VÅRDPROGRAM

Bakteriella infektioner hos nyfödda

Lars Navér Barnens Sjukhus Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Kerstin Rex Barn- och ungdomskliniken Kärnsjukhuset, Skövde Jens Schollin Barn- och ungdomskliniken Universitetssjukhuset, Örebro Ingemar Tessin Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus Sahlgrenska Universitetssjukhuset / Östra, Göteborg

INNEHÅLL Sid 1 Historia ……………………………………………………... 1 2 Bakteriella infektioner hos nyfödda: Diagnostik ………… 1 3 Incidens, etiologi, mortalitet ………………………………. 10 4 Det immunologiska försvaret hos underburna barn ……. 14 5 Agens ……………………………………………………….. 16 5.1 Grampositiva bakterier ……………………………………... 16 5.1.1 Streptokocker ………………………………………………. 16 5.1.1.1 Grupp A streptokocker ……………………………………... 16 5.1.1.2 Grupp B streptokocker ……………………………………... 16 5.1.1.3 Enterkocker ………………………………………………... 19 5.1.1.4 Pneumokocker ……………………………………………... 20 5.1.2 Stafylokocker ………………………………………………. 20 5.1.2.1 Stafylokockus aureus ………………………………………. 20 5.1.2.2 Koagulas-negativa stafylokocker ………………………….. 21 5.1.3 Listeria ……………………………………………………... 22 5.2 Gramnegativa bakterier ……………………………………. 24 5.2.1 E coli ………………………………………………………. 24 5.2.2 Klebisiella …………………………………….…………… 25 5.2.3 Enterobakter ……………………………………………….. 25 5.2.4 Serratia ……………………………………………………... 26 5.2.5 Citrobakter …………………………………………………. 28 5.2.6 Acinetobakter ………………………………………………. 28 5.2.7 Pseudomonas ……………………………………………….. 29 5.2.8 Salmonella ………………………………………………….. 30 5.2.9 Neisseria meningitidis ……………………………………… 31 5.2.10 Hemofilus influenzae ………………………………………. 31 5.2.11 Bakteroides …………………………………………………… 32 5.3 Candida ……………………………………………………... 32 6 Specifika infektioner ………………………………………. 34 6.1 Meningit …………………………………………………….. 34 6.2 Osteomyelit/artrit ………………………………………….. 35 6.3 Endokardit …………………………………………………… 36 6.4 Urinvägsinfektion ……………………………………………. 37 6.5 Nekrotiserande enterokolit …………………………………… 38 7 Behandling …………………………………………………. 39 7.1 Antimikrobiell behandling …………………………………... 39 7.1.2 Preparat och dosering ………………………………………. 40 7.2 Annan stödjande behandling ……………………………….. 49 7.3 Resistensproblematik ………………………………………. 50 8 Hygien och förebyggande åtgärder ………………………. 55

1

1 HISTORIA Invasiva infektioner har alltid varit en viktig orsak till sjukdom och död hos nyfödda barn. Barnsängsfeber var ett livshotande tillstånd för såväl mor som fostret även i början av förra århundradet men kunde sänkas efter det att hygienens betydelse klargjorts av vetenskapsmän som Ignatz Semmelweis och Louis Pasteur. Efter det att antibiotika som penicillin, upptäckt av Sir Alexander Fleming 1928, sulfa och aminoglykosider tagits i bruk så sjönk mortaliteten betydligt såväl hos mödrarna som hos de nyfödda barnen. Professor Arve Yllpö, Finlands arkiater under många år, beskrev 1919 att den nyfödde som fått en infektion ofta kom mycket sent till sjukhus så att oftast diagnosen ställdes post mortem efter blod tagits vid hjärtpunktion. Han påpekade då att en möjlighet till behandling skulle kunna vara blodtransfusion (1) I en retrospektiv studie från Yale-New Haven Hospital för åren 1928-1985 visar man hur dödligheten i neonatal sepsis minskat från 90% till 15%. Man skall då iaktta att de senaste årtionden innehåller en större andel av underburna barn (2). Idag är mortaliteten kring 10%. En lång rad faktorer har naturligtvis bidragit till den dramatiska sänkningen av mortalitet som god mödrahälsovård, förlossning på sjukhus med neonatalavdelning, tidig diagnostik, ibruktagande av antibiotika med brett antibakteriellt spektrum, intensivvård etc. Det mikrobiella spektrat som orsak till invasiv infektion i nyföddhetsperioden har förmodligen varierat såväl över tid och som geografiskt. Vid förra århundradets början var grupp A streptokocker en vanlig orsak, men vi nu ser grupp B streptokocker och inte minst en tilltagande frekvens av infektioner orsakade av gramnegativa tarmbakterier, inte minst hos de extremt underburna barnen. Dessutom har möjligheten till typning av bakterier varierat under en så lång tid. Referenser 1. Yllpö A. Patologische-anatomische Stüdien bei Frügeborenen. Ztschr f Kinderh 1919;20:317. 2. Gladstone IM, Ehrenkranz RA, Edberg SC, Baltimore RS. A ten-year review of neonatal sepsis

and comparison with the previous fifty-year period. Pediatr Inf Dis J 1990;9:8190-825. 2 BAKTERIELLA INFEKTIONER HOS NYFÖDDA: DIAGNOSTIK Diagnosen bakteriell infektion baseras på en kombination av riskfaktorer, klinisk bild och utredningsfynd. Riskfaktorer Tidig infektion (förvärvad under partus):

- underburenhet - långvarig vattenavgång1 (över 18-24 timmar) framför allt om prematur3,4 - känt GBS-bärarskap1 (GBS i urinodling tyder på hög grad av kolonisering)2 - prematurt värkarbete/vattenavgång3 - tecken på korioamnionit1,3 (feber hos mor under partus, illaluktande fostervatten, ömhet

över uterus) - fostertakykardi under partus

2

Sen infektion (oftast nosokomialt förvärvad): - intensivvård: respirator (pneumoni), intravasala katetrar och TPN5,6 (sepsis, endokardit) - tidigare antibiotikabehandling (selektion av resistenta bakterier framförallt i tarmen) - underburenhet6 - ingen eller sen tillförsel av peroral bröstmjölk6,7,26 (immunologiska skyddsfaktorer,

förändrad tarmflora, ökad risk för NEC) - omvårdnadsfaktorer5: överbeläggning, bristande hygienrutiner

Kliniska symtom Initialt ofta vaga och ospecifika symtom. En tidig signal som alltid skall tas ad notam är förälders eller sköterskas uppgift att barnet ”inte är sig likt”, ”är ovanligt stillsamt” etc. Viktigt är att göra upprepad bedömning.

- asfyxi: kan vara första symtomet på intrauterint förvärvad infektion - andningsstörning: takypné, grunting, hypoxi (vanliga diff diagnoser: pulmonell

adaptationsstörning, IRDS) - apnéer: vanligt tidigt symtom vid infektion hos prematura barn8 (diff diagnos:

prematuritetsapnéer) - cirkulationspåverkan: hypotension, dålig perifer cirkulation, taky/bradykardi,

chockbild (diff diagnoser: VOC, PDA) - neurologiska symtom: kramper, ökad fontanelltension, irritabilitet, nedsatt tonus (diff diagnoser: HIE, CNS-blödning) - gastrointestinala symtom: kräkningar, retentioner, uppspänd buk, matningssvårigheter

(diff diagnos: gastrointestinal missbildning, NEC) - allmänna symtom: temperaturinstabilitet, hypo/hyperglycemi, hyperbilirubinemi,

peteckier - ledsymtom: pseudopares, smärta vid omvårdnadsåtgärder, rodnad och svullnad över

led/skelett Tidig infektion debuterar ofta med andningsstörning, om behandlingen ej snabbt påbörjas tillkommer cirkulationspåverkan och vid meningit neurologiska symtom. Vid nosokomial infektion hos underburna barn ses ofta apnéer, bradykardiepisoder, gastrointestinala symtom, minskad motorisk aktivitet, ökat behov av andningsstöd. Även hyperglykemi och metabol acidos kan tyda på infektion.8

Mikrobiologisk diagnostik Blododling Skall alltid göras före insättande av intravenös antibiotika. Skall göras med aseptisk teknik. Prov bör helst tas från perifer ven eller nyinsatt intravasal kateter.9 Prov från inneliggande kateter ger ökad risk för kontaminering av provet. Optimalt är två prover (t.ex. från kateter + perifer ven). Rekommenderad volym 1 ml,10,11 vid volymer mindre än 0,5 ml risk för falsk negativ resultat. Odlas i aerobflaska. Normal odlingstid 10 dagar, i de flesta fall erhålles positivt svar redan inom 24-48 timmar.10 Längre tid kan krävas om barnet antibiotikabehandlas när odling tas,10 vid odling på små blodvolymer11 samt vid infektion med Candida, KNS, anaerober och Listeria.10 Negativ odling trots klinik och positiva laboratorieparametrar är inte ovanligt och kan bero på antibiotika till modern under partus12,18, på för liten blodvolym för odling11 eller på icke septisk infektion hos barnet (t.ex. pneumoni, UVI). Falskt positiv odling förekommer framförallt vid provtagning ur katetrar eller vid dålig aseptisk teknik (förorening med hudflora). Positiv odling först efter 72 timmar liksom blandflora talar för förorening.13

3

Liquorodling Bör alltid göras om neurologiska symtom eller cirkulationspåverkan samt vid misstänkt sen sepsis.14,15,57,63 Vid enbart tidiga andningssymtom kan man avvakta,14,15,16 liksom om barnet ej bedöms klara påfrestningen som LP innebär. Trombocytopeni är ingen absolut kontraindikation för LP.57 LP kan då göras senare om infektionsmisstanken kvarstår eller verifierats. Diagnosen får i dessa fall baseras på PCR och cytologisk analys av liquor (se nedan). Att fastställa respektive utesluta meningit är viktigt då behandlingstid och antibiotikaval påverkas. Vid KNS-sepsis är meningit ovanligt (4%) och rutinmässig LP är ej indicerat.57

25-30% av nyfödda med sepsis har i studier17,57 visats ha samtidig meningit, ofta utan tydliga neurologiska symtom (upp mot en tredjedel skulle missas om LP endast vid neurologiska symtom).18 Blododling kan vara negativ vid neonatal meningit, siffror mellan 15 och 30% har angivits15,16,17,18

I tidigt skede kan cellantalet vara normalt trots meningit med positiv liquorodling.17 Observera att kontamination med hudflora kan ge falskt positiv odling.15 Strikt aseptisk teknik är nödvändigt. Urinodling Skall göras på blåspunktat, annars stor risk för falskt positiv odling. Är sällan indicerat vid infektionsmisstanke första dygnen19 men bör ingå i utredning av sen sepsis.20 Yttre odlingar Kan ge information om kolonisering men har dåligt prediktivt värde avseende infektion i det enskilda fallet. Yttre odling tagen direkt post partum kan ha visst värde då samma agens ofta påvisas i yttre odling som i blododling vid tidig sepsis.21,22 Vanligen tas odling från nasopharynx, hörselgång, navel, anus eller svalg. Prov från nasopharynx eller hörselgång rekommenderas.22 Positiv odling från flera lokaler tyder på kraftig kolonisering. Negativt prediktivt värde avseende tidig infektion var i en studie 99% för nasopharynxodling med få negativa odlingar hos barn med påvisad sepsis.23 Positivt prediktivt värde är däremot lågt. Växt av GBS i yttre odling utan symtom hos barnet indikerar endast kolonisering och skall ej föranleda antibiotika. GBS i yttre odling vid klinisk sepsis/pneumoni gör GBS-etiolgoi sannolikt trots negativ blododling.21 Vid nosokomial sepsis är yttre odling av ringa värde med dålig överensstämmelse med blododlingsfynd.6,24,25 Det finns dock studier som visat att bakteriell translokation från tarmen till blodbanan förekommer och kan orsaka sepsis hos prematura barn.26 I dessa fall påvisas samma agens i odling från svalg/anus och blod, oftast gramnegativer såsom Enterobacter och Serratia men även GBS. Odling på trakealsekret på respiratorvårdade barn kan vara av värde vid misstänkt pneumoni.25,27 Provtagning på inneliggande barn på neonatalavdelning kan vara av värde för att följa avdelningens bakterieflora och resistensmönster. Kan också vara aktuellt i samband med infektionsutbrott för att kartlägga smittspridning och infektionskälla. Odling tas då vanligen från NPH/svalg, anus och/eller navel/ljumskar. Övrig bakteriologisk diagnostik Antigentest Immunologiska test mot bakterieantigen kan användas för snabbdiagnostik men kräver specifikt test för varje enskild bakterietyp. Kan bara användas vid riktad frågeställning och har därmed begränsat värde. GBS-antigentest (latexagglutination) på urin: indikerar kolonisering men dåligt positivt prediktivt värde avseende sepsis.28

