Neonatala erytrocyttransfusioner:transfusionsgränser, risker, fördelar

Emöke DeschmannPatientområde Sjuka Nyfödda Barn

Karolinska Universitetssjukhuset

Fall – fortsättning…

• Urakut kejsarsnitt p.g.a. hotande fosterasfyxi (CTG förändring och högt laktat)

• Blekt och cyanotiskt barn, andas själv– Takypnoiskt RR=80/min– Har hög hjärtfrekvens HR=190/min– Cyanos förbättras efter O2

Patienter på NeonatalenFullgångna>37 veckor

Mkt prematura

28-32 veckorExtrem-

prematura <28 veckor

Fetalt- och vuxet-hemoglobin

• Hemoglobinets “S” formade dissociationskurva

• Högre syrgasaffinitet resulterar högre O2 koncentration i fostrets blod

• MEN, fetal Hbg släpper ifrån sig O2 svårare

• För att komma över detta:– högre hematokrit– förstärkt Bohr effekt

O2 leverans och hemoglobin

• Vävnads O2-leverans är bestäms av:– Hbg-koncentration– Fetalt-Hbg / vuxet-Hbg– Erytrocyt 2,3-DPG nivå– Hjärtslagvolym– Arteriell O2-halt

Hur betydelsefullt är hemoglobin?

• Lågt Hbg tolkas oftast som en markör för nedsatt O2transport-kapacitet och en försämrad vävnadssyresättningà Vilket kan korrigeras med E-konc. transfusion

Fysiologisk neonatal anemi

• Fysiologisk spädbarnsanemi:– Hbg sjunker från 140-220 till 100-120 g/L vid 2-3 månaders

ålder på fullgångna– Fysiologisk adaptation till den relativt syrgasrika

extrauterin miljön– Relativt sänkt cirkulerande EPO-nivå

• Prematura à överdriven process:– Fysiologiska: ännu ↓ EPO nivå, ↓ EPO svar,

↓ erytrocyt livstid, ↑ tillväxt takt– Patofysiologiska: infektion, hemolys, försämrad

erytrocytproduktion– Iatrogena faktorer: provtagningar

Etiologi• Blodförlust– Obstetrisk, feto-maternell trx, TTTS, inre blödningar,

iatrogen

• Ökad erytrocyt destruktion– Inre faktorer – kongenital hemolytisk anemi (enzym-,

membrandefekter, hemoglobinopatier) – Yttre faktorer (immunhemolys, förvärvad hemolys)

• Nedsatt erytrocyt produktion– Anemi av prematuritet (transient EPO-brist)– Aplastisk eller hypoplastisk anemi (Diamond-Blackfan)– Benmärgsdepression (rubella, parvo B19)– Nutritionsrelaterad (järnbrist)

Anemi behandling med transfusioner

• Akut blodförlust:– >20% blodförlust är absolut indikation för akut E-konc.

transfusion– 10-20% blodförlust med tecken till nedsatt O2-leverans ->

E-konc.

• Kronisk anemi:– Nyfödd med kronisk anemi och med tecken till nedsatt O2

leverans -> partielt blodbyte– Senare debut: E-konc transfusion

Erytrocyt-transfusioner

Transfusion på neonatalen

E-konc transfusioner: epidemiologi

• En av dem mest använda behandlingar på neonatalen

• Upp till 90% av extrem för tidigt födda, ~58% av för tidigt födda med GÅ <32 veckor får minst 1 gång E-konc

• Iatrogen blodförlust är den största syndaren av neonatal E-konc behov– 11-22 ml/kg/vecka– ~15-30 % av cirkulerande

blodvolym

studies is needed, in the context of the recent trialsthese associations do warrant caution when transfus-ing preterm neonates.

4. How can we improve neonatal transfusionguidelines?

We urgently need new, large-randomized controlled trials toanswer the current plethora of questions regarding transfu-sion thresholds, patient harm, adequate preventive measures,to name but a few.

