Brijuni, 2015.

HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOŠKU ENDOKRINOLOGIJU I HUMANU REPRODUKCIJU

HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOGIJU I OPSTETRICIJU

SMJERNICE

Prof. dr.sc.Velimir Šimunić Medicinski fakultet u Zagrebu

Poliklinika IVF

Nenormalna krvarenja iz maternice NKM / AUB

Abnormal uterine bleeding

FE

BE

M

VEGF

PGE2 ER

ER ER

PR

PR

PR

PGE2

PR

PGE2

PR

PR

PR

ER

ER

PG

nekompletno odljuštenje endometrija

povišena gustoća abnorm. žila

•  fragilnost •  fokalna ruptura

vazodilatacija

nepravilno zaustavljanje

krvarenja

vazodilatacija

spiralna a.

kapilarni plexus

vena

NO

BE

FE

E E E P4

VEGF

TNFα MMP

ER PR

HIPERPLAZIJA PG-E2 / PGF2α PG-I2 / Endotelin

ATROFIJA

SEKRECIJA

PROLIFERACIJA citokini

PR

ER mikrovaskul.

fragilnost

•  asinkrone promjene E i hemostaze •  fibrinoliza / ↓ hemostaza

AR

•  disregulacija receptiviteta

E P I T E Ls T R O M A

COX-2 ↓

PGS

stromo- epitelna

asinkronija

disbalans

hemostaza - fibrinoliza

EBAF

P4R

upala

-  IL -  leukociti

MMP

cjelovitost LIZOSOMA

fragilnost krvnih žila

vaskularna gustoća ERα P4RA

dominacija

COA COR disf. genske transkripcije

E2/P4 disbalans citokini

PA •  p450 A •  17β HSD •  sulfatransferaza

* EBAF → endometrial bleeding associated factor

Aug-1/2

redukcija spiralnih a. abnormalna

vazomotorika

vazodila- tacija

nenormalna angiogeneza

TGF-β (LEFTY-A)

* * *

* * TGFβ

ciljevi liječenja

*

NO

PGE2→ PGF

MMP

M I O M

P4R P4R

AUB-L

AUB-P

AUB-M

lizosom ER

PGS MMP ER P4R ER P450-A AUB-C

O/E/I/N 17 HSD TGFβ P4R

SULFT

COX-2 EBAF

IL fragilnost žila P4R IGF

ER P4R

P4 rezist.

PGS MMP VEGF P4RA

↑E2

NF-kB IL

AUB-A

COX-2

žile

Fe

Fe lakune

TNFα

E

S

F U N K C I O N A L N I

M

I O M E T R I J

E

M

I

BE

ER

ERα

A

P4RA

invaginacija BE heterotopičan E u miometriju

okolna hiperplazija gl. mišića

lokalni hiperestrinizam

funkcionalni endometrij

EMI

<2mm

ERβ IL P4↓ MMP ICAM

bazalni endometrij ERα P4 E2 2mm

FR TGFβ E2↑ TNFα

P4RA 17HSD AROM

>2,5mm IGF FR P4↓

IL-1β VEGF

NF-kB Fe

Fe

Fe

IL COX-2

MMP lakune

Bcl2 NGF

živci

miometrij

bez submukoze supendometrijski miometrij (5mm) •  junctinal zone junctional zone

Patofiziologija: heterogenost poremećaja

vazoaktivne promjene fokalne različitosti molekularne promjene

AUB - strukturna adenomioza

Nenormalna krvarenja iz maternice – najčešći problem u ginekologiji

* 30% žena reprodukcijske dobi * 50% žena u perimenopauzi

P A T O F I Z I O L O G I J A •  poremećaj aktivnosti steroidnih hormona u endometriju •  lokalne molekularne promjene •  enzimska autodigestija •  poremećaj vazoaktivnosti •  mikrovaskularna fragilnost •  stromo-epitelna asinkronija •  različitost fokalnih lezija •  disregulirana hemostaza

funkcionalna organska

Nenormalna krvarenja iz maternice: FIGO nomenklatura / klasifikacija

odustaje se od naziva •  DUB, menoragija,

metroragija, hipomenoreja...

Nenormalna krvarenja

•  učestalost < 24 dana > 38

•  nepravilna > 20 dana / 1 g.

•  trajanje < 4 dana > 8

HMB - heavy menstrual bleeding IMB - intermenstrual bleeding BTB - breakthrough bleeding

AUB / NKM PALM - COEIN strukturna – nestrukturna

funkcionalna

Akutna - kronična

Više uzroka AUB - OLsI

FIGO,2011. Munro, 2010/2011.

