lakša sinteza, razvijene su metode sinteze u jednom koraku (eng.

one-pot reaction). Takve reakcije poznate su pod nazivom višekomponentne reakcije (eng.

MCRs, multicomponent reactions) u kojima reagira tri ili više supstrata te nastaje jedan

produkt sa većom ili manjom strukturnom raznolikošću, a polazeći od jednostavnih malih

spojeva. Jedna od najvažnijih skupina višekomponentnih reakcija su one temeljene na

izocijanidima - Passerinijeva i Ugijeva reakcija. U Passerinijevoj reakciji reagiraju

karbonilna, karboksilna i izocijanidna komponenta, dok u Ugijevoj reakciji još sudjeluje i

amino komponenta. Passerinijevom reakcijom nastaje α-aciloksiamid-depsipeptid, a

Ugijevom α-aminoacilamid.

S obzirom da se karboksilna komponenta pokazala izuzetno važnom u mehanizmu i

Passerinijeve i Ugijeve reakcije, cilj je bio ispitati da li je moguće karboksilnu komponentu

zamijeniti nekom drugom, a koja će jednako reagirati. U ovome radu prikazan je pregled

dijela uspješno provedenih Passerinijevih i Ugijevih reakcija u kojima je karboksilna

komponenta zamijenjena nitrofenolom, N-hidroksamskim spojem (NHS, NHPI), silanolom,

alkoholom, sulfinskom kiselinom, tiolom i tiokarboksilnom kiselinom.


4

1. UVOD

Peptidi i proteini imaju ključnu ulogu u biološkim i fiziološkim funkcijama

organizama.1 Zanimljivi su polazni materijali za razvoj novih lijekova, jer djeluju kao

hormoni, enzimi, antitijela, a poremećaj u njihovoj funkciji može dovesti do razvoja nekih

bolesti. Međutim, neka svojstva prirodnih peptida i proteina čine ih manje pogodnim

kandidatima za lijekove, npr. amidna veza se lako cijepa proteazama, njihov hidrofilni

karakter rezultira malom propusnošću te se prirodni proteini često pojavljuju u

konformacijama koje ih čine manje specifičnima za određenu biološku metu. Zbog toga se u

zadnjih nekoliko godina intenzivno radi na razvoju peptidomimetika – spojeva koji oponašaju

djelovanje ili konformaciju peptida umetanjem ne – peptidnih strukturnih i funkcionalnih

elemenata, s ciljem poboljšanja farmakokemijskih i farmakodinamičkih svojstava.1 Na

primjer, smanjenje mogućih konformacija dovodi do većeg afiniteta za određeni receptor,

veće bioraznolikosti i specifičnosti, poboljšava stabilnost prema proteazama. Jedan od načina

smanjenja konformacijske slobode je ciklizacija. Ciklički produkti imaju uređeniju strukturu,

što je obilježje mnogih biološki aktivnih peptida i proteina te se time postiže i bolji uvid u

aktivnu konformaciju.1

Sinteza peptidomimetika prvotno se odvijala metodama koje su zahtijevale višestruke

reakcijske korake (zaštita funkcionalnih skupina i skidanje zaštitnih skupina). Osim što je

sinteza bila zahtjevna, strukturna raznolikost takvih spojeva nije bila velika te se započelo s

razvojem metoda koje omogućavaju sintezu spojeva s većom kompleksnošću i strukturnom

raznolikošću u jednom ili dva reakcijska koraka. Sinteza takvih spojeva provedena je

korištenjem višekomponentnih reakcija (eng. multicomponent reactions, MCRs).1


5

2. VIŠEKOMPONENTNE REAKCIJE

Višekomponentne reakcije (MCRs) su reakcije koje se odvijaju u jednom koraku, a u

kojima tri ili više supstrata reagiraju i nastaje jedan produkt s većom ili manjom

kompleksnošću i strukturnom raznolikošću (Slika 1).1 Supstrati se dodaju istovremeno pri

istim reakcijskim uvjetima, a svi koraci reakcije su u ravnoteži, osim zadnjeg ireverzibilnog

koraka u kojem nastaje produkt. Važnost ovakvih reakcija je i mogućnost kombiniranja

velikog broja komercijalno dostupnih spojeva, čime se postiže još veća strukturna raznolikost

i kompleksnost strukture u samo jednom koraku. Upravo zbog toga, ovakve reakcije koriste se

u stvaranju biblioteke malih spojeva, posebice sintezi prirodnih produkata i lijekova.2

Slika 1. Shematski prikaz višekomponentne reakcije.

Zbog težnje za što većom raznolikošću spojeva razvijene su brojne višekomponentne

reakcije. Tip reakcije ovisi o korištenim supstituentima, a dvije najčešće klasifikacije su na

MCR koje uključuju izocijanide, koje su ujedno i najviše korištene, te na MCRs s karbonilnim

spojevima (Mannichova, Biginellijeva, Gewaldova, Kabachnik – Fieldsova, Streckerova

reakcija...).3

2.1. Višekomponentne reakcije koje uključuju izocijanidne komponente

W. Lieke prvi puta je 1859. godine opisao izocijanide kao spojeve koji imaju dvojaku

funkciju – reagiraju i kao nukleofili na C atomu i kao elektrofili na N atomu te se zbog toga

široko primjenjuju u organskoj sintezi.4 Višekomponentne reakcije u kojima se koriste

izocijanidi (eng. isocyanide-based multicomponent reactions, IMCRs) ili njihovi derivati

(izocijanoacetati) su Ugijeva i Passerinijeva reakcija. Navedenim reakcijama nastaju linearni

produkti, koji postkondenzacijskim transformacijama mogu dati i cikličke strukture.1 U

proteklih nekoliko godina upotreba IMCRs postaje sve veća zbog razvoja farmaceutske

industrije i potrebe za razvojem novih lijekova.