4

PCR PCR mot bakteriespecifikt DNA (16 S-DNA) kan användas för att detektera bakterier i liquor även om antibiotika givits.29 Negativt svar erhålls inom ett dygn, för besked om specifikt agens krävs två dygn. Resistensbestämning kan naturligtvis ej göras. 1 ml liquor krävs. PCR-diagnostik avseende candida kan göras på urin. Arabinitolkvot (DA/LA) Kan användas som indirekt indikator på candidainfektion. D-arabinitol är en metabolit som produceras av de flesta candida-species (utom C Krusei) medan både D- och L-arabinitol normalt finns i urin och blod. Vid invasiv candidainfektion stiger kvoten DA/LA i blod och urin medan enbart kolonisering inte ger någon signifikant ökning.64,66 D-arabinitol stiger tidigt i förloppet och normaliseras under behandling av infektion.65 Metoden är snabbare än odling65 och bedöms känsligare.67 (Sensitivitet 88% specificitet 91% i en finsk studie64). Prov på urin kan enkelt tas med filterpapper och skickas för analys. Kvot < 3 bedöms normal hos nyfödda (prematura barn kan ligga något högre) medan värden >5 talar för invasiv candidainfektion.67 Upprepade prover för att följa förloppet rekommenderas. Laboratorieparametrar LPK Nivåer < 5 x 109/L eller >20 x 109/L har används som indikator på infektion men har dålig specificitet och framför allt dålig sensitivitet (i de flesta studier runt 80% respektive mindre än 50%).30

Neutrofila Värden > 1,5 x 109/L eller < 8 x 109/L anges vanligen som gränsvärden. Neutropeni har bättre prediktivt värde än neutrofili,31 men liksom för LPK är sensitiviteten relativt låg.30 Neutropeni ses även i samband med maternell toxicos, efter asfyxi och vid IVH. Neutrofili är vanligt i samband med olika stressituationer såsom asfyxi, kramper, pneumothorax, VE samt vid hemolytisk sjukdom. IRDS och PAS påverkar inte nivån.31 Viktigt att notera är även den normala förändringen under de första dygnen:31 referensvärde för nedre normalvärde vid födelsen är 1,8 x 109/L, stiger till 7,2 x 109/L efter 12 timmar och sjunker sedan ner mot 1,8 x 109/L efter 72 timmars ålder. Övre normalvärdet går från cirka 7,7 x 109/L till 14,5 x 109/L och från 72 timmar åter ner mot 5,4 x 109/L. I:T-kvot Är relationen mellan omogna (I = Imature) och totalantalet (T = Total) neutrofila. Kvoter över 0,2 anses tala för infektion. Olika studier anger mycket varierande resultat avseende sensitivitet (13-100%) och specificitet (51-78%) men I:T-kvot förefaller trots allt ha ett bättre prediktivt värde än LPK.31,32 Referensnivåer anges till < 0,16 vid födelsen och < 0,12 efter 72 timmar. I:T-kvoten stiger även efter ospecifik stress såsom asfyxi och långdragen traumatisk förlossning.31 Prematura barn har något högre I:T-kvot. Provtagningstidpunkten har betydelse: tas provet i tidigt skede har I:T-kvoten ännu inte hunnit stiga, I:T kvoten stiger dock snabbare än CRP.39 Beräkning av I:T kvot görs manuellt och är därmed resurskrävande. TPK Trombocytopeni, vanligen anges < 100 x 109/L, kan användas som ospecifik indikator på sepsis,30 men isolerad trombocytopeni under första dygnen har som regel annan genes. Tidigt i infektionsförloppet är TPK oftast normal men kan sjunka efter 1-2 dygn. Låga eller sjunkande trombocyter är relativt vanligt vid kandidasepsis33 samt även vid endokardit.

5

CRP Är en akut-fas-reaktant och produceras i levern som svar på cytokinstimulering (bl.a. IL-6, IL-1 och TNF-alfa). Cytokinsyntesen i sin tur induceras av bl.a. bakterier men också ospecifikt i samband med vävnadsskada. En lätt till måttlig CRP-stegring kan t.ex. ses efter långvarig vattenavgång (utan infektion), VE, klavikelfraktur och asfyxi.34,35,36 IRDS, IVH och pneumothorax ger ingen eller obetydlig CRP-stegring medan mekoniumaspiration och NEC kan ge påtaglig CRP förhöjning utan att bakteriell komponent kan påvisas.32,34,35,36 CRP passerar ej placenta, dvs. en CRP-stegring hos modern påverkar inte nivån hos barnet.34,35 Däremot är det möjligt att maternellt IL-6 kan passera placenta och inducera kortvarig CRP-stegring hos barnet.37

CRP är normalt < 5 mg/L. Nivåer upp mot 20-30 är inte ovanligt hos nyfödda efter något dygn utan att infektion föreligger.38 Nivåer över 100 mg/L talar starkt för bakteriell eller svampinfektion medan CRP-stegring av annan orsak sällan överstiger 50 mg/L.36,38 Vid infektion stiger CRP-nivån relativt långsamt (dubbleringstid 4-6 timmar) och är ofta under referensnivå vid initial provtagning när misstanke om infektion uppstår. Efter 12-24 timmar är CRP förhöjd hos fullgångna barn med sepsis, hos prematura barn kan stegringen vara långsammare. Vid KNS-infektion ofta långsam och måttlig CRP-stegring. Upprepade negativa CRP med 24-36 timmars intervall talar mot infektion och ev påbörjad antibiotikabehandling kan avslutas.38,39,40,41,42 Vid snabbt övergående lätt CRP-stegring bör antibiotika likaså kunna sättas ut så snart CRP-nivån normaliserats.41,42

Sensitivitet för enstaka initialt värde är relativt låg och mycket varierande, sannolikt bl.a. beroende på tidpunkt i förloppet för provtagningen39 (sensitivitet i olika studier 16-90% för enstaka värde). Vid upprepad provtagning anges sensitiviteten till över 95% med specificitet varierande mellan 48 och 100% (olika kriterier för diagnos sepsis bl.a.). Med s.k.ultrakänslig mätteknik kan en begynnande CRP-stegring fångas tidigare,43 vilket skulle kunna vara av värde framför allt vid sen sepsis där ospecifik CRP-stegring inte är lika vanligt som första dygnen. Cytokiner Vid bakteriell infektion frisätts tidigt i den inflammatoriska processen cytokiner från bl.a. monocyter och makrofager. Möjligheten att använda några av dessa (bl.a. TNF-alfa, IL-6 och IL-8) som tidiga markörer för sepsis har undersöks i flera studier.44 Analysmetoder finns nu tillgängliga för kliniskt bruk med svar inom 1-2 timmar.45 IL-6 Stimulerar hepatocyter till produktion av akut fas reaktanter (bl.a. CRP) och ger leukocytos och ökning av omogna neutrofila. Nivån stiger snabbt vid sepsis, är som regel hög när misstanke om infektion uppstår, halveringstiden är kort och redan efter 24 timmar är nivån ofta normal igen samtidigt som CRP stigit.46,47 Flera studier av IL-6 i navelsträngsprov visar signifikant stegring hos barn som utvecklar tidig sepsis jämfört med hos kontroller.45,46 Vid mekoniumaspiration, asfyxi, IRDS och IVH kan måttligt förhöjda nivåer ses,48,50 vid PAS förefaller nivån vara normal.49 Även vid sen infektion och hos prematura barn ses IL-6 stegring tidigt i förloppet47,48 innan CRP nivån ökat. Sensibilitet och specificitet varierar i olika studier liksom cut-off nivåer (7-500 pg/ml), mätmetoder, patienturval, kriterier för sepsis och tidpunkt för provtagning. I de flesta studier anges känslighet och negativt prediktivt värde till över 90%,44 i kombination med CRP upp mot 95-97% (med CRP fångar man de fall där IL-6 nivån hunnit sjunka).47,52,53

IL-8 Är en viktig regulator av neutrofil aktivering och kemotaxis. Kinetiken liknar den för IL-6 med snabb stegring tidigt (vid symtomdebut) och normalisering inom 1-2 dygn.46 Anges i vissa studier mer specifik för bakteriell infektion än IL-6.50

6

Nivån tidigt vid sepsis ofta hög (över 1000 pg/ml) men enskilda mätvärdet korrelerar dåligt till svårighetsgraden, då nivån pga. den snabba halveringstiden är beroende på tidpunkt i förloppet för provtagning. Cut-off nivåerna i olika studier varierar (50-300 pg/ml, olika mätmetoder). I alla studier påvisas signifikant högre värden vid sepsis jämfört med hos kontroller, med viss överlappning gentemot sjuka barn utan verifierad sepsis.44,45,46,50,51 En kombination av CRP + IL-8 vid symtomdebut har i studier används och negativa värden har visats kunna utesluta sepsis med hög säkerhet (sensitivitet och negativt prediktivt värde 98-100 %). Därigenom skulle onödig antibiotikabeh kunna undvikas.51,52,53 TNF-alfa Inducerar tillsammans med IL-6 en stegring av CRP och liksom för IL-6 och IL-8 är nivån vid sepsis initialt hög, normaliseras inom något/några dygn.44,47 Liquoranalys Nyfödda barn har högre celltal i liquor jämfört med äldre barn och prematura högre än fullgångna. Leukocyttal upp till 30 x 106/L anses normalt, vanligen är antalet hos fullgångna under 10 x 106/L.54,55,57 Andelen neutrofila (polymorfkärniga) är normalt under 50%, oftast lägre med absoluta tal 0-5 x 106/L hos friska nyfödda.55 Värden >20 x 106/L talar för meningit.56

Antal erytrocyter är normalt < 200 x 106/L och erytrocyttal >1000 x 106/L tyder på blodtillblandning, vanligen stickblödning. I dessa fall kan kvoten mellan erytrocyttal och antal vita blodkroppar beräknas, en kvot under 500 kan tyda på infektion.56 Proteinhalten i liquor varierar med åldern (högre under de första levnadsveckorna55) och med gestationsåldern (högre nivåer hos prematura barn54). Normalvärde för fullgångna anges till 0,3-2,4 gram/L och för prematura till 0,5-2,9 gram/L.57 Vid meningit är nivåerna som regel högre. Glukosnivån i liquor är sänkt vid bakteriell infektion. Värden < 1 mmol/L eller < 1/3 av aktuell B-glukosnivå talar för infektion. Normalt är liquorglukosnivån >50% av B-glukosnivån.54,56 Gramfärgning kan ge snabbt besked angående bakterietyp och vägledning för antibiotikaval.57 Vid hjärnabscess är celltalet måttligt förhöjt med mononukleär övervikt medan proteinhalten är hög.57 Övrig utredning Röntgen pulm Indicerat vid andningssymtom samt vid misstanke om infektion hos intensivvårdade barn. Vid tidig infektion (GBS med flera) vanligen bild liknande IRDS men även gentemot pulmonell adaptationsstörning och mekoniumaspiration kan differentialdiagnosen vara svår. Vid sen infektion oftast mer lokaliserade infiltrat och atelektasinslag.58 Ultraljud urinvägar/MUCG Skall göras efter påvisad urinvägsinfektion för att utesluta urinvägsmissbildning. Hos uttalat prematura barn med UVI är vesicouretral reflux dock ovanligt.59 Ultraljud görs även vid påvisad candidasepsis för att utesluta ”svampbollar” i urinvägarna.60 UCG Indicerat vid misstanke om endokardit där vegetationer på klaffar (vanligen trikuspidalis) eller förmaksvägg (vanligen höger) kan ses.61 Upprepade undersökning kan krävas då förändringarna i tidigt skede är små och svåra att se men snabbt kan tillväxa.

7

Stora vegetationer kan ge hemodynamiska effekter och så småningom kan klaff-destruktion leda till hjärtsvikt. UCG bör göras vid recidiverande sepsis eller persisterande bakteriemi samt frikostigt hos uttalat prematura barn med sepsis (framförallt Staff aureus, KNS och candida) som har/har haft CVK.62

Ultraljud/CT/MR hjärna Görs för att utesluta komplikation vid meningit, t.ex. ventrikulit (ökad ekogenicitet i ventrikelväggen, fibrintrådar i ventrikeln)57, hjärnabscess, blödning och infarkter. CT/MR rekommenderas vid positiv liquorodling efter två dygns behandling, vid fokala neurologiska symtom samt vid meningit med vissa gramnegativa bakterier som ofta orsakar hjärnabscess (Enterobacter, Citrobacter, Candida).63

Röntgen/ultraljud skelett/leder Görs vid misstanke om osteomyelit/artrit. I tidigt skede kan skelettröntgen vara negativ. Rekommenderad utredning vid suspekt infektion 1. Enbart riskfaktorer:

Noggrann observation Om flera riskfaktorer: LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8) Blododling, ev yttre odling

2. Tidiga andningssymtom:

LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8) Blododling, ev yttre odling Röntgen pulm

3. Misstänkt tidig infektion med allmänpåverkat barn:

Som ovan LP

4. Misstänkt sen infektion hos fullgånget för övrigt friskt barn:

LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8), urinstatus Blododling, urinodling LP Röntgen pulm

5. Misstänkt sen infektion hos intensivvårdat barn:

LPK, TPK, CRP, (IL-6, IL-8) Blododling, urinodling, trachealodling om respiratorvård, ev odling svalg/anus Svampdiagnostik LP Röntgen pulm Ev UCG

Referenser 1. Seaward PG et al. International multicenter term PROM study: evaluation of predictors of

neonatal infection in infants born to patients with premature rupture of membranes at term. Am J Obstet Gynecol 1998;179:635-639.