In addition, acknowledging the financial and professionalimpact that setting up new trials has in times of limited health-care resources, our focus should be on large, high-quality obser-vational studies. When these are well performed and of substan-tial size, one may draw careful causal conclusions, or at least usethese studies to guide the design and direction of new-randomized trials [17]. Furthermore, we need to set up so-called ‘vein-to-vein’ databases, with which donor and transfusionproduct data can be directly linked to recipient data [18].

One of the main issues with neonatal transfusion research isthe lack of well-validated efficacy parameters. RBC transfusions aregiven with the aim to improve tissue oxygenation, but we lacka good parameter to assess this outcome. The same applies toplatelet transfusions, which are given under the assumption thata platelet transfusion will restore inadequate primary hemostasisdue to thrombocytopenia. We do not have evidence to supportthis assumption, as we have no accurate way of measuring pri-mary hemostasis in preterm neonates. Therefore, we need studiesin which these parameters are identified and validated.

Ultimately, the decision to transfuse should be individualized.Neonates should not be transfused based on hemoglobin orhematocrit levels or platelet counts alone, but other risk factorsfor adverse outcomes of anemia or thrombocytopenia shouldbe taken into account as well. For example, a recently publisheddynamic prediction model for major bleeding in preterm neo-nates with thrombocytopenia, once externally validated, couldbe used to define individualized platelet transfusion thresholdsin a subsequent-randomized controlled trial [19].

5. Prevention is always better than cure, but can weprevent anemia and thrombocytopenia?

Yes, we can. As a preventative measure to counteract anemia, theWHO recommends delayed cord clamping by at least 30–60 s anda recently published systematic review supports this approach inpreterm neonates [20,21]. Providers of neonatal care havea responsibility to reduce iatrogenic blood loss by avoiding orminimizing often unnecessary laboratory testing [22]. Severalrecent studies have shown that this can result in significant reduc-tion of the number of RBC transfusions needed in neonates [23].We recently performed an observational cohort study in 20extreme preterm infants (<28 weeks) admitted to our NICU andrecorded the amount of blood drawn for laboratory testing duringthe first 28 days of life, as well as the need for RBC transfusions(unpublished data, manuscript submitted). The median volume ofphlebotomy loss was 24.2 ml/kg and the median volume of redblood cell transfusions was 30ml/kg during the same time period,which was almost equal to the amount of iatrogenic blood loss(Figure 1). Decreasing the frequency and amount of phlebotomyloss may thus save substantial transfusions and complications.Unfortunately, methods to reduce phlebotomy losses using smallvolume laboratory measurements and point-of-care blood sampleanalysis have not yet been widely implemented in clinical practice[24]. More studies are needed to improve the technique andstimulate implementation. Looking ahead, prophylactic erythro-poietin treatment is a promising strategy but additional studies areneeded before clinical implementation can be advised [25]. Lastly,development of and adherence to transfusionguidelineswill resultin consistent and comparable transfusion practices among NICUs,and may reduce the number of (unnecessary or out-of-protocol)transfusions [26].

6. Recommendations for clinical practice

As a first step, neonatologists and hematologists should be madeaware of the evidence behind the recent paradigm shift in neona-tal hematology, resulting in a ‘Less is more’ attitude. Recognizingthat high-quality care can be provided without frequent high-

Figure 1. Median cumulative iatrogenic blood loss in ml/kg birth weight during the first 28 days of life per week of gestational age.

EXPERT REVIEW OF HEMATOLOGY 799

Rosebraugh et al., 2013

Epidemiologi – Sverige, barn <25 veckor

Epidemiologi – Sverige, barn 25-27 veckor

Epidemiologi – Sverige, barn 28-31 veckor

Erytrocytkoncentrat transfusion vid anemi

Vinst

• Det finns evidens för att:– Förbättrar cardiac output– Förbättrar

vävnadssyresättning– Minskar antalet av

apnéer– Ökar blodtrycket i

prematura som är i resp.

• Särskilt viktigt hos nyfödda under utveckling/tillväxt

Risk

• Generella riskfaktorer:– TRALI - lungkomplikation– TACO – cirk.komplikation– TRIM - immunomodulation– Hemolytisk transfusion

reaktion– Järnbelastning– Infektion

• Ytterligare risker hos prematura:– TANEC/TRAGI – tarmkomp.