6

2.2.1. Passerinijeva reakcija

Talijanski znanstvenik Mario Passerini po prvi puta je 1921. godine opisao jednu od

IMCRs te je reakcija i dobila ime prema njemu – Passerinijeva reakcija.1 Reakcija je tri

komponentna (3-CR) i za provedbu su potrebni karboksilna kiselina, karbonila i izocijanidna

komponenta, a kao produkt nastaje α-aciloksi karboksiamid (depsipeptid). Depsipeptidi

predstavljaju skupinu peptidomimetika s izosternom zamjenom amidne skupine peptidne

okosnice atomom kisika, tj. umjesto CONH imaju COO skupinu. Budući da mnogi prirodni

depsipeptidi imaju široki raspon biološke aktivnosti (antibakterijska, antifungalna) te

potencijalni kemoterapijski učinak, vrlo intenzivno se radi na sintezi takvih spojeva. S

obzirom da su u reakciji dopuštene strukturno različite komponente, produkt može imati

veliku strukturnu raznolikost, međutim, struktura dobivenih produkata prvenstveno ovisi o

karboksilnoj komponenti. Reakcija se može odvijati pri različitim temperaturama i u

različitim otapalima, međutim, najveće brzine reakcije uočene su korištenjem nepolarnih

otapala. U nepolarnom otapalu, Passerinijeva reakcija odvija se usklađenim mehanizmom

(Shema 1). Prvo dolazi do nastajanja kompleksa između karboksilne i karbonilne komponente

povezane vodikovim vezama (a). Izocijanidna komponenta nukleofilno reagira na karbonilni

ugljikov atom, dok istovremeno karboksilni kisik elektrofilno reagira na izocijanidni C atom.

Nastali kompleks b prolazi Mummovu pregradnju i nastaje Passerinijev produkt c.3

Upotrebom polarnih otapala dolazi do kompeticije za vodikove veze te kompleks a ne nastaje.

Shema 1. Usklađeni mehanizam Passerinijeve reakcije.

Zbog velike primjenjivosti višekomponentnih reakcija, brojne grupe znanstvenika

bave se Passerinijevom i Ugijevom reakcijom. Znanstvenici s Instituta u Moskvi prvi su

opisali Passerinijevu reakciju s CF3-karbonilnim spojevima.5 Umetanjem fluoriranih

fragmenata u neke peptide (valinomicin) poboljšava se medicinski učinak. Provedene su

Passerinijeve reakcije s CF3-ketonima u kombinaciji s tert-butil izocijanidom i octenom

kiselinom u diklormetanu (Tablica 1). Produkti su dobiveni u vrlo dobrom iskorištenju od 53

– 87 %, a kao najbolji keton se pokazao trifluoraceton (unos 1, tablica 1). Najlošiji rezultat


7

dobiven je s trifluoracetofenonom (unos 4, tablica 1), vjerojatno zbog manje elektrofilnosti

karbonilne grupe i steričkih interakcija.

Tablica 1. Passerinijeva reakcija s CF3-ketonom.

Nakon optimiranja uvjeta, provedena je sinteza CF3-depsipeptida. U reakciji su korišteni

CF3-karbonilni spojevi, izocijanoocetna kiselina i N-zaštićena aminokiselina, a produkti su

dobiveni u dobrom iskorištenju od 35 – 64 %, bez obzira dali je korišten aldehid ili keton

(Tablica 2).

Tablica 2. Sinteza CF3-depsipeptida.


8

Višekomponentnim reakcijama, točnije Passerinijevim i Ugijevim reakcijama, bavi se

i grupa znanstvenika na Institutu Ruđer Bošković u Laboratoriju za biomimetičku kemiju pod

vodstvom dr. sc. Ivanke Jerić. U sklopu svoje doktorske disertacije, dr. sc. Josipa Suć provela

je Passerinijeve reakcije, pri čemu je kao kiselinska komponenta korišten hidrazino spoj.6

Korištene aminokiseline su na amino kraju bile zaštićene s Bn (d), Boc (e, 1) ili Cbz (f)

skupinama (Slika 2) kako bi se onemogućila Ugijeva reakcija. Upotrebom različitih zaštitnih

skupina omogućeno je selektivno uklanjanje pojedine skupine i korištenje Passerinijevog

produkta u daljnjim reakcijama.

Slika 2. Strukture -hidrazino aminokiseline s različitim zaštitnim skupinama na N atomu.

Nakon pronalaženja optimalnih uvjeta (THF, 24 sata, sobna temperatura) na modelnoj reakciji

(Tablica 3), provedena je Passerinijeva reakcija s N-Bn i Nβ-Boc zaštićenim hidrazino-

kiselinama (Shema 2). Aromatski aldehidi, koji nose elektron odvlačeće skupine (EWG, eng.

electron withdrawing group) (6, 7, 10, 13, 16, 18, 20, 21, 26) daju produkte u vrlo dobrom

iskorištenju (36 – 63 %), dok s aldehidima koji nose elektron donirajuće skupine (EDG, eng.

electron donating group) nisu dobiveni produkti. Kada se u reakciji koristio alifatski aldehid

2-metilpentanal, produkti su izolirani u iskorištenju od 21 – 74% (8, 9, 14, 15, 17, 22 – 25).

Upotrebom acetona, produkt je dobiven u iskorištenju od 42 % dok upotrebom acetofenona

produkt nije izoliran. Iz dobivenih rezultata zaključeno je da su niža iskorištenja dobivena

upotrebom komercijalno dostupnih izocijanida, naprema aminokiselinskim izocijanidima te

da bočni lanci aminokiselina imaju vrlo mali utjecaj na reaktivnost Passerinijeve reakcije.


9

Tablica 3. Optimizacija reakcijskih uvjeta za Passerinijevu reakciju s hidrazino

aminokiselinama.

Unos Otapalo t / °C / %

1 DCM st 40

2 EtOAc st 33

3 THF st 54

4 Nitrometan st 38

5 THF 50 42

6 - 80 31


10

Shema 2. Passerinijeva reakcija s N-Bn i Nβ-Boc zaštićenim hidrazino-kiselinama.