2. Yancey et al. The accuracy of late antenatal screening cultures in predicting genital GBS colonization at delivery. Obstet Gynecol 1996;88:811-815.

3. Martius JA et al. Risk factors associated with early-onset sepsis in premature infants. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;85:151-158.

8

4. Linder N et al. Neonatal sepsis after prolonged premature rupture of membranes. J Perinatol 1995;15:36-38.

5. Sharon BB et al. Occurrence of nosocomial bloodstream infections in six neonatal intensive care units. Pediatr Infect Dis J 2000;19:56-62.

6. Johnson-Robbins LA et al. Staphylococcus epidermidis sepsis in the intensive care nursery: a characterization of risk associations in infants <1000 g. Biol Neonate 1996;69:249-256.

7. Ayman EE et al. Use of Human Milk in the Intensive Care Nursery Decreases the Incidence of Nosocomial Sepsis. J Perinatol 1997;17:130-134.

8. Fanaroff AA et al. Incidence, presenting features, risk factors and significance of late onset septicemia in very low birth weight infant. The National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Pediatr Infect Dis J 1998;17:593-598.

9. Cowett R M et al. Reliability of bacterial culture of blood obtained from an umbilical artery catheter. J Pediatr 1976;88:1035-1036.

10. Pauli I et al. Early Detection of Bacteremia in the Neonatal Intensive Care Unit Using the New BACTEC System. J Perinatol 1999;19:127-131.

11. Schelonka RL et al. Volume of blood required to detect common neonatal pathogens. J Pediatr 1996;129:275-278.

12. Vieira RC et al. The influence of intrapartum antibiotic therapy on the diagnosis of early-onset neonatal sepsis. J Pediatr (Rio J) 1997;73:171-175.

13. Greenough A, Roberton NRC, Milner AD. Neonatal Respiratory Disordes. ARNOLD, 1996:290-291.

14. McIntyre P, Isaacs D. Lumbar puncture in suspected neonatal sepsis. J Paediatr Child Health 1995;31:1-2.

15. Schwersenski J et al. Lumbar Puncture Frequency and Cerebrospinal Fluid Analysis in the Neonate. AJDC 1991;145:54-58.

16. Hendricks-Munoz KD et al. The role of the lumbar puncture in the admission sepsis evaluation of the premature infant. J Perinatol 1990;10:60-64.

17. Visser VE et al, Lumbar puncture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr 1980; 96:1063-1067.

18. Wiswell TE et al. No Lumbar Puncture in the Evaluation for Early Neonatal Sepsis: Will Meningitis Be Missed? Pediatrics 1995;95:803-806.

19. Tamim MM et al. Analysis of the efficacy of urine culture as part of sepsis evaluation in the premature infant. Pediatr Infect Dis J 2003;22:805-808.

20. Visser VE et al. Urine culture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr 1979;94(4):635-638.

21. Webber S et al. Neonatal pneumonia. Arch Dis Child 1990;65:207-211. 22. Thompson P.J. et al. Congenital bacterial sepsis in very preterm infants. J Med Microbiol

1992;36:117-120. 23. Hall RT et al, Value of negative nose and ear cultures in identifying high-risk infants without

early-onset group B streptococcal sepsis. J Perinatol 1995;15:356-358. 24. Evans ME et al. Sensitivity, specificity, and predictive value of body surface cultures in a neonatal

intensive care unit. JAMA 1988;259:248-252. 25. Jolley AE. The value of surveillance cultures on neonatal intensive care units. J Hosp Infect

1993;25:153-159. 26. Pierro A et al. Microbial translocation in neonates and infants receiving long-term parenteral

nutrition. Arch Surg 1996;131:176-179. 27. Lau YL et al. Sensitivity and specificity of daily tracheal aspirate cultures in predicting organisms

causing bacteremia in ventilated neonates. Pediatr Infect Dis J 1991;10:290-294. 28. Williamson M et al. Failure of the urinary group B streptococcal antigen test as a screen for

neonatal sepsis. Arch Dis Child 1995;73:F109-F111. 29. Shang S et al. Detection of bacterial DNA by PCR and reverse hybridization in the 16S rRNA

gene with particular referece to neonatal septicemia. Acta Paediatr 2001; 90:179-183. 30. Fowlie PW et al. Diagnostic tests for bacterial infection from birth to 90 days-a systematic review.

Arch Dis Child 1998;78:F92-F98. 31. Manroe BL et al. The neonatal blood count in health and disease. Reference values for

neutrophilic cells. J. Pediatr 1979;95:89-98.

9

32. Russel GAB et al. Receiver operating characteristic curves for comparison of serial neutrophil band forms and C reactive protein in neonates at risk of infection. Arch Dis Child 1992;67:808-812.

33. Benjamin DK et al. When to Suspect Fungal Infection in Neonates: A Clinical Comparison of Candida albicans and Candida parapsilosis Fungemia With Coagulase-Negative Staphylococcal Bacteremia. Pediatrics 2000;106:712–718.

34. Ainbender E et al. Serum C-reactive protein and problems of newborn infants. J. Pediatr 1982;101:438-440.

35. Kääpä P et al. Maternal and neonatal C-reactive protein after interventions during delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:543–546.

36. Schouten-Van Meeteren NYN, et al. Influence of perinatal conditions on C-reactive protein production. J Pediatr 1992;120:621-624.

37. Singh B et al. Interleukin-6 expression in cord blood of patients with clinical chorioamnionitis. Pediatr Res 1996;39:976-979.

38. Benitz WE et al. Serial Serum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal Infection. Pediatrics 1998;102:e41.

39. Mathers NJ et al. Diagnostic audit of C-reactive protein in neonatal infection. Eur J Pediatr 1987;146:147-151.

40. Pourcyros et al. Significance of serial C-reactive protein response in neonatal infection and other disorders. Pediatrics 1993;92:431-435.

41. Philip AGS et al. Use of C-Reactive Protein in Minimizing Antibiotic Exposure: Experience With Infants Initially Admitted to a Well-Baby Nursery. Pediatrics 2000;106, e4.

42. Ehl S et al. C-Reactive Protein Is a Useful Marker for Guiding Duration of Antibiotic Therapy in Suspected Neonatal Bacterial Infection. Pediatrics 1997;99:216-221.

43. Wasunna A et al. C-reactive protein and bacterial infection in preterm infants. Eur J Pediatr 1990;149:424-427.

44. Mehr S et al. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review. Pediatr Infect Dis J 2000;19:879-887.

45. Krueger M et al. Cord blood levels of interleukin-6 and interleukin-8 for the immediate diagnosis of early-onset infection in premature infants. Biol Neonate 2001;80:118-123.

46. Lehrnbecher T et al. Immunologic Parameters in Cord Blood Indicating Early-Onset Sepsis. Biol Neonate 1996;70:206-212.

47. Ng PC et al. Diagnosis of late onset neonatal sepsis with cytokines, adhesion molecule, and C-reactive protein in preterm very low birthweight infants. Arch Dis Child 1997;77: F221-F227.

48. Panero A et al. Interleukin 6 in neonates with early and late onset infection. Pediatr Infect Dis J 1997;16:370-375.

49. Källman J et al. Contribution of interleukin-6 in distinguishing between mild respiratory disease and neonatal sepsis in the newborn infant. Acta Paediatr 1999;88:880-884.

50. Santana C et al. Cord blood levels of cytokines as predictors of early neonatal sepsis. Acta Paediatr 2001;90:1176-1181.

51. Nupponen I et al. Neutrophil CD11b Expression and Circulating Interleukin-8 as Diagnostic Markers for Early-Onset Neonatal Sepsis. Pediatrics 2001;108:e12.

52. Franz AR et al. Measurement of interleukin 8 in combination vith C-reaktive protein reduced unnecessary antibiotic therapy in newborn infants: A multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics 2004;114:1-8.

53. Franz AR et al. Reduction of Unnecessary Antibiotic Therapy in Newborn Infants Using Interleukin-8 and C-Reactive Protein as Markers of Bacterial Infections. Pediatrics 1999;104:447-453.

54. Sarff LD et al. Cerebrospinal fluid evaluation in neonates: comparison of high-risk infants with and without meningitis. J Pediatr 1976;88:473-477.

55. Ahmed A et al. Cerebrospinal fluid values in the term neonate. Pediatr Infect Dis J 1996;15:298-303.

56. Roberton NRC. Textbook of Neonatology (third edition). Churchill Livingstone 1999;1123 57. Isaacs D. The management of neonatal meningitis. Current Paediatrics 2000;10:96-103. 58. Greenough A, Robertson NRC, Milner AD. Neonatal Respiratory Disordes. ARNOLD 1996;292-

293.

10

59. Bauer S et al. Urinary tract infection in very low birth weight preterm infants. Pediatr Infect Dis J 2003;22:426-430.

60. Bryant K et al. Renal candidiasis in neonates with candiduria. Pediatr Infect Dis J 1999;18:959-963.

61. Daher et al. Infective endocarditis in neonates. Clinical Pediatrics 1995;34:Issue 4. 62. Rastogi A et al. Endocarditis in Neonatal Intensive Care Unit. Pediatr Cardiol 1993;14:183-186. 63. Heath PT et al. Neonatal meningitis. Arch Dis Child 2003;88:F173-178. 64. Lehtonen L et al. Diagnosis of disseminated candidiasis by measurement of urine D-arabinitol/L-

arabinitol ratio. J Clin Microbiol 1996;34:2157-2179. 65. Christensson B et al. D-arabinitol - a marker for invasive candidiasis. Med Mycol 1999;37:391-

396. 66. Hui M et al. Development and application of a rapid diagnostic method for invasive Candidiasis

by the detection of D-/L-arabinitol using gas chromatography/mass spectrometry. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;49:117-123.

67. Sigmundsdóttir G et al. Urine D-Arabinitol/L-Arabinitol Ratio in Diagnosis of Invasive Candidiasis in Newborn Infants. J Clin Microbiol 2000; 38: 3039-3042.

3 INCIDENS, ETIOLOGI, MORTLITET Incidens Definition av verifierad sepsis: I alla incidensstudier definieras sepsis hos nyfödd som att positiv bakterie- eller svampväxt i odling från blod och/eller liquor förekommit vid tillfälle då barnet visat klinisk försämring med ett eller flera kliniska symtom som inte kan förklaras av annan samtidig sjukdom. I några studier krävs ytterligare ett av följande labortoriefynd: CRP >20 mg/l, LPK < 5x109/l, TPK < 100x109/l, ratio neutrofila (I:T-kvot) >0,2 eller infektionstecken vid lungröntgen. Positiv odling från hud, navel, svalg, ytteröra eller annan normalt icke steril lokal kan inte anses som bevisande, ej heller endast positiv urinodling. Definition av klinisk sepsis: Ovanstående förutom negativ blod- och/eller liquorodling. Ålder: De flesta studier har 0-28 dagars ålder vid symtomdebut. Metodproblem: Då det ofta är svårt att få tillräckliga mängder blod för säker odling samt ej heller odling vid flera tillfällen blir troligen den rapporterade incidensen underskattad den verkliga. Ett annat problem är om bakteriefyndet kan ha varit en förorening från huden eller från provtagaren. Vanligen anses fynd av en eller flera traditionella bakterier ge orsaken till barnets symtom, medan fynd av opportunistiska bakterier (koagulasnegativa stafylokocker, grampositiva stavar med undantag av Listeria, gramnegativa kocker med undantag av Neisseria meningitidis et gonorrhoeae och gramposistiva anaerober) kan vara tveksamma som orsak till barnets sjukdom. Vad gäller koagulasnegativa stafylokocker (KNS) anser många att de kan vara sjukdomsalstrande hos mycket underburna barn och har då räknats in i incidens. En del studier anger då ökad kriterier som upprepat fynd av samma KNS-stam i flera odling som krav eller att såväl kliniska symtom som åtminstone ett positivt laboratorieprov samtidig föreligger. Säkerligen görs inte alltid samtidig lumbalpunktion som blododling tages, vilket troligen ger underskattad incidens av meningit. Incidens sepsis och/eller meningit i Sverige: I studier som täcker olika perioder från 1969 till 1996 varierar incidensen mellan 1,4-4,0/1000 levande födda (1-3, 22, 23, 29). I populationsbaserade studier från Göteborg ökade incidensen signifikant, från 2,8 till 3,7/1000