•  obilna HMB > 80 ml MBL •  oskudna < 5 ml

P A L M C O E I N - •  polip – AUB-P

•  adenomioza – AUB-A

•  leiomyoma – AUB-L

•  malignost – hiperplazija – AUB-M

•  coagulopatije – AUB-C

•  ovulacijski poremećaji – AUB-O

•  endometrij – AUB-E

•  iatrogene – AUB-I

•  ne-klasificirana-AUB-N

FIGO, 2011.

FIGO klasifikacija: sustav NKM (AUB)

P A L M strukturne – organske promjene maternice

P - polip A - adenomioza

L – leiomioma M – premaligne i maligne lezije

endometrija

•  vizualna dijagnostika •  PHD

AUB-P / NKM-P: polipi endometrija •  stroma, bazalni i funkcionalni endometrij, žila •  solitarni / pedunkularni •  funkcionalis – out of phase / ↑ ekspresija ER i PR •  slabiji odgovor na cikličke hormone / ↑ glikodelin

Incidencija Povezanost •  reprodukcijska dob 6-20% •  premenopauza 10-30%

•  AUB 30% - IMB •  kiretaža 20% •  endometrioza 30% •  tamoksifen

PHD ½ +

Veličina x •  neplodnost 1,6cm < 10 mm ⇒ 70% regresija •  AUB 3,4cm > 15 mm ⇒ ne regrediraju IMB / BTB

Dijagnostika •  UZV, 3D UZV, CD-UZV, sono HSG (SIS) •  histeroskopija

adenomioza •  multipare → 80% •  opća populacija → 5% •  žene > 40 g. → 20-30%

dijagnoza •  anamneza / pregled •  UZV / 3D / CD •  MR •  histeroskopija - biopsija

•  NKM / AUB 50-60% / HMB 20% •  zdjelična bol 20-30% •  neplodnost 40-50% •  dismenoreja 20-30%

POSLJEDICE

AUB-A / NKM-A: adenomioza

AUB-L / NKM-L: leiomioma •  benigni monoklonalni tm glatkih m.st. •  incidencija – 30-40% / do 70%

•  Hormonska ovisnost •  primarno o progesteronu •  E2 / P4 odnosu •  dominacija ER-α i PR-A •  izravni mitogeni FSH, LH, PRL

•  Citokini i FR •  deficit vit. D

•  disfunkcija pokrovnog endometrija ⇒ hiperplazija, angiogeneza

•  Dijagnoza •  pregled, UZV, 3D •  sono HSG •  HSC •  MR Junctional zone

AUB – 30% (HMB 15%) Klasifikacija •  primarna – simptomatski / asimpt. •  sekundarna – dodiruje endometrij – S - ne dodiruje – O •  tercijarna - S 0,1,2

- O 3,4,5,6,7,8,2-5

intramuralni  

100%  intramuralni  dodiruje  endometrij  

pedunkularni  intrakavitarni  

<  50%  intramuralni  

≥  50%  intramuralni  

leiomioma  

 S  -­‐  submukozni  0/1/2  

0  –  ostali  3  -­‐  8  

deformira  serozu  i  endometrij  

subserozni    ≥  50%  IM  

pedunkularni  subserozni  

subserozni    <  50%  IM  

drugo  cervikalni  intraligamentarni  

parazitski  

3 4

2

1

0

6

5

7

8

kavum

8

7

6

5

2-5 4

3

2

1

0

2-5

Tercijarna klasifikacija mioma

HMB

AUB-M / NKM-M: premaligne i maligne promjene endometrija

Hiperplazija endometrija

netipične •  jednostavna •  kompleks

Rak endometrija

1-3%

atipične

8-50% HMB

6 mj amenoreja ↑ E2 / ↑ E1 / P4 ↓

C O E I N Coagulopatije

Ovulacijska Endometrijska

Iatrogena Nedefinirana

Nenormalna krvarenja iz maternice: AUB: nestrukturna

disfunkcijska

•  uglavnom kao HMB-C

•  urođene •  stečene •  jatrogene (AUB-I)

•  20% juvenilnih HMB •  13% svih HMB •  11% HMB – v.Wilebrand

•  tip 1 (60-80%)→ HMB •  tip 2 – modrice •  tip 3 – obilno k. uz povredu

AUB-C: koagulopatije

•  najčešće AUB – 70% •  kronične •  hitne •  AUB-E •  AUB-M

•  ovulacijske 20% •  anovulacijske 80%

AUB-O: disfunkcija ovulacija

HMB 30%

•  lokalne molekularne promjene •  poremećena vazokonstrikcija •  pojačana fibrinoliza •  genetski čimbenici