11

2.2.2. Ugijeva reakcija

Ugijeva reakcija opisana je 1959. godine od strane njemačkog znanstvenika Ivara

Karla Ugija.7 Reakcija je četiri komponentna (4-CR) i za provedbu su potrebni karboksilna

kiselina, karbonila, izocijanidna i amino komponenta, a kao produkt nastaje α-aminoacil-

amid. S obzirom da produkt ima veću strukturnu raznolikost i kompleksnost, Ugijeva reakcija

je više korištena IMCRs nego Passerinijeva. Za razliku od Passerinijeve reakcije, Ugijeva

rekcija odvija se u polarnim otapalima (metanol, etanol, trifluoretanol), a mehanizam

odvijanja reakcije prikazan je na shemi 3. U prvom koraku reagiraju karbonilna (g) i amino

komponenta (h) te nastaje imin i, koji se protonira vodikom iz karboksilne komponente čime

se povećava elektrofilnost C=N veze (j). U drugom koraku ugljikov atoma izocijanida (k)

nukleofilno reagira na ugljikov atoma imina j, dok se karboksilni kisikov atom nukleofilno

adira na ugljikov atom izocijanida i nastaje međuprodukt l. Nastali kompleks prolazi

Mummovu pregradnju i nastaje Ugijev produkt m.

Shema 3. Mehanizam Ugijeve reakcije.

Osim Ugijeve četirikomponentne reakcije (4-UCR), za sintezu peptidomimetika

uvelike se koriste i druge kombinacije broja komponenti i reaktivnih centara (U-4C-3CR, U-

5C-4RC...).8


12

Sintezu β-laktama Ugijevom reakcijom proveli su Gedey et all.9 koristeći racemične

cikličke β-amino kiseline kao bifunkcionalne reagense. Kada je u reakciji korištena trans-2-

aminocikloheksan- ili trans-2-aminociklopentan karboksilna kiselina u kombinaciji s p-

nitrobenzladehidom i cikloheksilnim izocijanidom u metanolu, produkt nije uočen.

Upotrebom cis-2-aminocikloheksan karboksilne kiseline, željeni β-laktam je dobiven te je za

daljnje reakcije korištena cis-β-amino kiselina (Shema 4). Reakcija je provedena u metanolu u

trajanju od 2.5 sati do 7 dana, ovisno o supstituentima. Produkti su izolirani u dobrim do

odličnim iskorištenjima (23 – 86 %) te su nastala dva dijastereomera, osim kod produkta 35.

Shema 4. Sinteza β-laktama Ugijevom reakcijom.


13

Neochoritis et all.10 proveli su Ugijevu reakciju (U-4C-4CR) s anilinom,

cikloheksilnim izocijanidom, te mijenjajući aldehidnu i karboksilnu komponentu (Shema 5).

Od karbonilnih komponenti korišten je benzaldehid ili p-metilbenzaldehid, a od karboksilnih

indoloctena kiselina ili N-metil-2-acetil-indoloctena kiselina. Reakcija je provedena u

metanolu pri sobnoj temperaturi te su dobivena vrlo dobra iskorištenja Ugijevih produkata (66

– 71 %).

Shema 5. Ugijeva reakcija s indoloctenom kiselinom.

2.2. Ne klasične višekomponentne reakcije

Za uspješno provođenje Passerinijeve i Ugijeve reakcije izuzetno bitna komponenta je

karboksilna. U Passerinijevoj reakciji se omogućuje nastajanje kompleksa vodikovim vezama

s aldehidom i time njegova aktivacija (Shema 1), dok u Ugijevoj reakciji dolazi do

protoniranja imina, tj. povećava se elektrofilnost ugljikova atoma za nukleofilni napad

izocijanida (Shema 2). Veliki interes brojnih grupa11-22 bio je provjeriti da li je moguće

provesti Passerinijevu ili Ugijevu reakciju koristeći neku drugu komponentu umjesto

karboksilne. Dobra zamjena za karboksilnu komponentu je ona koja je dovoljno kisela da

aktivira iminijev ion za nukleofilni napad izocijanida te omogući stvaranje vodikovih veza.


14

2.2.1. Ne klasične Passerinijeve reakcije

Ne klasične Passerinijeve reakcije provedene su koristeći nitrofenol, N-hidroksamske

spojeve, silanole, alkohol ili sulfinsku kiselinu umjesto karboksilne komponente. Chandgude i

Dömling11 proveli su Passerinijevu reakciju koristeći N-hidroksamsku kiselinu (eng.

hydoxamic acid). Za provođenje reakcije prvo su pronađeni optimalni uvjeti na testnoj reakciji

s izo-butiraldehidom, feniletil izocijanidom i N-hidroksisukcinimidom (NHS) (Tablica 5).

Najbolji rezultat dobiven je korištenjem tetrahidrofurana (THF) kao otapala na sobnoj

temperaturi uz sonikaciju unutar 2 sata.

Tablica 5. Optimiziranje reakcijskih uvjeta Passerinijeve reakcije s NHS.

Unos Otapalo Temperatura Katalizator Vrijeme/h Iskorištenje/%

1 DCM st PTSA*a 12 tragovi

2 DCM st BF3.OEt2

a 12 tragovi

3 THF st 12 58

4 MeOH/H2O

(1:1)

st 12 56 e

5 H20 12 tragovi

6 MeOH/H2O

(1:1)

60 oC 12 35 e

7 THF 60 oC 2 50

8 MeOH/H2O

(1:1)

st sonikacija 2 76 e

9 H2O st sonikacija 2 63 e

10 THF st sonikacija 2 97

11b THF st sonikacija 2 82

*p-toluensulfonska kiselina, a 10 mol% katalizatora, b 1 eq NHS


15

S odabranim reakcijskim uvjetima (THF, sonikacija, sobna temperatura, 2h) provedena je

Passerinijeva reakcija uz različite hidroksamske kiseline, aldehide i izocijanide (Shema 6).