11

levande födda, då perioderna 1975-1986 och 1987-1996 jämfördes. Sannolika orsaken var en trefaldig ökning av barn födda före 29 graviditetsveckan (1,2). Incidens meningit i Sverige har under motsvarande period varit 0,3-0,4/1000 levande födda (1,2,20,22,23,29). Incidens sepsis och/eller meningit i övriga Europa: En incidens av 2,0-4,9/10000 levande födda har rapporterats från tidigare Västtyskland, Finland respektive Spanien (28,30,20,32,36). Incidens sepsis och/eller meningit i USA och Australien: Studierna är sjukhusbaserade och redovisar incidensen 1,4-6,9/1000 levande födda (7,9,11,12,14,26,32). Incidens sepsis och/eller meningit i övriga länder: En populationsbaserad studie från Israel visar 3,2/1000 levande med incidens av meningit 0,5/1000 levande födda (4). Övriga studier är sjukhusbaserade och anger siffror som 2,3-4,9/1000 levande födda i mellersta östern (6,8,26), 5,6-9,0 i Nigeria (24, 25) samt 3,5-8,9 i Mellanamerika och Västindien som även rapporterat den högsta incidensen av meningit 1,1/1000 levande födda (13,17). Symtomdebut Very early onset (< 24 timmars ålder): I Västeuropa och USA rapporteras att 17-61% av nyfödda insjuknar i sepsis insjuknar i mycket tidig ålder (1-5,9,12,21,23,28,30) där lägsta siffran är från Norge (5) och högsta från Stockholm (23). Early onset (1-7 dygns ålder) förelåg hos 17-39% av barnen i motsvarande studier (1,2,4,5,9,12,21,28,30). Late onset (8-28 dygns ålder): Även här är spridningen stor, 10-61%, utan något tydligt mönster föreligger med lika nivåer inom de olika världsdelarna (1-5,9,12,21,28,30). Very late onset (29-120 dygn) av symtomdebut har angetts i några studier. Med utgångspunkt från att de barn som är gravt underburna vid partus är fortfarande kvar på neonatalavdelning samt att de på långt när inte har uppnått tiden för beräknad partus vid 28 dagars ålder är det viktigt att veta såväl incidens som etiologi vid infektioner hos dessa. Om ej KNS räknas så har siffror som 0,8-1,0/1000 levande födda visats (2,32). Inkluderas KNS blir incidensen 1,2-2,3/1000 levande födda (9,32). Incidens hos nyfödda med födelsevikt < 1500 g: Generellt gäller ju lägre födelsevikt desto högre incidens av sepsis. I Göteborg hade under perioden 1975-1986 69/1000 levande födda sepsis, vilket ökade till 113/1000 levande födda under tioårsperioden därefter (1,2). Liknande siffror har visats i studier från Stockholm och från Maine i USA (23,12) medan man i Norge fann 93/1000 levande födda i gruppen < 1000 g (34-35). Etiologi I en studie från New Haven, USA presenterades en 60-årig exposé av orsak till neonatal sepsis (32). Man fann att i en period före penicillinets introduktion knappt 40% berodde på ß-hemolytiska streptokocker medan Staphylococcus aureus och gramnegativa enterobakterier stod för knappt 30% vardera. Under 1940 till 1960-talen ökade proportionen av gramnegativa enterobakterier, varefter ß-hemolytiska streptokocker åter ökade igen. På många håll kunde man inte typa Grupp B streptokocker (Streptococcus agalactiae) förrän in på 1970-talet.

12

Grupp B streptokocker (GBS) som orsak till neonatal sepsis föreligger i 24-35% av fallen i de flesta skandinaviska studier (1-3,21,23,28) medan lägre siffror bl.a. rapporterats i studier från Stockholm (29). I övriga länder i västvärlden synes GBS stå för ungefär samma del av infektionerna. New Haven har noterat den högsta nivå, 37% (32). I en svensk meningitstudie från 1976 berodde sjukdomen på GBS i 56% medan 41% noterades 1981 (20). Däremot är GBS som orsak till sepsis hos nyfödd mycket ovanlig i utvecklings-länderna (6,8,13,18,24,25,27). Incidens av GBS var 0,81-1,0/1000 levande födda under perioden 1975-1996 i Göteborg (1,2). Staphylococcus aureus anges som etiologi i 10-23% av fallen i de flesta studierna (1-6,19,13, 18,21,23-25,27,28) medan man i Stockholm fann 31% i en studie från sent 1970-tal (29). Gramnegativa enterobakterier förekommer i 15-40% av fallen i västvärlden och Australien (1-3,5,7,9,12,14,19,21,23,28,29,32) förutom att man i en tysk studie fann 63% (30). I mellersta östern och i u-länder är det betyligt vanligare med en orsakande tarmbakterie (4,6,8,13,18,24,25,27). Enterokocker förekommer vid neonatal sepsis i 5-10% av fallen (1-5,14,17-20,28-32) vilket är viktigt att notera då just denna bakterieart har förmåga att utveckla multiresistens vilket även kan gälla vancomycin. Listeria monocytogenes är inte så vanlig men förekommer i enstaka fall i de flesta rapporter och kan ha en snabbt förlopp med dålig prognos. Hos barn med födelsevikt < 1500 g är om man bortser från KNS, GBS den vanligaste orsak till tidig infektion (1,2,10) medan gramnegativa stavar utgör en allt större orsak till infektion senare under första levnadsmånaden (1,2,10,37). Här måste man dock många gånga betrakta KNS som sjukdomsalstrande (2,15,28). Incidens av trolig infektion av KNS var 0,7/1000 levande födda under dag 0-27 och under dag 28-120 0,4/1000 levande födda (2). Mortalitet Ju lägre gestationsålder barnet har vid födelsen, desto högre dödlighet i infektion. Mortaliteten är ca 40% vid odlingsverifierad sepsis vid födelsevikt < 1500 g medan den hos fullgångna barn kan var < 5% (1,2). Naturligtvis är det svårt att hos mycket omogna barn med en komplicerad sjukdomsbild avgöra vad som är själva dödsorsaken. När det gäller hela neonatalperioden, 0-28 dagar, så visar de senast publicerade studierna från västvärlden, vilka inkluderar perioden kring 1990, att mortalitet är 8-13% (2,3,5,33). Studier gjorda kring föregående decenniumskifte visade en högre mortalitet, 13-29% (1,12,21-23,28,30,32). I u-länderna är mortaliteten betydligt högre oftast 20-40% (6,8,10,13,18,24,25,27) men lägre siffra, 8%, har redovisats från Guadeloupe (17). Referenser 1. Tessin I, TrollforsB, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis

in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030. 2. Persson E, Trollfors B, Lind-Brandberg L, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and

during early infancy in the Göteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002; 91:1087-1092. 3. Källman I, Kihlström E, Sjöberg L, Schollin J. Increase of staphylococci in neonatal septicaemia:

a fourteen-year study. Acta Paediatr 1987;86:533-538.

13

4. Greenberg D, Shinwell ES, Dagan R et al. A prospective study of neonatal sepsis and meningitis in southern Israel. Pediatr Infect Dis J 1997:16:768-773.

5. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P, Haavardsholm-Finne P. Blood culture isolates during 6 years in a tertiary neonatal intensive care unit. Scand J Infect Dis 1998;30:245-251.

6. Dawodu A, Al Umran K, Twum-Danso K. A case control study of neonatal sepsis: Experience from Saudi Arabia. J Trop Pediatr 1997;43:84-88.

7. Sanghvi KP, Tudehope DI. Neonatal bacterial sepsis in a neonatal intensive care unit: A 5 year analysis. J Paediatr Child Health 1996;32:333-338.

8. Daoud A, Abuekteish F, Obeidat A et al. The changing face of neonatal septicaemia. Ann Trop Paediatr 1995;15:93-96.

9. Isaacs D, Barfield CP, Grimwood K et al. Systemic bacterial and fungal infections in infants in Australian neonatal units. Med J Australia 1995;162:198-201.

10. Koutoby A, Habibullah J. Neonatal sepsis in Duabai, United Arab Emirates. J Trop Pediatr 1995;41:177-180.

11. Isaacs D, Barfield CP, Clothier T et al. Late-onset infections of infants in neonatal units. J Paediatr Child Health 1996;32:158-161.

12. Alistair GSP. The changing face of neonatal infections: experience at a regional medical center. Pediatr Inf Dis J 1994;13:1098-1102.

13. Moreno MT, Vargas S, Poveda R, Sáez-Llorens X . Neonatal sepsis and meningitis in a developing Latin American country. Pediatr Inf Dis J 1994;13:516-520.

14. Gaynes RF, Edwards JR, Jarvis WR et al. Nosocomial infections among neonates in high-risk nurseries in the United States. Pediatrics 1996;98:357-361.

15. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB et al. Early-onset sepsis in very low birth weight neonates: A report from the National institue of child health and human development neonatal research network. J Pediatr 1996;129:72-80.

16. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: A report from the National institue of child health and human development neonatal research network. J Pediatr 1996;129:64-71.

17. Robillard PY, Nebeth P, Hulsey T et al. Neonatal bacterial septicemia in a tropical area. Four-year experience in Guadelope (French West Indies). Acta Paediatr 1993;82:687-698.

18. Bhutta ZA, Naqvi SH, Muzaffar T, Farooqui J. Neonatal sepsis in Pakistan. Acta Paediatr Scand 1991;80:596-601.

19. Hervás JA, Alomar A, Salvá F et al. Neonatal sepsis and meningitis in Mallorca, Spain, 1977-1991. CID 1993;16:719-724.

20. Bennhagen R, Svenningsen N, Békássy AN. Changing pattern of neonatal meningitis in Sweden. Scand J Infect Dis 1987;19:587-593.

21. Vesikari T, Isolauri E, Tuppurainen N et al. Neonatal septicaemia in Finland 1981-85. Acta Paediatr Scand 1989;78:44-50.

22. Bennet R, Eriksson M, Melen B, Zetterström R. Changes in the incidence and spectrum of neonatal septicemia during a fifteen-year period. Acta Paediatr Scand 1985;74:687-690

23. Faxelius G, Ringertz S. Neonatal septicemia in Stockholm. Eur J Clin Microbiol 1987;6:262-265. 24. Okolo AA, Omene JA. Changing pattern of neonatal septicaemia in an African city. Ann Trop

Paediatr 1985;5:123-126. 25. Dawodu AH, Alausa OK. Neonatal septicaemia in the tropics. Afr J Med Med Sci 1980;9:1-6. 26. Karpuch J, Goldberg M, Kohelet D. Neonatal bacteremia. A 4-year prospective study. Israel J

Med Sci 1983;19:963-966. 27. Ohlsson A, Serenius F. Neonatal septicemia in Riyadh, Saudi Arabia. Acta Paediatr Scand

1981;70:825-829. 28. Vesikari T, Janas M, Grönroos P et al. Neonatal septicaemia. Arch Dis Child 1985;60:542-546. 29. Bennet R, Eriksson M, Zetterström R. Increasing incidence of neonatal septicemia: Causative

organism and predisposing risk factors. Acta Paedtr Scand 1981;70:207-210. 30. Speer C, Hauptmann D, Stubbe P, Gahr M. Neonatal septicemia and meningitis in Göttingen, West

Germany. Pediatr Inf Dis J 1985;4:36-41. 31. Wilson DH, Eichenwald HF. Sepsis neonatorum. Pediatr Clin N Am 1974;21:571-582. 32. Gladstone IM, Ehrenkranz RA, Edberg SC, Baltimore RS. A ten-year review of neonatal sepsis

and comparison with the previous fifty-year period. Pediatr Inf Dis J 1990;9:8190-825.

14

33. Saarinen M and the Finnish Pediatric Infection Study Group. Sepctrum of 2,836 cases of invasive bacterial or fungal infections in children: Results of prospective nationwide five-year surveillance in Finland. CID 1995;21:1134-1144.

34. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S et al. Septicemia in the first week of life in a Norwegian national cohort of extremely premature infants. Pediatrics 2005;155:262-268.

35. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S et al. Late-onset septicemia in a Norwgian national cohort of extremely premature infants receiving very early full human milk feeding. Pediatrics 2005;155:269-276.

36. Holt DE, Halket S, de Louvois J, Harvey D. Neonatal meningitis in England and Wales: 10 years on. Arch Dis Child fetal Neonatal Ed 2001;84:F85-F89.

37. Stoll BJ, Hansen NI, Higgins RD et al. Very low birth weight preterm infants with early onset neonatal sepsis: the predominans of gram-negative infections continues in the National Insstitutes of Health and Human Development Neonatal Research Network, 2002-2003. Pediatr Infect Dis J 2005;24:635-639.