•  EBAF / LEFTY-A

→ izostaju fiziološke promjene – menstruacija → AUB-E (IMB) → HMB-E

ranije ovulacijska DUB

→ ovulacije / nemaju koagulopatije ni organske uzroke

AUB-E: endometrijski uzroci

•  najčešće BTB •  hormonska kontracepcija

•  KOK •  samo progestagenska •  LNG-IUS

•  hormonsko nadomjesno liječenje •  ostali steroidi – androgeni •  antibiotici, anti TBC, antifungici •  antikoagulansi •  lijekovi koji inhibiraju ovulaciju – psihofarmaci •  tamoksifen

↑ P4 / LNG-IUS → privremeno ↑ 17βHSD-2 (E2→E1) •  niski E2 fragilne žile

AUB-I: iatrogeni uzroci

•  često su HMB

•  arterio-venozne malformacije

•  površne žile tanke stijenke – fragilne

•  poslije traume – kirurgija, kiretaža

•  kronični endometritis – poremećaj angiogeneze

•  IMB

•  HMB

AUB-N: neklasificirana

nenormalna krvarenja iz uterusa 3 razine dijagnostike

subjektivna ocjena

objektivna ocjena

dob BMI

primarna obrada

anamneza ginekološki

pregled PAPA

HCG UZV KKS

sekundarna obrada

sono HSG upala C / E

testovi anemije koagulacija P4

tiroideja

tercijarna obrada

biopsija frakc. kiretaža

histeroskopija

testovi jetre

T

E

R

A

P

I

J

A

trombofilije

MR

Incidencija tipa krvarenja ovisna je o dobi

PALM strukturna 35% COEIN

funkcionalna 65%

akutna AUB-O/E/C/M/N

8%

HMB 50-60% kronična AUB-sva 92%

AUB-O / AUB-E disfunkcija - ovulacije - endometrija 70%

IMB BTB 40%

Najčešće → juvenilno-adolescentno / perimenopauzalno

AUB – O (anovulacijska) AUB – E endometrijska AUB – C koagulopatije AUB – M hiperplazija AUB – A/L adenomioza / miom AUB – N neklasificirana

HMB

Akutna i obilna nenormalna krvarenja iz maternice - HMB

nenormalna krvarenja iz maternice - A U B

anamneza, KKS, Hb, Htc, HCG -  obilnost -  fizikalni i ginekološki pregled UZV

trudnoća

nije trudnoća hemodinamski nestabilna hemodinamski stabilna

akutna AUB kronična AUB

•  nadoknada tekućine •  tranfuzija (30%) - hormoni trombofilija

-  koagulogram - sono HSG -  biopsija - MR - HSC

proširena obrada

hormonsko liječenje disfunkcijsko

AUB-C/O/E organsko

AUB PALM-IN

medikamentno liječenje

kirurško liječenje

uspješno neuspješno •  dodatna obrada •  dijagnoza

•  kiretaža •  HSC •  kirurgija

30%

Abnormal uterine bleeding - AUB:postupak

akutno krvarenje

zaustavljanje krvarenja 12 – 48 h

nadoknada tekućine transfuzija

parenteralno per os •  kombinacija E + P4 •  premarin 25 mg I.V. /4-6x •  proginova E2V •  ag GnRH flare → E2 ↑ •  antagonisti GnRH

dodatak progestagena

•  estradiol 6-8mg + DIDRO 10mg/3x •  KOK → 3x2 pill ↑ doza •  ulipristal ac. UPA 10 mg • progestageni mega doze - MPA

nastavak liječenja 5 tj – više mj. KOK

-  E2V+DNG -  produženi

režim

Dydrogesteron -  kontinuirano

-  ciklički 20-30 mg/dn

Provera -  kontinuirano

-  ciklički 10-20 mg/dn

LNG - IUS MIRENA

- 5 godina

•  izbor preparata ovisan → ovulacijsko / anovulacijsko AUB

visoka doza estrogena → rizik VTE posebno → desmopresin/NOVO 7

Nenormalna krvarenja iz maternice: akutna – medikamentno liječenje

ILI

POSTUPNIK ZA LIJEČENJE HMB

menoragija disfunkcijska

AUB-M/C/O/E/N

organska AUB-PALM-I

kirurško

LNG-IUS progestageni KOK tranexamična kiselina NSAID

neuspješno 2-3 mj.