Benzilni i feniletilni izocijanid u kombinaciji s NHS i različitim aldehidima dali su

najbolja iskorištenja (44 – 46, 86 – 91 %). Koristeći N-hidroksiftalidmid (NHPI) kao

karboksilnu komponentu, najbolje iskorištenje od 90 % dobiveno je koristeći p-

klorbenzilni izocijanid, izobutiraldehid i 1.5 eq NHPI (52), dok su manje ili veće količine

NHPI dale nešto niža iskorištenja. Aromatski aldehidi (47, 50, 51, 53 – 56) dali su dobra

iskorištenja (49 – 72 %) dok aldehidi s EDG nisu reagirali u Passerinijevoj reakciji (57).

Nakon testiranja različitih aldehida, provedene su i reakcije u kojima su korišteni različiti

izocijanidi. Produkti sa zaštićenim valinskim izocijanidom (50 i 59) izolirani su u dobrim

do vrlo dobrim iskorištenjima (46 % i 71 %), dok je produkt s 1,1-dietoksi-2-

izocijanidom (58) izoliran u vrlo dobrom iskorištenju od 76 %. Svi produkti izolirani su u

obliku dijastereomera u omjeru 1:1.


16

Shema 6. Ne klasična Passerinijeva reakcija s NHS i NHPI.


17

Autori su predložili mehanizam reakcija s N-hidroksamskom kiselinom (Shema 7). Prvo

dolazi do nastajanja kompleksa n između karbonilnog kisikova atoma i dušikova atoma N-

hidroksamskog spoja, a zatim slijedi nukleofilni napada ugljikova atoma izocijanida na

karbonilni ugljik. Slabe hidroksamske kiseline, kao što su NHS (pKa = 6) ili NHPI (pKa =

6.10) mogu aktivirati aldehid za nukleofilni napad izocijanida. Istovremeno kisikov atom

hidroksilne skupine u kompleksu o nukleofilno reagira na izocijanidni ugljikov atom i nastaje

p koji se pregrađuje u produkt r. Hidroksilna skupina korištenih kiselina djeluje kao nukleofil,

dok dušikov atom imida ima elektrofilna svojstva.

Shema 7. Mehanizam Passerinijeve reakcije s N-hidroksamskom kiselinom.

Druga grupa znanstvenika, predvođena El Kaim-om provela je ne klasične

Passerinijeve reakcije koristeći o-nitrofenol (62) pri čemu je kao produkt nastao α-ariloksi

amid.12 Autori su prvo ispitali različite aldehide i izocijanide, a reakcija je provedena u

metanolu, 3 dana na 45 oC. Iako se zna da ketoni puno sporije i slabije reagiraju od aldehida, u

ovom tipu reakcije upravo su ketoni dali najbolja iskorištenja od 71 % i 74 % uz cikloheksilni

izocijanid (Tablica 6, unos 9 i 10).


18

Tablica 6. Ne klasična Passerinijeva reakcija s o-nitrofenolom.

Unos R1 R2 R3 Iskorištenje/%

1 i-Bu H Cy 64

2 C6H13 H Cy 64

3 Et H t-Bu 36

4 Et H

28

5 Cl3C H Cy 50

6 p-ClC6H4 H Cy 57

7 m-CF3-C6H4 H Cy 62

8

H Cy 26a

9 Me CH2Cl Cy 71

10 Me CF3 Cy 74

a Reakcijska smjesa grijana je 5 dana.

Nakon uspješno provedene reakcije, ispitani su različito supstituirani o-nitrofenoli u reakciji s

propanalom (63) i cikloheksil izocijanidom (64) (Tablica 7). Bez obzira na položaj

supstituenta, produkti su dobiveni u dobrim iskorištenjima (56 – 74 %), osim u slučaju s 2,4-

dinitrofenolom (unos 4, Tablica 7).


19

Tablica 7. Ne klasična Passerinijeva reakcija s različito supstituiranim o-nitrofenolom.

Unos ArOH Iskorištenje/%

1

74

2

56

3

72

4

29

5

65

6

59

Mehanizam Passerinijeve reakcije s nitrofenolom odvija se kroz Smilesovu pregradnju,

umjesto dosad spomenute Mummove pregradnje. Navedena pregradnja je tip intramolekulske

nukleofilne aromatske supstitucije u kojoj je atom X (sulfon, sulfid, eter), tj. supstituent koji

se može ukloniti s arena, dok atom Y djeluje kao jaki nukleofil (alkohol, amin, tiol) (Shema

8).13

Shema 8. Smilesova pregradnja.


20

Reakcija s nitrofenolom 62 odvija se po principu da prvo nastane kompleks između

nitrofenola i aldehida (Shema 9). Time se aktivira karbonilna skupina i omogućuje nukleofilni

napada izocijanida (s). Nastali kompleks prolazi Smilesovu pregradnju i nastaje produkt t.

Shema 9. Mehanizam Smilesove pregradnje s nitrofenolom.

Osim Passerinijeve reakcije s N-hidroksamskom kiselinom i nitrofenolom, provedena

je reakcija i sa silanolom pri čemu je kao produkt dobiven α-siloksiamida.14 Na modelnoj

reakciji između trifenilsilanola, fenilpropionaldehida (67) i tert-oktil izocijanida (68) ispitani

su različiti reakcijski uvjeti (Tablica 8). Najlošiji rezultat dobiven je korištenjem polarnih

otapala i cikličkih etera (unos 5 – 8), dok su u nepolarnom otapalu dobivena nešto veća

iskorištenja. Kao najbolje otapalo za reakciju pokazao se toluen (48 – 90 %), ovisno o

korištenim ekvivalentima reagensa, a najbolje iskorištenje dobiveno je koristeći 2 eq svakog

reagensa (unos 9). S obzirom da je sa 1.5 ekvivalenata korištenih reagensa dobiveno vrlo

slično iskorištenje od 87 %, u daljnjim reakcijama korišteno je 1.5 eq izocijanida i

trifenilsilanola.


21

Tablica 8. Optimizacija reakcijskih uvjeta Passerinijeve reakcije sa silanolom.