4 DET IMMUNOLOGISKA FÖRSVARET HOS UNDERBURNA BARN För tidigt födda barn är immunologiskt omogna och löper därmed en betydande risk att drabbas av bakteriella infektioner under de första levnadsveckorna (1,2,3). För ”very low birth weight” barn (VLBW < 1500 g) har en sepsisincidens på 25% under vårdtiden rapporterats (1). Sannolikt är dagens incidens för de allra minsta barnen ännu högre. Huvuddelen av infektionerna i denna patientgrupp utgörs av nosokomiala infektioner orsakade av lågvirulenta patogener, framför allt koagulas-negativa stafylokocker, som genom den ökade överlevnaden av gravt underburna barn är den numera dominerande orsaken till neonatal sepsis i västvärlden (1,2,4,5). Underburenhet, centrala infarter, total parenteral nutrition och tunn hud är kända riskfaktorer för sepsis i denna grupp. Ju mer underburet ett nyfött barn är ju mer omoget är också dess infektionsförsvar. Humorala faktorer Serum från VLBW-barn uppvisar sämre förmåga att inducera opsonofagycotos än serum från fullgångna (6,7,8). Den transplacentära överföringen av maternellt IgG sker huvudsakligen under den sista trimestern varför gravt underburna nyfödda har mycket låga IgG-nivåer (6). In vitro studier talar för att tillförsel av en liten mängd immunoglobulin ökar fagocytosförmågan hos prematura neutrofila granulocyter men kliniska studier har ej konfirmerat detta varför någon rekommendation att ge profylaktiskt immunoglobulin eller behandla sepsis med immunoglobuliner ej kan ges generellt för underburna i nuläget (9). Nyfödda visar generellt nedsatt komplementfunktion jämfört med vuxna. Detta är ännu mer uttalat för underburna nyfödda och särskilt den alternativa (antikroppsberoende) aktiveringen av komplementvägen är nedsatt (10). Neutrofila granulocyter Mängd och frisättning: Vid partus uppvisar prematurfödda barn, liksom fullgångna, leukocytos (11). Under första levnadsveckan sjunker PMNL-nivåerna till 1,0-2,0 x 109/l och prematura barn har mindre pool av neutrofila granulocyter (PMNL) att frisätta vid infektion jämfört med fullgångna barn (12). Prematurfödda barn med sepsis är därför ofta neutropena (13). Fagocytos Infektionsmönstret hos VLBW-barn (stafylokocker respektive candida) är typiskt för patienter med fagocytosdefekter. Prematura PMNL uppvisar sämre förmåga jämfört med fullgångna att fagocytera GBS (14,15) respektive KNS (16). Flera faktorer samverkar till detta, dels

15

bristande humoral funktion (se ovan), men också reducerat receptoruttryck på den neonatala neutrofila granulocyten för IgG-opsoniserande partiklar (FcyIII). Övrigt Utöver prematuriteten i sig inverkar även kliniska komplikationer och medicinsk behandling på granulocytfunktionen hos nyfödda. Vid sepsis respektive respiratory distress syndrome är den neutrofila oxidativa aktiviteten nedsatt (17). TPN ger en reducerad intracellulär bakterieavdödning av KNS (18). Referenser 1. Fanaroff AA, Korones SB, Wright L et al. Incidence, presenting features, risk factors and

significance of late onset septicemia in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J 1998;17:593-598.

2. Stoll BJ, Gordon T, Korones SB et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. J Pediatri 1996;129:63-71.

3. Källman J, Kihlström E, Sjöberg L. Increase of staphylococci in neonatal septicaemia: a fourteen-year study. Acta Paediatr 1997;86:533-538.

4. Sohn AH, Garett DO, Sinkowitz-Cochran RL et al. Prevalence of nosocomial infections in neonatal intensive care unit patients: Results from the first national point-prevalence survey. J Pediatr 2001;139:821-827.

5. Franz AR, Steinbach G, Kron M et al. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn infants using interleukin-8 and C-reactive protein as markers of bacterial infection. Pediatrics 1999;104:447-453.

6. Krediet TG, Beurskens FJ, van Dijk H et al. Antibody responses and opsonic activity in sera of preterm neonates with coagulase-negative staphylococcal septicemia and the effect of the administration of fresh frozen plasma. Pediatr Res 1998;43:654-651.

7. Correa AG, Baker CJ, Schutze GE et al. Immunoglublin G enhances C3 degradation on coagulase-negative staphylococci. Infect Immun 1994;62:2362-2366.

8. Schutze G, Hall M, Baker C et al. Role of neutrophil receptors in opsonophagocytosis of cogulase-negative staphylococci. Infect Immun 1991;59:2573-2578.

9. Lacy JB, Ohlsson A. Administration of intravenous immunoglobulins for prophylaxis or treatment of infection in preterm infants: meta-analyses. Arch Dis Child 1995;72:F151-155.

10. Wolach B, Dolfin T, Regev R et al. The development of the complement system after 28 weeks gestation. Acta Paediatr 1997;86:523-527.

11. Gessler P, Kirchman N, Engel-Kientsch R et al. Serum concentrations of granulocyte colony stimulating factor in healthy term and preterm neoantes and in those with various diseases including bacterial infections. Blood 1993;82:3177-3182.

12. Carr R. Neutrophil production and function in newborn infants. Br J Haematol 2000;110:18-28. 13. Christensen RD, Brown MS, Hall DC et al. Effect on neutrophil kinetics and serum opsonic

capacity of intravenous administration of immune globulin to neonates with clinical signs of early-onset sepsis. J Pediatr 1991;118:606-614.

14. Källman J, Schollin J, Scalén C. Impaired phagocytosis and opsonisation towards group B streptococci in preterm newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;78:F46-F50.

15. Bektas S, Goetze B, Speer CT. Decreased adherence, chemotaxis and phagocytic activites of neutrophils from preterm neonates. Acta Paediatr Scand 1990;79:1031-1038.

16. Schutze G, Hall M, Baker C. Role of neutrophil receptors in opsonophagocytosis of coagulase-negative staphylococci. Infect Immun 1991;59:2573-2578.

17. Drossou V, Kanakoundi F, Tzimouli V et al. Impact of prematurity, stress and sepsis on the neutrophil respiratory burst activity of neonates. Biol Neonat 1997;72:201-209.

18. Okada Y, Klein NJ, Pierro A. Neutrophil dysfunction: The cellular mechanism of impaired immunity during total parenteral nutrition in infancy. J Ped Surg 1999;34:242-245.

16

5 AGENS 5.1 Grampositiva bakterier 5.1.1 Streptokocker 5.1.1.2 Grupp A streptokocker – Streptococcus pyogenes Historiskt har puerperal sepsis varit känt som orsak till svår sjukdom och död hos den havande kvinnan sedan många hundra år (1). Numera rapporteras endast sporadiska fall där även dödsfall är beskrivna (2,3). Återkomsten av virulenta stammar av grupp A streptokocker har medfört toxic shock syndrom med svår sjukdom hos den gravida kvinnan (4). Klinisk bild Barnet kan ha koloniserats under förlossningen och även smittats in utero, men även smitta från förälder som haft tonsillit är beskrivet. Andningspåverkan med tachypné och varierande grad av allmänpåverkan. Vidare kan lokal infektion som cellulit, omfalit, pneumoni och osteomyelit föreligga. Behandling Grupp A streptokocker är känsliga för β-laktamantibiotika som främst bensylpenicillin eller cefalosporiner. Referenser 1. Charles D, Larsen B. Streptococcal puerperal sepsis and obstretic infections: a historical

perspective. Rev Infect Dis 1986;8:411-422. 2. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis

in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030. 3. Greenberg D, Leibovitz E, Shinnwell ES et al. Neonatal sepsis caused by Streptococcus pyogenes

– resurgance of an old etiology. Pediatr Infect Dis 1999;18:479-481. 4. Stevens DL, Tanner MH, Winship J et al. Severe group A streptococcal infections associated with

a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989;321:1-7. 5.1.1.3 Grupp B streptokocker Grupp B streptokocker (Streptococcus agalactiae, GBS) är en fakultativ grampositiv diplokock med en ultrastruktur liknande andra grampositiva kocker, klassificerad till grupp B av Lancefield och dessförinnan som ß-hemolytisk (1-3). GBS kan sedan delas i undergruppering av olika slag, varav den vanligaste baseras på sammansättningen av kapselpolysackarid. Man har där hittills påvisat nio olika serotyper, Ia, Ib, II, III, IV, V, VI, VII, VIII (4,5). De bakteriestammar som vanligen orsakar sjukdom hos nyfött barn är av serotyp Ia (38%), III (31%) och V (14%) vid tidigt insjuknande early-onset. Vid insjuknande senare under neoanatalperioden, late-onset, förekommer Ia i 23% och III i 64%. De GBS-stammar som ger meningit är vanligen (60%) av serotyp III (13,14,15,16,23). I en nyligen genomförd svensk studie fann man serotyp Ia (13%), III (60%) och V (23%) vid early-onset, medan vid late-onset och very late-onset förelåg Ia (0%), Ib (10%), III (60%), IV (10%) samt V (20%) (17). Kolonisationen av GBS hos vuxna är främst nedre gastrointestinalkanalen (6) och hos kvinnor i ökande frekvens från cervix mot vulva (7). Särskilt under graviditet är urinvägarna en viktig

17

lokalisation för GBS, varvid den kan ge upphov till asymptomtisk bakterieuri (8). Kolonisation av GBS varierar med en rad faktorer som ålder (vanligare hos yngre kvinnor), partitet, (3 barn eller färre), etnisk härkomst (vanligare i Europa och Nord-Amerika än i Mellanöstern och Asien), hos kvinnor som har diabetes mellitus (9-11). Då modern är bärare exponeras barnet under födelsen för GBS antingen genom uppåtstigande kolonisation in utero efter det att fosterhinnorna brustit eller vid passagen genom förlossningskanalen. Vertikal kolonisation synes vara direkt korrelerat till hur tungt modern är koloniserad av GBS (12). Naturligtvis kan barnet koloniseras från annan källa än modern, men i motsats mot grupp A streptokocker så tycks inte GBS uppträda i epidemier. Early onset infektion Uppstår under första levnadsveckan, medianålder har angetts till 8 timmar och hos underburna ofta symtom inom 6 timmar efter födelsen (18,19). Sjukdomen uppträder som sepsis utan fokus i ungefär hälften av fallen fallen och i andra hälften med pneumoni. Meningit förekommer i 5-10% av fallen. Klinisk bild Barnet infekteras sannolikt in utero eller i förlossningskanalen och varvid lungorna affekteras av bakterien (20). Pulmonell hypertension, minskad cardiac output och hypoxi uppstår, vidare granulocytopeni med utfällning i av granulocyter i lungorna och därvid minskad permeabilitet i lungornas kärlbädd. Den kliniska bilden har symtom som ökad andningsfrekvens med grunting och apnétillbud, cyanos med tilltagande syrgaskrav, abdominal distension, fallande blodtryck och risk för återgång i fetal cirkulation. Odling från cerebrospinalvätskan är viktig, då meningit förekommer. Observera att hos ett barn yngre än ett dygn som har meningit förekommer samtidiga kramper endast i hälften av fallen. Mortalitet 5-10% men något högre (14%) för barn med födelsevikt < 1500 (21). Late-onset infektion Medianålder 27 dygn, range 7-90 dygn (18). Meningit förekommer i 30-40% av fallen och osteoartrit i 5-10%. GBS av serotyp III är den vanligaste, 75-80% (17,22). Barnet har inte säkert koloniserats från modern (22). Det är fortfarande oklart varför vissa barn som koloniserats insjuknar, särskilt i meningit, och andra inte. Flera teorier finns, särskilt avseende serotyp III: hög virulens (24), vissa barn har som insjuknat i meningit har lågt antikroppssvar (25). Klinisk bild Feber, irritabilitet, slöhet, matningssvårigheter, tachypné och i det fortsatta förloppet kramper och hypotension. Övre luftvägsinfektion kan ha föregått insjuknandet. Behandling Förstahandsval är bensylpenicillin, men bakterien är även känslig för ampicillin, cefalosporiner, meropenem och vancomycin. Resistens kan föreligga mot erytromycin och klindamycin. GBS är resistent mot trimetoprimsulfa, liksom mot aminoglycosider. Många anser dock att bensylpenicillin och amnioglycosid (särskilt gentamicin) har en synergisk effekt mot GBS (27). Vid sepsis utan meningit ges bensylpenicillin och en amnioglycosid, vid meningit bensylpenicillin och aminoglycosid, till steril CSF erhållits.Vid meningit behövs som regel minst 14 dagars antibiotikabehandling, ibland längre tid.

18

Särskilt vid early-onset GBS infektion kan chockbild föreligga, varför volymexpanders, buffert, inotropa droger, respiratorvård och även ECMO ofta kommer ifråga. Adjunktiv behandling som granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF, GM-CSF) och intravenöst givet IgG kan vara av värde (27,28) Prevention Bensylpenicillin givet till modern under förlossningen har sänkt incidensen av neonatal GBS (29). En arbetsgrupp tillsatt av Socialstyrelsen förbereder ett förslag till svenska rekommendationer. Ett interimsförslag finns: 1. Tidigare barn drabbat av en allvarlig GBS-infektion eller intrauterin fosterdöd orsakad av

GBS (även om odlingsprov för GBS under aktuell graviditet är negativt) : Ge intrapartal antibiotikaprofylax (IAP), dvs. bensylpenicillin eller klindamycin vid pc-allergi

2. Bakteriuri/UVI med växt av GBS under aktuell graviditet: Överväg IAP

3. Hotande förtidsbörd (< 37v), eller

4. Långvarig vattenavgång (≥18 tim), eller IAP ges om kvinnan är GBS koloniserad. Vid oklart GBS status överväg IAP om flera riskfaktorer föreligger.

5. Feber intrapartum (≥38 oC)

Vaccination Genom att man har kunna serotypa alltfler stammar av GBS har möjligheterna ökat att tillverka ett vaccin mot kapselpolysackariden (30). Referenser 1. Kasper DL, Baker CJ. Electron microscopic difinition of surface antigens of group B

Streptococcus. J Incfect Dis 1979;139;147-151. 2. Lancefield RC. A serological differentiation of human and other groups of hemolytic streptococci.