TRIM

• Transfusionsrelaterad immunomodulation• Erytrocyt transfusion på nyfödda är associerad med

produktion av inflammatoriska cytokiner• Samt immunoaktivation av endotelium• TRIM är associerad med omfattande komplikationer

på vuxna• Nyfödda???

TANEC/TRAGI

• Flera case-control och kohort studier har har visat tidsmässig association mellan E-konctransfusion och NEC

• Metaanalys Mohamed, Pediatrics 2011

• Dock RCT:er: ej signifikant • Klinisk karaktäristik:

• Lägre gestationsålder• Lägre FV• Högre incidens av PDA• Högre sannolikhet att vara i respirator • Senare debut än klassisk NEC ~korrigerad 32 veckor• Lägre pre-transfusions hematokrit

TANEC/TRAGI – Potentialla mekanismer• Multifaktoriell• Skador på luminal/enteral + vaskulär sida • Vad vi vet:

• Matningsmetod à ingen effekt på TRAGI• BM är ej protektiv i TRAGI• Större matmängder och ersättning: ↑ TRAGI risk

• Ischemi-reperfusion: svår anemi à maximerad vasodilatation & O2 extraktion

• Matning à ↑ O2 konsumption• Fri Hbg i E-konc med 100x högre NO drag

• Immunmekanismer: anti-HLA el anti-neutrofila antikroppar– Ingen riktig evidens

• Icke-immunmekanismer: biologic response modifiers àneutrophil activation à release of oxidases and proteases àendothelial damage

TANEC/TRAGI – Interventionsstudie

• Två studier utvärderade NEC-incidensen i två perioder: den första med att fortsätta matning och den andra med mat uppehåll under transfusion– Perciaccante et al. (2008)

• Period 1 (standard): 7/18 NEC fall var TA• Period 2 (NPO): Ingen NEC var TA

– El-Dib et al (2011)• NEC incidens minskade från 5.3 till 1.3% efter policy med matstopp

under transfusion

• Pooled outcome för NEC från RCT:er visar OR 0,6 (0,3; 1,21) – gynnar den liberala gruppen

Slutsats: finns INTE tillräcklig evidens för mat uppehåll under E-konc transfusion

Transfusionsvolym

• Varierar mellan 5 till 20 ml/kg • Studier antyder att större transfusionsvolymer (15-20

ml/kg) kan vara fördelaktiga och minskar antalet av transfusioner

• Comparative cohort study (Khodabux et al., 2009)

– GÅ 24 – 28 0/7 veckor:• Antalet transfusioner var lika• Stöd för 15 ml/kg

– GÅ 28 – 31 6/7 veckor:• 20 ml/kg ledde till färre transfusioner• Stöd för 20 ml/kg

Övriga funderingar…

• Neonatala transfusioner görs med stora volymer jmf hos vuxna

• 15 ml/kg motsvarar ca. 17% av cirkulerande blodvolym– Cerebral blood flow???

E-konc transfusionströskels studier

• Två stora RCT:er: – Iowa (Bell et al.) – 100 patienter– PINT (Kirpalani et al.) – 451 patienter

• Restriktiv vs. liberal strategi testades på nyfödda med FV <1500 g

• Tog hänsyn till barnets postnatala ålder och grad av andningsunderstöd

• Visade short-term och long-term outcome

Short-term och long-term outcomeIowa

• Short-term:– Färre transf. i restriktiv grupp– Mer apnetillbud och mer

avvikelse på UL-skalle i den restriktiva gruppen

• Long-term:– 12 års ålder– Bättre neurokognitiv och

neuroradiologisk outcome i den restriktiva gruppen

– Hög drop-out frekvens: 44%

PINT

• Short-term:– Färre transfusioner i restriktiv

grupp – (liten splittring i Hbg nivåerna

mellan grupper)

• Long-term:– 18-21 månaders ålder– Högre incidens av kognitiv

försening i den restriktiva – Låg drop-out frekvens: 5%

Liberal

Restrictive Liberal

Frågor som ställs

• Tester vid 18-21 månaders ålder är kanske inte tillräckligt bra för att predicera neurokognitiv outcome vid skolålder?