Unos Izocijanid (eq) Ph3SiOH (eq) Otapalo Iskorištenje

1 1 1 benzen 37

2 1 1 toluen 48

3 1 1 ksilen 45

4 1 1 DCE 40

5 1 1 EtCN 33

6 1 1 dioksan 32

7 1 1 THF 25

8 1 1 MeOH tragovi

9 2 2 toluen 90

10 2 1 toluen 76

11 1 2 toluen 76

12 1.5 1.5 toluen 87

Nakon optimizacije reakcijskih uvjeta, provedene su reakcije s različitim aldehidima i

izocijanidima u Passerinijevoj reakciji s trifenilsilanolom (Tablica 9). Najbolje iskorištenje od

89 % dobiveno je u reakciji cikloheksilnog izocijanida s fenilpropionaldehidom i

trifenilsilanolom (unos 3). Kiralni izocijanidi (unos 5 i 6), koji su pripremljeni iz

odgovarajućih aminokiselina, dali su visoka iskorištenja (83 % i 84 %), kao i aromatski

izocijanidi (84 % i 85 %), koji na sebi nose EDG ili EWG skupine (unos 7 i 8). Kako je

najbolje iskorištenje dobiveno upotrebom cikloheksilnog izocijanida, u kombinaciji s njim

ispitani su različiti aldehidi. Svi korišteni aldehidi (unos 9 – 14) dali su lošija iskorištenja od

fenilpropionaldehida, osim cikloheksilnog aldehida s kojim je dobiveno vrlo slično

iskorištenje od 83 % (unos 9).


22

Tablica 9. Passerinijeva reakcija s trifenilsilanolom.

Unos R1 R2 Iskorištenje/%

1 PhCH2CH2 t-Oct 87

2 PhCH2CH2 Bn 83

3 PhCH2CH2 c-Hex 89

4 PhCH2CH2 t-Bu 53

5 PhCH2CH2

83

6 PhCH2CH2

84

7 PhCH2CH2 4-BrC6H4 85

8 PhCH2CH2 4-MeOC6H4 84

9 c-Hex c-Hex 83

10 t-Bu c-Hex 61

11 PhCH=CH c-Hex 15

12 4-(Me2N)C6H4 c-Hex -

13 C6H5 c-Hex 37

14 4-NO2C6H4 c-Hex 44

Predloženi mehanizam Passerinijeve reakcije sa silanolom prikazan je na Shemi 10. Nakon

aktiviranja aldehida silanolom, kroz koordinaciju karbonilnog kisikova atoma sa silicijevim

atomom (u), izocijanid nukleofilno reagira na karbonilni ugljikov atom i stvara se nitrilijev

međuprodukt v. Hidroksilna grupa silanola se pregrađuje na nitrilijev intermedijar, koji zatim

tautomerizira u α-siloksamid w.

Shema 10. Mehanizam Passerinijeve reakcija sa silanolom.


23

Sulfinska kiselina, zbog vrlo slične strukture karboksilnoj kiselini, pokazala se kao

zanimljiv supstituent za Passerinijevu reakciju.15 Upotrebom ovakvog reagensa dobiva se

nova skupina spojeva – α-(sulfoniloksi)amidi. Passerinijeva reakcija provedena je sa

sulfinskom kiselinom uz različite aldehide i izocijanide (Tablica 10). Dobiveni produkt dalje

je oksidiran s meta-klorperbenzojevom kiselinom (mCPBA), jer su ovakvi produkti korisne

gradivne jedinice u SN2 reakcijama. Sve reakcije provedene su u diklormetanu na sobnoj

temperaturi uz suvišak izocijanida i sulfinske kiseline. Najslabije iskorištenje dobiveno je

upotrebom fenilpropionaldehida i benzilnog izocijanida (36 %, unos 7), dok je najbolje

iskorištenje dao isti aldehid uz tert-oktilni izocijanid (75 %, unos 5).

Tablica 10. Ne klasična Passerinijeva reakcija sa sulfinskom kiselinom.

Unos R1 R2 Iskorištenje/%

1 BnCH2 t-Bu 69

2 c-hex t-Bu 73

3 i-Pr t-Bu 57

4 t-Bu t-Bu 56

5 BnCH2 t-Oct 75

6 BnCH2 c-Hex 40

7 BnCH2 Bn 36

Mehanizam reakcije sa sulfinskom kiselinom sličan je mehanizmu sa silanolom (Shema 11).

Aldehid se aktivira sulfinskom kiselinom (pKa = 2.80 u vodi) kroz koordinaciju karbonilnog

kisikova atoma aldehida i vodikova atoma hidroksilne skupine sulfinske kiseline (x).

Izocijanid nukleofilno reagira na karbonilni ugljikov atom, a sulfinski anion izlazi iz molekule

te nukleofilno reagira na izocijanidni ugljikov atom (y). Nastali kompleks aa prolazi

Mummovu pregradnju i nastaje produkt ab (α-(sulfoniloksi)amid).


24

Shema 11. Mehanizam Passerinijeve reakcije sa sulfinskom kiselinom.

Passerinijeve reakcije u kojima je otapalo korišteno kao jedna od komponenti za reakciju,

provedena je od strane Yanaia et all.16 Reakcija je provedena iz aldehida, izocijanida i

alifatskog alkohola uz Lewisovu kiselinu kao katalizator. Do sada opisane reakcije nisu

zahtijevale korištenje katalizatora, a ovakvom reakcijom kao produkt nastaje α-aloksi amid.

Prvo su ispitane različite Lewisove kiseline (In(OTf)3, InCl3, Bi(OTf)3, FeCl3 i Sc(OTf)3,

Y(OTf)3, Gd(OTf)3, Yb(OTf)3 i TFA) u reakciji s benzaldehidom (70) i tert-butil izocijanidom

(71) u izopropanolu (Tablica 11). Produkt 72 dobiven je u 80 %-tnom iskorištenju uz In(OTf)3

kao katalizatora uz dodatak HC(OMe)3, dok nusprodukt 73 nije uočen.


25

Tablica 11. Ispitivanje utjecaja Lewisovih kiselina na Passerinijevu reakciju.