J Exp Med 1933;57:571-595. 3. Brown JH. Cultural dirrentiation of beta-hemaolytic streptococci of human and bovine sources. J

Exp Med 1920;31:35-45. 4. Lancefield RC. A serological differentiation of specific types of bovine hemolytic streptococci

(group B). J Exp Med 1934;59:441-458. 5. Håkansson S, Burman LG, Henrichsen J, Holm SE. Novel coagglutination method of serotyping

group B streptococci. J Clin Microbiol 1992;30:328-3269. 6. Baker CJ, Barrett FF. Transmission of group B streptococci among parturient women and their

neonates. J Pediatr 1973;83:919-925. 7. Christensen KK, Ripa T, Agrup G et al. Group B streptococci in human urethral and cervical

specimens. Scand J Infect Dis 1976;8:74-78. 8. Persson K, Bjerre B Elfström L et al. Longitudinal study of group B streptoccal carriage during

late pregnancy. Scand J Infect Dis 1987;19:325-329. 9. Yow MD, Leeds LJ, Thompson PK at el. The natural history of group B streptococcal

colonization in the pregneant woman and her offspring: I. Colonization studies. Am J Obstet Gynecaol 1980;137:34-38.

10. Regan JA, Klebanoff MA, Nugent RP et al. The epidemiology of group B streptococcal colonization in pregnancy. Obstet Gynecol 1991;77:604-610.

11. Stoll BJ, Schuchat A. Maternal carriage of group B streptococci in developing countries. Pediatr Infect Dis J 1998;17:499-503.

12. Ancona RJ, Ferrieri P, Williams PP. Maternal factors that enhance the acquisition of group B streptococci by newborn infants. J Med Microbiol 1980;13:273-280.

19

13. Lin F-YC, Clemens JD, Azimi PH et al. Capsular polysaccharide types of group B streptococcal isolates from neonates with early-onset systemic infection. J Infect Dis 1998;177:790-792.

14. Harrison LH, Elliot JA, Dwyer DM et al. Serotype distribution of invasive group B streptococcal isolates in Maryland: implication for vaccine formulation. J Infect Dis 1998; 177:998-1002.

15. Blumberg HM, Stephens DS, Modansky M et al. Invasive group B streptococcal disease: the emergence of serotype V. J Infect Dis 1996;173:365-373.

16. Kalliola S, Vuopio-Varkila J, Takala A, Eskola J. Neonatal group B streptococcal disease in Finland:a ten-year nationalwide study. Pediatr Infect Dis J 1999;18:806-10.

17. Persson E, Berg S, Trollfors B, Larsson P et al. Serotypes and clinical manifestations of invasive group B streptococcal infections in western Sweden 1998-2001. Accepted for publication

18. Baker CJ, Edwards MS. Group B streptococcal infections: perinatal impact and prevention methods. Ann N Y Acad Sci 1988;549:193-202.

19. Scuchat A. Epidemiology of group B streptococcal disease in the United States: shifting paradigms. Clin Microbiol Rev 1998;11:497-513.

20. Gibson RL, Soderland C, Henderson WR Jr. Group B streptococci (GBS) injure lung endothelium in vitro: GBS-invasion and GBS-induced eicosanoid production is greater with microvascular than eith pulmonary artery cells. Infect Immun 1995;63:271-279.

21. Weisman LE, Stoll BJ, Cruess DF et al. Early-onset group B streptococcal sepsis: a current assessment. J Pediatr 1992;121:428-433.

22. Dillon HC Jr, Khare S, Gray BM. Group B streptococcal carriage and disease: a 6-year prospective study. J Pediatr 1987;110:31-36.

23. Berg S, Trollfors B, Lagergard T et al. Serotypes and clinical manifestations of group B streptococcal infections in western Sweden. Clin Microbiol Infect 2000;6:9-13.

24. Durham DL, Straus DC. Extracellular products of type III Streptococcus agalactiae and their relationship to virulence. Curr Microbiol 1983;8:89-94.

25. Baker CJ, Kasper DL. Correlation of maternal antibody diciency with susceptibility to neonatal group B streptococcal infection. N Engl J Med 1976;294:753-756.

26. Swingle HM, Bucciarelli RL, Ayoub EM. Synergy between penicillin and low concentrations of gentamicin in the killing of group B streptococci. J Infect Dis 1985:152:515-520.

27. Cairo MS, Plunkett JM, Mauss D, Van de ven C. Seven-day administration of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor to newborn rats: modulation of neonatal neutrophilia, myelopoiesis, and group B Streptococcus sepsis. Blood 1990;76:1788-1794.

28. Christensen RD, Brown MS, Hall DC et al. Effect on neutrophil kinetics and serum osonic capacity of intravenous administration of immune globulin to neonates with clinical sign of early-onset sepsis. J Pediatr 1991;188:606-614.

29. Wendel GD Jr, Leveno KJ, Sánchez PJ et al. Prevention of Neonatal Group B Streptococcal Disease: A combined intrapartum and neonatal protocol. Am J Obstet Gynecol 2002;186:618-626.

30. Paoletti LC, Madoff lC. Vaccines to prevent neonatal GBS infection. Semin Neonatol 2002;7:315-323.

5.1.1.3 Enterokocker – Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium Enterokocker kan förekomma i solitära fall särskilt hos underburna barn som vårdas länge på en neonatalavdelning men även utbrott av flera samtidigt förekommande fall på en avdelning har beskrivits (1-3). Bakterien är sjukdomsalstrande och kan inte ses som en opportunist. Dödsfall finns beskrivna. Vid stor användning av antibiotika som ofta är fallet på en neonatal intensivvårdsavdelning måste man varna för resistensutveckling hos just enterokocker – resistens mot såväl penicillin som mot vancomycin och teicoplanin. Skulle vancomycinresistens föreligga kan linezolid (10 mg/kg/8 hrs) användas (4). Klinisk bild Sepsis med allmänpåverkan som apné, färgskiftning, slöhet vid nosokomial infektion. Skulle infektion uppstå under första levnadsdygnen kan bilden likna den som GBS ger.

20

Behandling Bensylpenicillin eller ampicillin. Enterokocker är känsliga även för vancomycin men resistenta mot cefalosporiner! Referenser 1. Siegel JD, McCracken GH Jr. Group D streptococcal infections. J Pediatr 1978;93:542. 2. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis

in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030. 3. Persson E, Trollfors B, Lind-Brandberg L, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and

during early infancy in the Göteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91: 1087-1092. 4. Deville JG, Adler S, Azimi PH et al. Linezolid versus vancomycin in the treatment of known or

suspected resistant Gram-positive infections in neonates. Pediatr Infect Dis J Suppl 2003;158-163. 5.1.1.4 Pneumokocker – Streptococcus pneumoniae Pneumokocker finns beskrivet som orsak till neonatal sepsis (1,2). Barnet kan ha blivit koloniserat under förlossningen. Klinisk bild Andningspåverkan med pneumoni och röntgenbild som vid liknar RDS. Svårbehandlad meningit med tryckstegring och inklämning som följd förekommer. Behandling Bensylpenicillin, men om resistens mot penicillin föreligger användes cefotaxime. Om resistens både mot bensylpenicillin och cefotaxime föreligger användes vancomycin. Har barnet dessutom meningit måste rifampicin adderas, då vancomycin har dålig penetration till CNS. Referenser 1. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal septicaemia and meningitis

in Western Sweden 1975-1986. Acta Paediatr Scand 1990;79:1023-1030. 2. Persson E, Trollfors B, Lind-Brandberg L, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and

during early infancy in the Göteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91:1087-1092. 5.1.2 Stafylokocker 5.1.2.1 Stafylokockus aureus – S.aureus Allmänt Infektioner med Stafylokockus aureus (S. aureus) förekommer oftast sent under nyföddhetsperioden, men tidiga fall finns (1). Utbrott på neonatalavdelningar är väldokumenterade. Högt patienttryck och hygienproblematik kan leda till att bakterien sprids inom avdelningen. Klinisk bild Konjunktivit, abscess, cellutit, toxiskt skin scaled syndrome, artrit, osteomyelit, sepsis och meningit (ovanligt). Terapi Penicillinasstabilt penicillin (flukloxacillin, oxacillin) från 10 dagar (cellulit) till fyra veckor (osteit). God handhygien, rikligt användande av handsprit, god skötsel av invasiva infarter av

21

olika slag. Om infektion uppstår ta bort infarterna om möjligt. Dränering av abscess eller osteomyelit kan vara nödvändig. Referens 1. Isaacs D, Barfield C, Grimwood K et al. Systemic bacterial and fungal infections in infants in

Australian units. Med J Aust 1995;162:198-201. Meticillinresistenta stafylokockus aureus – MRSA Allmänt Infektioner med MRSA är ett allt större problem på nyföddhetsavdelningar, särskilt på enheter med högt antibiotikatryck – inte sällan barnkirurgiska avdelningar. Rutiner för att odla barn som kommer från andra sjukhus och personal/studenter som arbetat på andra sjukhus ska etableras för att minska risken för MRSA-spridning. Meticillinresistens förmedlas via den s.k.mec-A genen och förhindrar vanliga betalaktamantibiotika att verka. Än så länge är MRSA-stammar ovanligare i Sverige än i stora delar av Europa i övrigt. Klinisk bild Konjunktivit, abscess, cellutit, toxiskt skin scaled syndrome, artrit, osteomyelit, sepsis och meningit (ovanligt). Terapi Vancomycin ofta det enda preparat som har dokumenterad effekt. Nya antibiotika som kan bli aktuella är under utveckling. Vancomycinresistenta stammar finns beskrivet. Kohortvård kan vara aktuellt vid MRSA på avdelningen. Rådgör med sjukhushygieniker. Inneliggande nyfödda kan följas med odlingar från navel avseende MRSA. 5.1.2.2 Koagulas-negativa stafylokocker - KNS Allmänt S.epidermidis är vanligast förekommande species bland koagulas-negativa stafylokocker (KNS). Övriga vanliga KNS species vid neonatal infektion är S.capitis, S.warneri, S.haemolitycus och S.hominis. S.haemolyticus är speciellt vanlig hos gravt underburna barn och har också en högre mortalitet (1). KNS utgör 99% av den totala aeroba normala hudfloran (2). Under senare år har KNSs betydelse som patogen vuxit. KNS-kolonisationen av huden startar under de första 48 timmarna post partum. KNS-floran på huden blir sedan allt mer stationär (3) och dominerande species är S.epidermidis. Hos neonatalvårdade nyfödda koloniserar KNS snabbt även luftvägar och mag- tarmkanal (4,5). Nosokomial spridning av KNS-stammar inom en neonatalavdelning är väl dokumenterad (6,7). Medianåldern vid KNS-sepsis är drygt två veckor post partum (8,9). Bristande hudbarriärer hos prematurfödda, liksom kolonisation av centrala kärlkatetrar har betydelse för risken för KNS-sepsis. Det saknas dock neonatala kolonisationsstudier med kartläggning av invasivitetsvägar. Hittills har man inte kunnat särskilja mellan invasiva och icke invasiva stammar av S. epidermidis (10). Virulensfaktorer som nämnts är t.ex. förekomst av ica-gen, produktion av biofilm och slimeproduktion (11-14). Kliniska tecken De kliniska tecknen vid KNS-sepsis är ofta ospecifika och långsamt isättande. Det typiska barnet är ett gravt underburet barn som försämras efter en veckas ålder. Barnet kan kräva, eller har krävt, intensivvård men behöver ej nödvändigtvis göra det. Vanliga initialsymtom är

22

apnéer och nutritionsproblem. De kliniska symtomen kan även komma under första levnadsveckan. Infektionen är ofta associerad med långvarigt bruk av arteriella eller venösa infarter av olika slag. Terapi Antibiotikaval bestäms efter resistensmönster, men ofta har aminoglykosider god effekt. Ej sällan behöver Vancomycin ges. Tänk på att Vancomycin har ett smalt antibakteriellt spektrum och att det oftast inte är bra att ge det som mono/initialterapi då infektiöst agens är okänt. Referenser 1. Björkqvist M, Söderquist B, Törnqvist E et al. Phenotypic and genotypic characterisation of blood

isolates of coagulase-negative staphylococci in the newborn. APMIS 2002;110:332-339. 2. Noble WC. Staphylococcus epidermidis: commensal or pathogen? Int J Dermatol 1978;17:213-

215. 3. Keyworth N, Millar MR, Holland KT. Development of cutaneous microflora in premature

neonates. Arch Dis Child 1992;67:797-801. 4. Eastick K, Leeming JP, Bennet D. Reservoirs of coagulase negative staphylococci in preterm

infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996;74:F99-F104. 5. Gewolb I, Schwalbe RS, Taciak VL. Stool midroflora in extremely low birthweight infants. Arch

Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F167-F173. 6. Huebner J, Pier GB, Maslow JN et al. Endemic nosocomial transmission of Staphylococcus

epidermidis bacteremia isolates in a neonatal intensive care unite over 10 years. J Infect Dis 1994;169:526-531.

7. Kazembe P, Simor AE, Swarney AE et al. A study of the epidemiology of an endemic strain of staphylococcus haemolyticus (TOR-35) in a neonatal intensive care unit. Scand J Infect Dis 1993;25:507-513.

8. Fanaroff AA, Korones SB, Wright L et al. Incidence, presenting features, risk factors and significance of late onset septicemia in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J 1998;17:593-598.

9. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P et al. C-reactive protein (CRP) response patterns in neonatal septicaemia. APMIS 1999;107:593-600.