LNG - IUS

neuspješno

HSC ablacija endom.

destruktivne metode histerektomija

privremeno ag GnRH

UPA

Nenormalna krvarenja iz maternice - AUB: HMB menoragija

privremeno

Akutna AUB •  Estrogeni •  E+P •  KOK •  anal. GnRH •  SPRM - UPA

•  priprema za operaciju •  LNG-IUS •  anal. GnRH / UPA

dugotrajno Kronična AUB

definitivno Kirurgija

•  ablacija E •  destrukcija E •  histerektomija

Način liječenja AUB

HITNO

•  progestageni / gestageni •  KOK •  LNG-IUS •  kauzalno

Žele trudnoću ⇒ didrogesteron / NSAID

Kako odabrati lijek za AUB: 1. linija / crta LIJEK KADA – AUB - KOJA KAKO

gestageni progestageni

K O K

LNG-IUS J/M

1. / 2. linija

UPA 1. / 2. linija

•  akutne –nastavak th. •  kronične – sve

opt. 70-80%

•  akutne •  kronične – sve •  potreba za kontrac.

opt. 30-40%

•  akutne –nastavak th. •  kronične – sve? •  AUB-A,L,M

opt. 10-20%

•  akutne •  kronične – sve? •  AUB – L/A

opt. 10-20%

Didrogesteron 20-30 mg/dn MPA 10-20 mg ciklički / trajno / 6 mj.

EE2 – viša doza E2V DNG/LNG/GSD/DRSP ciklički / produženo 6-12 mj

zaustavljeno krvarenje posebne pac. 5 godina

5-10 mg intermitentno

3-9 mjeseci

Zašto odabrati didrogesteron za liječenje AUB?

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Uterotropni indeks

DNG NETA MPA DIDRO

Didrogesteron 20-30 mg 10/15/20 dana

ciklički kontinuirano

•  optimalan uterotropni indeks – transformacija

- bez atrofije E / fragilne žile / inaktivni E

•  samo na PR •  nema androgenog / glukokortikoidnog efekta •  ne inhibira ovulaciju/endogene hormone •  ne veže SHBG •  ne utječe na hemostazu •  nema teratogeni efekt •  imunomodulator •  pogodan za sve AUB •  minimalno nuspojava

Ulipristal acetat: korekcija anemije% pacijentice

50

60

70

80

100

71,1%

Fe

85,3%

UPA 5 mg

89,4%

UPA 10 mg 13 tjedana

liječenjaHb < 102 mg/L → 120 mg/L

Miomi nakon liječenja – rezidualno reducirani volumen

- 70

- 60

- 50

- 40

- 30

- 20

- 10

0

- 70%

TH 3 mj 6 mj TH 3 mj 6 mj TH 3 mj 6 mj

UPA 5 mg UPA 10 mg LUPRON

* Izostala kirurgijaDonnez, NEJM, 2012.

%

- 45%- 50%

- 44%

- 56%

- 43%

- 16%

- 67,5

- 54,8- 56,7

•  zaustavlja krvarenje u 3-7 dana •  normalizira 92% krvarenja •  50-70% amenoreja •  reducira 80% svih mioma

UPA – 5-10 mg / dn ⇒ 3-9 mj

Donnez,2012/2014.

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 %

10 20 40 50 60 70 80 90 100 30 7

UPA

agGnRH

placebo

Kontrola – normalizacija krvarenja uz lije c enje

dana

HMB / menoragije: umanjuju gubitak krvi - MBL PBAC → 100-450

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

B

100 - % MBL

92% Mirena

90% UPA

85% agGnRH

60-80% gestageni

kontin.

60% KOK

30-40%

Mef.ac. NSAID

4-6 mj. liječenja

razlike nuspojave/KI cijena suradljivost

Milsom,2005. Šimunić,2006.

Munro,2010. Donnez,2014.

cikl.

AUB-P AUB-LSM AUB-M

primarno kirurgija

AUB - strukturne AUB - nestrukturne

primarno medikamentno

Akutne i kronične AUB

sekundarno kirurgija

NEUSPJEŠNO dob reprodukcija

histeroskopija destruktivne metode laparoskopija laparotomija

polipektomija enukleac. mioma

ablacija endometrija miomektomija

ablacija mioma

resekcija adenomioze histerektomija

Z A K L J U Č C I •  AUB/NKM su najčešći problem u ginekologiji •  Raznolika patofiziologija ⇒ dijagnostika, liječenje •  Nova nomenklatura i klasifikacija – uniformira problematiku •  Medikamentno liječenje je prvi izbor

•  akutna AUB ⇒ E+P, UPA, anal. GnRH •  kronična AUB ⇒ gestageni, KOK, LNG-IUS, UPA

⇒ NSAID/antifibrinolitici

•  Kirurško liječenje •  AUB-P i AUB-LS → primarno •  AUB refrakterne na medikamentno liječenje → sekundarno

nuspojave / KI / cijena