Unos Katalizator Aditiv Iskorištenje/%

72 73

1 In(OTf)3 38 tragovi

2 In(OTf)3 50 tragovi

3 In(OTf)3 76 7

4 In(OTf)3 HC(OMe)3 80 0

5 InCl3 28 2

6 Bi(OTf)3 59 7

7 FeCl3 15 tragovi

8 Sc(OTf)3 6 0

9 Y(OTf)3 61 6

10 Gd(OTf)3 64 11

11 Yb(OTf)3 59 8

12 TFA 3 8

S odabranim katalizatorom, provedena je Passerinijeva reakcija koristeći različite aldehide,

dvjema metodama A i B (Tablica 12). Metode su se razlikovale u korištenim ekvivalentima

reagensa i postotku katalizatora. Upotrebom aromatskih aldehida s EDG ili EWG skupinama

metodom A, dobivena su vrlo slična iskorištenja od 71 – 82 % (unos 1 – 4) iz čega se može

zaključiti da supstituenti na benzenskom prstenu nemaju značajan utjecaj na reakciju.

Metodom B uz alifatske aldehide, dobivena su jednako dobra iskorištenja od 75 % i 85 %

(unos 7 i 8).


26

Tablica 12. Provedba Passerinijeve reakcije uz In(OTf)3 kao katalizator.

Unos R Metoda Vrijeme Iskorištenje/%

1 4-BrC6H4 A 24 82

2 4-ClC6H4 A 24 83

3 4-MeC6H4 A 24 73

4 4-MeOC6H4 A 24 71

5 2-naftil A 24 77

6 2-furil B 5 76

7 PhCH=CH B 5 85

8 MeCH=CH B 5 75

Metoda A: Dva puta dodani 20 mol% In(OTf)3, 3 eq HC(OMe)3 i 4 eq tert-butil izocijanid; Metoda B: Dva puta

dodani 5 mol% In(OTf)3, 1.5 eq HC(OMe)3 i 2 eq tert-butil izocijanid.

U prisustvu katalizatora, prvo dolazi do reakcije između aldehida i alkohola te nastaje

međuprodukt ad (oksokarbonijev kation), na kojeg se zatim adira izocijanid (ae) (Shema 12).

Voda kao nukleofil, reagira na ugljikov atom izocijanida i u konačnici nastaje produkt af.

Dodatkom HC(OMe)3 ubrzava se reakcija jer se aldehid prvo aktivira esterom i nastaje

međuprodukt ac, na kojega se zatim adira alkohol i ponovo nastaje isti međuprodukt ad.

Shema 12. Mehanizam Passerinijeve reakcije s In(OTf)3.


27

2.2.2. Ne klasične Ugijeve reakcije

Zbog veće strukturne raznolikosti i kompleksnosti dobivenih spojeva, Ugijeva reakcija

češće je korištena od Passerinijeve reakcije. S obzirom da je ne klasična Passerinijeva reakcija

uspješno provedena, htjelo se ispitati dali je moguće provesti i Ugijevu reakciju uz zamjenu

iste komponente. Chandgude i Dömling,17koji su proveli ne klasične Passerinijeve reakcije,

proveli su i Ugijevu reakciju s NHPI, umjesto karboksilne komponente, pri čemu je kao

produkt nastao α-hidrazino amid. Na testnoj reakciji između propionaldehida (74), cikloheksil

izocijanida (64), N-hidroksiftalimida (76) i benzilamina (75) pronađeni su optimalni uvjeti za

reakciju (Tablica 13). Najbolje iskorištenje od 66 % dobiveno je upotrebom toluena uz 30

mol% cinkova klorida (ZnCl2) kao katalizatora u vremenu od 12 sati na sobnoj

temperaturi(unos 9).

Tablica 13. Optimiranje reakcijskih uvjeta u reakciji s NHPI.

Unos Otapalo Temp./oC Katalizator Vrijeme/h Iskorištenje/%

1 MeOH st 12

2 THF st 12 tragovi

3 DCE st 12 25

4 toluen st 12 20

5a DCE st Sc(OTf)3 12 15

6a toluen st ZnCl2 12 51

7a DCE 50 ZnCl2 12

8 TFE st ZnCl2 12 38

9b toluen st ZnCl2 12 66

10c toluen st ZnCl2 12 47

11d toluen st ZnCl2 2 43

12e toluen st ZnCl2 2 50

a Korišteno 10 mol% katalizatora. b Korišteno 30 mol% ZnCl2. c Korišteno 50 mol% ZnCl2. dReakcija

provedena sonikacijom u 10 mol% ZnCl2. eReakcija provedena sonikacijom uz 30 mol% ZnCl2.


28

Ugijeva ne klasična reakcija provedena je uz optimirane uvjete kombinacijom

različitih aldehida, izocijanida i aminima uz NHPI (Tablica 14). Alifatski aldehidi (unos 1 – 5

i 10 – 13) pokazali su se dobrim supstituentima, pri čemu su produkti dobiveni u iskorištenju i

do 91 % (unos 10). Aromatski aldehidi s ili bez supstituenata u para položaju, dali su

produkte u nešto nižim iskorištenjima od 21 – 57 % (unos 6 – 9). Alifatski i aromatski amini

također su dali produkte u visokim iskorištenjima, kao i izocijanidi. Nešto lošiji rezultat od 18

% dobiven je upotrebom propanala, cikloheksilnog izocijanida i β-alaninskog estera (unos 5)

te od 21 % u kombinaciji p-metoksibenzaldehida, benzilnog amina i cikloheksilnog

izocijanida (unos 9).


29

Tablica 14. Ne klasična Ugijeva reakcija uz NHPI.


30

Koristeći iste reakcijske uvjete (toluen, st, ZnCl2) provedene su reakcije uz N-

hidroksisukcinimid, umjesto NHPI (Tablica 15). Produkti 78 – 80 dobiveni su u

iskorištenjima od 48 – 59 %. Provedbom ove reakcije može se zaključiti da su i NHS i NHPI

jednako dobri supstituenti za Ugijevu reakciju.

Tablica 15. Ugijeva ne klasična reakcija uz NHS.