• Resultat av Iowa follow-up studie är inte representativ pga hög drop-out frekvens?

• Anemi är associerad med dålig neurologisk utveckling?

• Eller är Hbg överskott (järnbelastning) associerad med dålig neurologisk utveckling?

Pågående kliniska prövningar

• TOP trial: Transfusion of Prematures Trial– Multicenter RCT i USA

• ETTNO study: Effects of Transfusion Thresholds on Neurocognitive Outcome of Extremely Low Birth-Weight Infants Study– Klar men ej publicerad

ETTNO study

• Preliminär resultat - EAPS möte i Paris i 2018• 960 nyfödda med födelsevikt 400-999 g• Liberal och restriktiv arm• Primära utfallet: composite of death or

neurodevelopmental impairment at 2 yearscorrected age

• liberal arm: 200/450 (44%), vs. restriktiv arm: 205/478 (43%) à OR 0.95 (95% CI 0.72–1.25)

• Sekundära utfall: NEC, BPD, ROP – ingen skillnad

Paradigm shift – framtidens forskning

• “better safe than sorry” à “less is more”

• ”giving the right blood products to the right patients”

Vilken är den optimala Hbg-nivån?

• Forskning om neonatal transfusion saknar validerade parametrar för effektivitetsmätning

• “RBC transfusions are given with the aim to improvetissue oxygenation, but we lack a good parameter to assess this outcome”

Vilken är den optimala Hbg-nivån??

• Vi vet inte…• Men att tänka på:– O2 konsumption är sannolikt högre på svårt sjuka jämfört

med stabila nyfödda – Fetal Hbg minskar med postnatal ålder à påverkar O2

leverans till vävnad– Extremprematura: under första levnadsveckan Htk ≤ 28%

är associerad till signifikant förlängning i blödningstid – Allt detta antyder att olika transfusionströskel är indicerad

• Vid olika postnatala åldrar• Vid olika sjukdomsgrad (mest respiratorisk)

Transfusionströskel PM på KS

Levnadsdygn Med andningsunderstöd Utan andningsunderstöd

Htk Hbg (g/L) Htk Hbg (g/L)

Dag 1 - 7 ≤ 0,35 ≤ 120 ≤ 0,32 ≤ 110

Dag 8 - 14 ≤ 0,32 ≤ 110 ≤ 0,29 ≤ 100

Dag ≥ 15 ≤ 0,28 ≤ 95 ≤ 0,25 ≤ 85

• Andningsunderstöd:– Respiratorvård– CPAP eller högflödesgrimma (HFNC) med FiO2 > 0,25 – Lågflödesgrimma (LFNC) > 1 l/min

Andra behandlingsmöjligheter

• Järn 2-4 mg/kg under första 6-12 mån rekommenderas till prematura

• Erytropoetin (EPO) – kontroversiell– Tidigt:

• Minskar antalet av senare transfusioner• Dock vissa studie har visat ökad frekvens av ROP

– Sent:• Minskar INTE antalet av transfusioner

– Pågående studie (PEANUT study) om EPO och neurologisk outcome

EPO

Fall

• Urakut kejsarsnitt p.g.a. hotande fosterasfyxi (CTG förändring och högt laktat)

• Blekt och cyanotiskt barn, andas själv– Takypnoiskt RR=80/min– Har hög hjärtfrekvens HR=190/min– Cyanos förbättras efter O2

• Akut / kronisk blodförlust?• Orsak? Varför?• Behandling?

Lärdom• Kvarvarande fetalt Hbg under neonatala perioden • Både anemi och tidig blodtransfusion är associerad

med svåra intrakraniella blödningar• Viktigt att tänka på potentiella komplikationer• Inkonsekventa slutsatser från studier på neonatala

E-konc transfusioner leder till olika praxis inom behandling

Tack!emoke.deschmann@sll.se