10. De Silva GDI, Kantzanou M, Justice A et al. The ica operon and biofilm production in coagulase negative staphylococci associated with carriage and disease in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol 2002;40:382-388.

11. Hussain M, Wilcox MH, White PJ et al. Importance of medium and atmosphere type to both slime production and adherence by coagulase-negative staphylococci. J Hosp Infect 1992;20:173-184.

12. Deighton M, Borland R. Regulation of slime production by Staphylococcus epidermidis by iron limitation. Infect Immun 1993;61:4473-4479.

13. Kristinsson KG, Hastings JGM, Spencer RC. The role of extracellular slime in opsonophagocytosis of Staphylococcus epidermidis. J Med Microbiol 1987;27:207-213.

14. Lyte M, Freestone P Neal C. Stimulation of S Epidermidis growth and biofilm formation by catecholamine inotropes. Lancet 2003;361:130-135.

5.1.3 Listeria Allmänt Listeria monocygenes är en intracellulär grampositiv stavformad bakterie (1) som är vitt spridd i omgivningen. Tretton serotyper förekommer. Tidigt debuterande sjukdom orsakas vanligen av serotyp 1/2a, 1/2b och sent debuterande av serotyp 4b (2). Bakterien är vanligtvis lågpatogen för människor men gravida, nyfödda, äldre och immunsupprimerade riskerar att drabbas av allvarlig infektion (3,4). Bakterien avdödas vid pasteurisering. Smitta t.ex. via opasteuriserad ost och gravad respektive rökt fisk är en viktig infektionsväg. Bakterien förekommer i tarmfloran hos 1-5% av friska personer. Bärarskapet är övergående efter någon

23

månad. Smitta under graviditet kan leda till spridning över placenta, chorioamnionit, intrauterin sepsis, och prematur förlossning. Bakterien kan också kolonisera vagina och infektera barnet vid partus. Kongenital infektion medför risk för spontan abort eller sepsis hos barnet (3). Neonatal listerios är ovanlig i Sverige. Modern kan ha influensaliknande symtom eller vara asymtomatisk bärare (5). Klinisk bild Mekoniumfärgning av fostervattnet även hos prematurer födda före 32 veckors gestationsålder (5) förekommer och anges i litteraturen ofta som typiskt för listeria. Normalt sker symtomdebut hos barnet inom 2 dygns ålder. Den kliniska bilden liknar ofta den vid GBS infektion. Andningspåverkan är vanlig. I karakteristiska fall ses 2-3 mm stora rödaktiga papulösa utslag (roseola) på bålen, i ansiktet och i svalget5. Meningit kan förekomma både vid tidig och sen debut men är helt dominerande vid invasiv infektion med sen debut där 94% anges ha detta tillstånd (5). Vid meningit dominerar neutrofila leukocyter eller monocytära celler i liquor. Sjukdom med sen debut har trots den höga meningitfrekvensen lägre mortalitet än vid tidig debut. Långtidsprognosen är sannolikt god om inte meningit förelegat. Motstridiga rapporter finns om långtidsprognosen vid meningit (6,7). Specifik diagnostik Odling. Serologisk diagnostik har inget värde. Terapi Bakterien är känslig för penicilliner (utom oxacillin) och aminoglykosider (utom streptomycin och spectinomycin) (8). Kombinationsbehandling med ampicillin och aminoglykosid rekommenderas pga. preparatens synnergieffekter åtminstone initialt vid odlingsverifierad eller starkt misstänkt listeriainfektion (9). Organismen är intracellulär varför lång behandlingstid förordas, dvs. 14 dagar vid sepsis och 21 dagar vid meningit (5). Listeria är naturligt resistent mot flertalet cephalosporiner (8). Referenser 1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981. 2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second

ed. London: WB Saunders, 2001. 3. Temple ME, Nahata MC. Treatment of listeriosis. Ann Pharmacother 2000;34(5):656-61. 4. Doganay M. Listeriosis: clinical presentation. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35(3):173-5. 5. Bortolussi R. Listeriosis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in the Fetus and

Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001:1157-1177. 6. Rothberg AD, Maisels MJ, Bagnato S, et al. Outcome for survivors of mechanical ventilation

weighing less than 1,250 gm at birth. J Pediatr 1981;98(1):106-11. 7. Evans JR, Allen AC, Bortolussi R, Issekutz TB, Stinson DA. Follow-up study of survivors of fetal

and early onset neonatal listeriosis. Clin Invest Med 1984;7(4):329-34. 8. Troxler R, von Graevenitz A, Funke G, Wiedemann B, Stock I. Natural antibiotic susceptibility of

Listeria species: L. grayi, L. innocua, L. ivanovii, L. monocytogenes, L. seeligeri and L. welshimeri strains. Clin Microbiol Infect 2000;6(10):525-35.

9. Hof H. Listeriosis: therapeutic options. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35(3):203-5.

24

5.2 Gramnegativa bakterier 5.2.1 E Coli Allmänt Tillhör släktet Enterobacteriaceae och är den vanligast förekommande bakterien vid neonatal gramnegativ invasiv infektion i Sverige (1) och i USA (2). Bakterien förekommer i förlossningskanalen och de flesta nyfödda koloniseras strax före eller under förlossningen (3). E.coli utgör därefter den dominerande aeroba coliforma tarmfloran hos människa (3,4). Antigenstrukturen är komplex och fler än 145 somatiska (O) antigen, ca 50 flagellära (H) antigen och 80 kapsulära (K) antigen förekommer (3). Endast ett begränsat antal stammar orsakar neonatal sjukdom (5). Det kapsulära antigenet K1 är specifikt associerat med meningit (6) och har påvisats i upp till 88% av fallen vid neonatal E.coli meningit (7). Stammar med K1 antigen dominerar även vid sepsis (8). Klinisk bild Sepsis och meningit med framför allt tidig men även med sen debut. I en amerikansk genomgång var E.coli orsaken till 44% av invasiva infektioner med tidig debut hos små prematurer (9) och var i den gruppen patienter den vanligaste gramnegativa bakterien. Vid sent debuterande sepsis där KNS är dominerande patogen var E.coli orsaken i ca 5% av fallen (10) vilket är i nivå med flera andra gramnegativa bakterier. Terapi Aminoglykosiderna kanamycin, tobramycin, gentamycin, netilmycin och amikacin är effektiva mot flertalet isolat av E.coli (3) liksom tredje generationens cephalosporiner cefotaxime, ceftriaxone och ceftazidime (11). Antibiotikaresistens förekommer (11). Referenser 1. Persson E, Trollfors B, Brandberg LL, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and during

early infancy in the Goteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91(10):1087-92. 2. Gladstone IM, Ehrenkranz RA, Edberg SC, Baltimore RS. A ten-year review of neonatal sepsis and

comparison with the previous fifty-year experience. Pediatr Infect Dis J 1990;9(11):819-25. 3. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in

the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: 943-998. 4. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981. 5. Bingen E, Picard B, Brahimi N, et al. Phylogenetic analysis of Escherichia coli strains causing

neonatal meningitis suggests horizontal gene transfer from a predominant pool of highly virulent B2 group strains. J Infect Dis 1998;177(3):642-50.

6. McCracken GH, Jr., Sarff LD, Glode MP, et al. Relation between Escherichia coli K1 capsular polysaccharide antigen and clinical outcome in neonatal meningitis. Lancet 1974;2(7875):246-50.

7. Mulder CJ, van Alphen L, Zanen HC. Neonatal meningitis caused by Escherichia coli in The Netherlands. J Infect Dis 1984;150(6):935-40.

8. Baltimore RS. Perinatal bacterial and fungal infaections. In: Jensen HB, Baltimore RS, eds. Pediatric infectious diseases. Second ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2002: 1119-1134.

9. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347(4):240-7.

10. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110(2 Pt 1):285-91.

11. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second ed. London: WB Saunders, 2001.

25

5.2.2 Klebsiella Allmänt Tarmbakterie tillhörande släktet Enterobacteriaceae som även förekommer som saprophyt i jord och vatten. Överlever bra i fuktiga miljöer på sjukhus (1). Sjukvårdsarbetares händer och mag-tarmkanalen hos inlagda barn tjänar också som reservoirer. K.pneumoniae är den mest betydelsefulla varianten. Förekommer som nosokomial smitta och kontaminerade infusionslösningar kan vara en reservoir (2). Antalet utbrott på sjukhus orsakade av multiresistent K.pneumoniae är ökande (3) liksom andelen stammar med utvidgat spektrum β-laktamas (Extended-spectrum β-lactamases, ESBLs) (4) och orsaken är troligen användningen av tredje generationens cephalosporiner (5). Stammar med utvidgat spektrum β-laktamas har en plasmid som inte enbart ger resistens mot cephalosporiner utan även mot flertalet aminoglykosider och många andra antibiotika (5). Vissa ESBLs är känsliga för amikacin medan andra är känsliga enbart för imipenem och meropenem (5). Strikta hygienrutiner liksom försiktig användning av antibiotika såsom tredje generationens cephalosporiner är av betydelse för att minska infektioner med denna bakterie (3). Klebsiella är ungefär lika vanlig som E.coli vid sepsis med sen debut (> 72 h) hos ”very low birth weight” (VLBW) barn (6). Klinisk bild Sepsis med tidig och sen debut. Meningit. Nosokomiala utbrott. Terapi Uttalad resistensproblematik. Cefotaxime är oftast verksamt (2) men rekommendationen är att om möjligt undvika tredje generationens cephalosporiner (3). Referenser 1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981. 2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second

ed. London: WB Saunders, 2001. 3. Gupta A. Hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit--Klebsiella pneumoniae.

Semin Perinatol 2002;26(5):340-5. 4. Jacoby GA, Han P. Detection of extended-spectrum beta-lactamases in clinical isolates of Klebsiella

pneumoniae and Escherichia coli. J Clin Microbiol 1996;34(4):908-11. 5. Isaacs D. Rationing antibiotic use in neonatal units. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.

2000;82(1):F1-2. 6. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the

experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110(2 Pt 1):285-91. 5.2.3 Enterobacter Allmänt Normalflorebakterie tillhörande släktet Enterobacteriaceae (1). Trivs i många olika miljöer på sjukhus (1) och reservoiren vid nosokomiala utbrott förblir ofta okänd. Förekommer som patogen vid sent debuterande sepsis och nekrotiserande meningit (2). Litet är känt om smittvägar till nyfödda men kontaminerad formula har beskrivits som smittkälla (3,4). Parenteral nutrition och blåskateterisering har också beskrivits som riskfaktorer (5). Bakterien är en viktig orsak till nosokomial infektion på neonatala intensivvårdsavdelningar (6,7) och ökande förekomst av multipel antibiotikaresistens är oroande (6-8). Erfarenheterna av hur man bäst undviker nosokomiala utbrott är vitt skilda. Finnström et al. fann att strikt barriärvård inte påverkade nosokomial smitta medan däremot byte av standardbehandling vid misstänkt sepsis från ampicillin + cefotaxime till bensylpenicillin + netilmycin kombinerat

26

med kohortvård hade god effekt (6). Hervas et al. beskriver å andra sidan att kohortvård och förbättrade hygienrutiner enbart, utan byte av cefotaxime mot aminoglykosid vid misstänkt sepsis, var effektivt (7). De noterade dock en samtidig ökning av resistensfrekvensen mot tredje generationens cephalosporiner från 22 till 59% under en 6-årsperiod (7). Klinisk bild Sepsis och nekrotiserande meningit med framför allt sen debut. Nosokomiala utbrott. Terapi Uttalad resistensproblematik. Cefotaxime är oftast verksamt (9) men rekommendationen är att om möjligt undvika tredje generationens cephalosporiner även om in-vitro känslighet mot preparaten föreligger (8). Referenser 1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone 1981. 2. Willis J, Robinson JE. Enterobacter sakazakii meningitis in neonates. Pediatr Infect Dis J

1998;7:196-9. 3. Muytjens HL, Kollee LA. Enterobacter sakazakii meningitis in neonates: causative role of

formula? Pediatr Infect Dis J 1990;9:372-3. 4. Noriega FR, Kotloff KL, Martin MA, Schwalbe RS. Nosocomial bacteremia caused by

Enterobacter sakazakiki and Leuconostoc mesenteroides resulting from extrinsic contamination of infant formula. Pediatr Infect Dis J 1990;9:447-9.

5. Fok TF, Lee CH, Wong EM et al. Risk factors for Enterobacter septicemia in a neonatal unit: case-control study. Clin Infect Dis 1998;27:1204-9.

6. Finnström O, Isaksson B, Haeggman S, Burman LG. Control of an outbreak of a highly beta-lactam-resistant Enterobacter cloacae strain in a neonatal special care unit. Acta Paediatr 1998;87:1070-4.

7. Hervas JW, Ballesteros F, Alomar A, Gil J, Benedi VJ, Alberti S. Increase of Enterobacter in neonatal sepsis: a twenty-two-year study. Pediatr Infect Dis J 2001;20:134-40.

8. Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM et al. Enterobacter bacteremia: clinical features and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991;115:585-90.

9. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second ed. London: WB Saunders, 2001.