Mehanizam odvijanja reakcije prikazan je na shemi 13. Nakon nastanka imina (ag), cinkov

atom koordinira se na dušikov atom imina i kisikov atom hidroksilne skupine N-hidroksamske

kiseline (ah). Koordinacijom se aktivira ugljikov atom imina za nukleofilni napad izocijanida

te izlazak N-hidroksamskog aniona (ai). Nastali anion nukleofilno reagira na ugljikov atom

izocijanida (aj) te dolazi do Mummove N → N migracije i nastaje produkt α-hidrazino amin

(ak) .

Shema 13. Mehanizam Ugijeve ne klasične reakcije s NHPI ili NHS uz cinkov klorid.


31

El Kaim i suradnici18, uspješno su proveli Passerinijevu ne klasičnu reakciju s o-

nitrofenolom (62) te su također ispitali njegovu upotrebu u Ugijevoj reakciji (Shema 14). Za

reakciju je odabran navedeni fenol jer se pokazalo da EWG skupine na fenolu mogu efikasno

aktivirati imin i omogućavaju ireverzibilnu pregradnju. Produkt 82 (N-aril amin) dobiven je u

74%-tnom iskorištenju, čime se pokazalo da je o-nitrofenol također dobar supstituent i za

Passerinijevu i Ugijevu reakciju.

Shema 14. Ne klasična Ugijeva reakcija između propanala, p-klorbenzilamin, cikloheksilnog

izocijanida i o-nitrofenola.

S obzirom da je reakcija sa Sheme 14 uspješno provedena, dalje su ispitani različiti aldehidi,

amini i izocijanidi u kombinaciji s o- ili p-nitrofenolom (Tablica 16). S o-nitrofenolom

najbolje iskorištenje dobiveno je u kombinaciji s propanalom, p-klorbenzilaminom i

benzilnim izocijanidom (96 %, unos 1), dok je s p-nitrofenolom, i-pentinalom, prop-2-en-1-

aminom i tert-butilnim izocijanidom dobiveno iskorištenje od 98 % (unos 6). Iz tablice se

može uočiti da je za reakciju sa o-nitrofenolom bilo potrebno puno manje vremena (do 20

sati), dok je u reakcijama s p-nitrofenolom bilo potrebno i do deset dana (unos 7).


32

Tablica 16. Utjecaj različitih aldehida, amina i izocijanida na Ugijevu reakciju s o-

nitrofenolom.

Unos RCHO Amin RNC Fenol Vrijeme Iskorištenje/%

1 EtCHO

BnNC o-nitrofenol 4 h 96

2 C6H13CHO

tBuNC o-nitrofenol 4 h 79

3 EtCHO

CyCN o-nitrofenol 4 h 71

4

CyCN o-nitrofenol 20 h 35

5 EtCHO

CyCN p-nitrofenol 16 h 72

6 iBuCHO tBuNC p-nitrofenol 48 h 98

7

CyCN p-nitrofenol 10 dana 46

8

CyCN o-nitrofenol 6 dana 33

Na Shemi 9 prikazan je mehanizam Passerinijeve reakcije s o-nitrofenolom, a mehanizam

Ugijeve reakcije odvija se sličnim putem (Shema 15). Nakon nastanka imina ai, izocijanid

nukleofilno reagira na ugljikov atom imina, a fenoksidini anion na ugljikov atom izocijanida

te nastaje kompleks am. Nastali kompleks prolazi Smilesovu pregradnju i dobiva se produkt

an.

Shema 15. Mehanizam Ugijeve reakcije s o-nitrofenolom.


33

Osima s nitrofenolom, ista grupa znanstvenika sa suradnicima19 provela je Ugijevu

reakciju s tiolima. U reakciji je korišten p-nitrobenziltiol (83), 3-metilbutanal (84), cikloheksil

izocijanid (64) i p-klorbenzilamin (81) u metanolu na 60 oC, međutim, produkt 85 izoliran je

samo u tragovima (Shema 16).

Shema 16. Ugijeva reakcija s p-nitrobenziltiolom (83).

Upotrebom 2-nitro-4-(trifluorometil)benziltiola s istim reagensima u toluenu na 90 oC,

iskorištenje produkta 87 povećano je na 30 % nakon 2 dana (Shema 17). S drugim

kombinacijama amina i izocijanida, produkt je izoliran u tragovima.

Shema 17. Ugijeva reakcija s 2-nitro-4-(trifluorometil)benziltiolom.


34

Kada je u reakciji upotrijebljen metil merkaptosalicilat (88) u kombinaciji s različitim

aminima i izocijanidima u metanolu na 60 oC, izolirani su različiti tioimidati u vrlo dobrim

iskorištenjima (45 – 84 %), umjesto očekivanih tioamida (Tablica 17). Nastanak

neočekivanog produkta leži u mehanizmu Smilesove pregradnje. Ključni korak u mehanizmu

je stvaranje energetski bogate C=O veze. S obzirom da je tiol jači nukleofil nego fenol,

omogućuje stvaranje tioimidata koji je vrlo stabilan zbog intramolekulskih vodikovih veza

između NH atoma imina i kisika karboksilne skupine estera.

Tablica 17. Ugijeva reakcija s metil merkaptosalicilatom (88).

Unos R1NC R2NH2 Iskorištenje/%

1 CyNC

82

2 tBuNC 84

3 CyNC 65

4

45


35

Ugijeva reakcija uvelike je korištena i za pripravu heterocikličkih spojeva.20 Autori

rada pokazali su ranije da je moguće provesti regioselektivnu Ugijevu reakciju za pripravu α-

aminoaciltioamida iz primarnog amina, okso komponente, izocijanida i tiokarboksilne

kiseline (Shema 18). Ovisno o tome dali sumporov atom ostaje na izocijanidnom ugljikovom

atomu ili se pregrađuje na acilni, nastaje α-aminoaciltioamid (92) ili α-aminotioacilamid (93).

S obzirom da je S-C veza energetski slabija od O-C veze, prijenos tioacilne skupine je

očekivaniji od prijenosa acilne skupine, međutim, ciklizacija spoja 92 u tiazolni prsten, iz

ovih reagensa i ovim, putem nije moguća.

Shema 18. Sinteza α-aminoaciltioamida Ugijevom reakcijom.

Sinteza tiazola omogućena je Ugijevom reakcijom β-dimetilamino-α-izocijanoakrilata (94) s

tiooctenom kiselinom (90), benzilaminom (95) i izobutiraldehidom (96) (Shema 19). Tiazolni

produkt izoliran je u 74 %-tnom iskorištenju, a u reakciji je korišten izocijanid koji u β

položaju ima dobru izlazeću skupinu (dimetilamin) te omogućuje nastajanje tiazola.

Shema 19. Sinteza tiazola Ugijevom reakcijom.


36

Svakako jedna od vrlo zanimljivih Ugijevih reakcija je ona korištena u sintezi

potencijalnog antagonista21 protein-protein interakcije između p53-MDM2.1 Sinteza

antagonista provedena je iz adamantan formamida (98), octene kiseline (99), 3,4,5-

trifluorbenzilamina (100) i indolnog karboksilata (101) u diklormetanu i metanolu uz

trifosgen (Shema 20). U reakciji su korištene dvije aldehidne komponente (98 i 101) te po

jedna amino i karboksilna, dok je izocijanidna komponenta izostavljena. Produkt 102 dobiven

je u visokom iskorištenju od 88 %.

Shema 20. Sinteza antagonista protein-protein interakcije između p53-MDM2

1Protein p53 je tumorski protein, tj. supresor tumora, a MDM2 je protein E2 ubikvitin-protein ligaza, tj.

negativni regulator proteina p53. MDM2 prepoznaje N-terminalnu trans-aktivacijsku domenu (TAD) proteina

p53 i inhibira njegovu transkripciju.


37

3. ZAKLJUČAK

U ovom seminarskom radu prikazan je pregled uspješno provedenih Passerinijevih i

Ugijevih reakcija u kojima je karboksilna komponenta zamijenjena nekom drugom

komponentnom. U Passerinijevim reakcijama zamjena je napravljena s nitrofenolom, N-

hidroksamskim spojem, silanolom, alkoholom i sulfinskom kiselinom. Sve reakcije uspješno

su provedene i produkti su izolirani u dobrim do vrlo visokim iskorištenjima. U Ugijevoj

reakciji zamjena je napravljena s N-hidroksamskim spojem, tiolom i tiokarboksilnom

kiselinom, a produkti su također izolirani u dobrim do visokim iskorištenjima. Provođenjem

ovakvih ne klasičnih višekomponentnih reakcija dobivaju se spojevi s novim strukturnim

motivom te se baza strukturno različitih spojeva dodatno povećava. Ovo je i dobar primjer

kako strukturno različiti spojevi mogu ulogom u reakciji oponašati jedni druge.


38

4. REFERENCE

1. G. Koopmanschap, E. Ruijter, R. V. A. Orru, Beilstein J. Org. Chem., 10 (2014) 544 –

598.

2. B. Hung, L. Zeng, A. Shen S. Cui, Angew. Chem., 56 (2017) 1 – 5.

3. http://www.organic-chemistry.org/topics/multicomponent-reactions.shtm

4. C. G. Neochoritis, S. Stotani, B. Mishra, A. Dömling, Org. Lett., 17 (2015) 2002 –

2005.

5. A. V. Gulevich, I. V. Shpilavaya, V. G. Nenajdenko, Eur. J. Org. Chem., (2009) 3801

– 3808.

6. J. Suć, D. Barić, I Jerić, RSC Adv., 6 (2016) 99664 – 99675.

7. I. Ugi, Angew. Chem. Int. Ed., 1 (1962) 8 – 21.

8. I. K. Ugi, B. Ebert, W. Hörl, Chemosphere, 43 (2001) 75 – 81.

9. S. Gedey, J. van der Eycken, F. Fülöp, Org. Lett., 4 (2002) 1967 – 1969.

10. C. G. Neochoritis, D. Livadiotou, V. Tsiaras, T. Zarganes-Tzitzikas, E. Samatidou,

Tetrahedron, (2016) 1 – 8.

11. A. L. Chandgude, A. Dömling, Org. Lett., 18 (2016) 6396 – 6399.

12. L. El Kaim, M. Gizolme, L. Grimaud, Org. Lett., 8 (2006) 5021 – 5023.; L. El Kaim,

M. Gizolme, L. Grimaud, J. Oble, J. Org. Chem., 72 (2007) 4169 – 4180., L. El Kaim,

L. Grimaud, J. Oble, Angew. Chem. Int. Ed., 44 (2005) 7961 – 7964.

13. http://www.synarchive.com/named-reactions/Smiles_Rearrangement

14. T. Soeta, Y. Kojima, Y. Ukaji, K. Inomota, Org. Lett., 12 (2010) 4341 – 4343.

15. T. Soeta, S. Matsuzaki, Y. Ukaji, J. Org. Chem., 80 (2015) 3688 – 3694.

16. H. Yanai, T. Oguchi, T. Taguchi, J. Org. Chem., 74 (2009) 3927 – 3929.

17. A. L. Chandgude, A. Dömling, Org. Lett., 19 (2017) 1228 – 1231.

18. L. El Kaim, L. Grimaud, J. Oble, Angew. Chem. Int., 44 (2005) 7961 – 7964.

19. A. Barthelon, L. El Kaim, M. Gizolme, L. Grimaud, Eur. J. Org. Chem., (2008) 5974

– 5987.

20. S. Heck, A. Dömling, Letter, (1999) 424 – 426.

21. C. G. Neochoritis, S. Stotani, B. Mishra, A. Dömling, Org. Lett., 17 (2015) 2002 –

2005.

http://www.organic-chemistry.org/topics/multicomponent-reactions.shtm

http://www.synarchive.com/named-reactions/Smiles_Rearrangement

Documents

NE KLASIČNE VIŠEKOMPONENTNE REAKCIJE...Upotrebom cis-2-aminocikloheksan karboksilne kiseline, željeni β-laktam je dobiven te je za daljnje reakcije korištena cis-β-amino kiselina