5.2.4 Serratia Allmänt Liten aerob gramnegativ koliform stav tillhörande Enterobactericae som trivs i fuktig miljö (finns normalt i ytvatten, fuktig jord etc).Tillhör inte normala tarmfloran och blir hos friska personer som tillfälligt tarmkoloniseras snabbt utkonkurrerad. Har tidigare ej ansetts vara patogen, men kan hos personer med nedsatt immunförsvar (t.ex. prematura barn) ge invasiv infektion. Ett flertal utbrott på neonatalavdelningar har beskrivits, framförallt med S marcescens2-13 men även med S liquefaciens.2

Klinik Nyfödda barn kan smittas från tarmkoloniserad mor eller nosokomialt. Sepsis, meningit, UVI, pneumoni, enterocolit, konjunctivit, otit, sårinfektion finns beskrivet. Riskgrupper för invasiv infektion är ELBW-barn och intensivvårdade barn. Mortalitet anges i olika studier till 20-80% vid sepis/meningit. Meningit anses svårbehandlad och leder inte sällan till porencefala cystor.2,4 Nyfödda och f a prematura barn är ofta koloniserade i tarm/svalg under lång tid. Även antibiotikabehandlade barn kan efter tillfälligt neg odlingar åter bli bärare.3,9,13 Urpumpad bröstmjölk från mödrar till koloniserade barn ofta odlingspositiv.3,4,5,13

27

Smittkälla vid utbrott är oftast asymtomatiskt koloniserade barn på avdelningen. Prevalensen koloniserade barn vid vissa utbrott > 90%.3,9,13 Smittspridning kan ske via personal, utrustning och vätskor. Vid olika utbrott har bakterier framodlats från bl.a. tvållösningar,8 i.v vätskor, fys koksalt, klorhexidinlösning, nebulisatorer, sugar,3,8 katetrar, blodpåsar,15 kuvösytor, laryngoskopblad,5 borstar för handtvätt,7 respiratorer,11 bröstmjölkspumpar,4,13 bröstmjölk,3,5 bröstmjölksersättning,4 handfat,4,5,11 golvdamm. Serratia kan överleva länge på plastytor och tillväxer snabbt i mjölk. Behandling Serratia är vanligen känslig för aminoglycosider, karbapenemer och tredje generationens cefalosporiner.1,2,3 Resistensutveckling är vanligt och kan ske relativt snabbt.1,2 Multiresistenta stammar finns beskrivna: ESBL (extended spectrum β-lactamase) producerande och aminoglycosid resistenta stammar.1,6,10,11 Som förstahands preparat före svar på resistensbestämning föreslås meropenem i kombination med netilmicin eller amicacin.1,3,9

Då Serratia trivs på plastytor bör i.v katetrar dras vid sepsis. Vid utbrott på neo-avdelning ofta snabb spridning,4 viktigt att snabbt vidta kontrollåtgärder.1,5 Enkla hygienåtgärder oftast otillräckliga.4,12

- Identifiera koloniserade barn: odl från faeces/anus (vanligaste positiva lokalisation), svalg/NPH odl och ev sår.

- Strikt kohortvård, v b stängning av avd till dess koloniserade barn kunnat skrivas ut.3,5,6,8 - Hygienåtgärder: S avdödas ej säkert av flertalet vanliga aseptika såsom

klorhexidinlösning och benzalkonklorid.8,13 Spritlösning bör användas, ev handskar.3,9 - Spåra smittkälla/smittvägar om möjligt. Vid flertalet beskrivna utbrott har ingen enskild

smittkälla utöver tarmkoloniserade barn kunnat identifieras (några utbrott har kunnat relaterats till p o teofyllinlösning,4 kontaminerad mjölk,4,13 tvättborstar,7 tocografutrustning på förlossningsavdelning.14) Smittväg är framförallt personalens händer.5,12

Referenser 1. Acar JF. Serratia marcescens Infections. Infect Control 1986;7:273-278. 2. Fitzgerald P et al. Serratia: a problem in a neonatal nursery. Aust Paediatr J 1984;20:205-207. 3. van Ogtrop ML et al. Serratia marcescens infections in neonatal departments: description of an

outbreak and review of the literature. J Hosp Infect 1997;36:95-103. 4. Fleisch F et al. Three Consecutive Outbreaks of Serratia marcescens in a Neonatal Intensive Care

Unit. Clin Infect Dis 2002;34:767-773. 5. Jones BL et al. An outbreak of Serratia marcescens in two neonatal intensive care units. J Hosp

Infect 2000;46:314-319. 6. Von Dolinger D et al. An Outbreak of Nosocomial Infection Caused by ESBLs Producing Serratia

marcescens in a Brazilian Neonatal Unit. Braz J Infect Dis 1999;3:149-155. 7. Anagnostaiks D et al. A nursery outbreak of Serratia marcescens infection. Evidence of a single

source of contamination. Am J Dis Child 1981;135:413-414. 8. Christensen GD et al. Epidemic Serratia marcescens in a neonatal intensive care unit: importance

of the gastrointestinal tract as a reservoir. Infect Control 1982;3:127-133. 9. Wake C et al. The emergence of Serratia marcescens as a pathogen in a newborn unit. Aust

Paediatr J 1986;22:323-326. 10. Bollmann R et al. Nosocomial infections due to Serratia marcescens - clinical findings, antibiotic

susceptibility patterns and fine typing. Infection 1989;17:294-300. 11. Newport MT et al. Endemic Serratia marcescens infection in a neonatal intensive care nursery

associated with gastrointestinal colonization. Pediatr Infect Dis 1985;4:160-167. 12. Smith PJ et al. An outbreak of Serratia marcescens infections in a neonatal unit. Lancet

1984;1:151-153. 13. Gransden WR et al. An outbreak of Serratia marcescens transmitted by contaminated breast

pumps in a special care baby unit. J Hosp Infect 1986;7:149-154.

28

14. Berthelot P et al. Investigation of a nosocomial outbreak due to Serratia marcescens in a maternity hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:233-236.

15. Gong J et al. Transfusion-associated Serratia marcescens infection: studies of the mechanism of action. Transfusion 1993;33:802-808.

5.2.5 Citrobacter Allmänt Gramnegativ bacill tillhörande släktet Enterobacteriaceae (1). Förekommer sporadiskt i tarmfloran (2), jord, vatten och avlopp (3). Kan orsaka sjukdom hos nyfödda och immunsupprimerade (3). Sporadiska fall av neonatal sepsis och meningit utan klar smittkälla med både tidig och sen debut förekommer. Ett fåtal fall av vertikal smitta finns beskrivna (3). Nosokomial smitta på neonatalavdelningar förekommer (4). C.koseri svarar för flertalet neonatala sjukdomsfall. Klinisk bild Sepsis med tidig eller sen debut. Citrobacter koseri är specifikt associerad med hjärnabscess (3,5) och 76% av patienterna med meningit orsakad av C.koseri har rapporterats utveckla abscess (3,6). Mortaliteten vid meningit är hög liksom andelen bestående hjärnskador hos de överlevande (3). Specifik diagnostik Odling. Lumbarpunktion viktigt med tanke på risken för meningit och hjärnabscess. Om meningit föreligger bör DT och/eller ultraljud utföras (3). Terapi Vanligen resistenta mot ampicillin och ofta mot aminoglykosider. Känsliga för kloramfenikol (2). Rekommenderad behandling i avvaktan på resistensmönster är aminoglykosid och tredje generationens cephalosporin. Behandlingstiden är 14 dagar vid sepsis och minst 21 dagar vid meningit (3). Kirurgiskt dränage har använts med varierande framgång (2). Referenser 1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981. 2. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in

the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001:943-998. 3. Doran TI. The role of Citrobacter in clinical disease of children: review. Clin Infect Dis

1999;28(2):384-94. 4. Graham DR, Anderson RL, Ariel FE et al. Epidemic nosocomial meningitis due to Citrobacter

diversus in neonates. J Infect Dis 1981;144(3):203-9. 5. Foreman SD, Smith EE, Ryan NJ, Hogan GR. Neonatal Citrobacter meningitis: pathogenesis of

cerebral abscess formation. Ann Neurol 1984;16(6):655-9. 6. Graham DR, Band JD. Citrobacter diversus brain abscess and meningitis in neonates. Jama

1981;245(19):1923-5. 5.2.6 Acinetobacter Allmänt Gramnegativ aerob coccobacill som normalt är apatogen. Kan ingå i normal hudflora. Trivs i fuktig miljö men kan överleva länge på torra ytor.1 Kan orsaka klinisk infektion hos intensivvårdade patienter och utbrott på neonatalavdelningar av framför allt A.Baumanni finns beskrivna.1,2,3,4,6

29

Klinisk bild Sepsis och pneumoni hos respiratorvårdade barn vanligast, 1,5,6,7,8,10 men även hudinfektion och meningit1,3 finns beskrivet. Riskfaktorer är extern underburenhet, tidigare behandling med bredspektrumantibiotika och långvarig respiratorvård.2,9,10 Kolonisering av luftvägarna hos intuberade barn har påvisats i flera studier.5,6,8 Smittkälla kan vara asymtomatiskt koloniserade barn (framför allt luftvägar och hud) men också utrustning1 såsom laryngoskop, befuktare6 och förbandsmaterial.3 Terapi Problem med multiresistens1,3,7,9 Oftast resistent mot cefalosporiner och penicilliner. Varierande känslighet för aminoglycosider, bäst för tobramycin och amicacin, sämst för gentamicin.1,4,9,10 Som regel känsliga för carbapenemer som oftast använts i kombination med aminoglycosid.1,4 Vid utbrott viktigt med smittspårning, skärpt hygien och kohortvård.1,3

Referenser 1. Bergogne-Bérézin E et al. Acinetobacter spp. as Nosocomial Pathogens: Microbiological, Clinical,

and Epidemiological Features. Clinical Microbiology Reviews 1996;9:148-165. 2. Brito DD et al. An outbreak of Acinetobacter baumannii septicemia in a neonatal intensive care

unit of a university hospital in Brazil. Braz J Infect Dis 2005; 9:301-309. 3. Melamed R et al. Successful control of an Acinetobacter baumannii outbreak in a neonatal

intensive care unit. J Hosp Inf 2003; 53: 31-38. 4. Ng PC et al. Au outbreak of Acinetobacter septicemia in a neonatal intensive care unit. J Hosp

Infect 1989;14:363-368. 5. Lee CY et al. Risk factors of extubation failure in extremely low birth weight infants: a five year

retrospective analysis. Acta Paediatr Taiwan 2002; 43:319-325. 6. Nagels B et al. Acinetobacter baumannii colonization in ventilated preterm infants. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis 1998; 17:37-40. 7. Gales AC et al. Emerging importance of multidrug-resistant Acinetobacter species and

Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill patients: geographic patterns, epidermiological features, and trends in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997-1999). Clin Infect Dis 2001 15;32 Suppl 2: S104-113.

8. Cordero L et al. Neonatal airway colonization with Gram-negative bacilli: association with severity of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Infect Dis J 1997;16:18-23.

9. Wisplinghoff H et al. Nosocomial Bloodstream Infections Caused by Acinetobacter Species in United States Hospitals: Clinical Features, Molecular Epidemiology, and Antimicrobial Susceptibility. Clin Infect Dis 2000;31:690-697.

10. Ayan M et al. Bacteriological, clinical and epidemiological characteristics of hospital-acquired Acinetobacter baumannii infection in a teaching hospital. J Hosp Infect 2003;54:39-45.

11. Murray CK et al. Treatment of multidrug resistant Acinetobacter. Curr Opin Infect Dis 2005;18:502-506.

5.2.7 Pseudomonas Allmänt Gramnegativ aerob bacill. Tarmbakterie som också hittas i vatten, jord och avlopp. Trivs på fuktiga platser och kan till och med överleva i vissa desinfektionsvätskor (1). P.aeruginosa förekommer hos nyfödda som patogen vid sent debuterande sepsis, sannolikt utgående från barnets tarmflora eller via nosokomial smitta (2). De nosokomiala smittvägarna är via terapeutiska åtgärder såsom kateterisering och mekanisk ventilation, via vätskor eller från vårdares händer (1). Konjunktivit med pseudomonas, vilket i sig är allvarligt pga.. dess aggressiva karaktär, har också beskrivits vara inkörsport för sepsis och meningit (3). Mortaliteten vid sepsis är så hög som 74,4% (4).

30

Klinisk bild Sepsis med framför allt sen debut (> 72 h) hos små prematurer (4,5), intensivvårdade och immunsupprimerade patienter. Sepsis med debut inom 72 timmar har beskrivits (2). Debutsymtomen var då respiratorisk distress med en lungröntgenbild som vid RDS. Terapi Aminoglykosid (2), dock inte kanamycin, är förstahandsvalet. Resistent mot flertalet antibiotika. Referenser 1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone,

1981. 2. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in

the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001:943-998. 3. Shah SS, Gallagher PG. Complications of conjunctivitis caused by Pseudomonas aeruginosa in a

newborn intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 1998;17(2):97-102. 4. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the

experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110(2 Pt 1):285-91. 5. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-

low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347(4):240-7. 5.2.8 Salmonella Allmänt Gramnegativ stav tillhörande familjen Enterobacteriaceae (1). Motståndskraftig mot kyla och intorkning. Det finns ca 2 500 kända serotyper. De vanligast förekommande är S.enteritidis och S.typhimurium. Intrauterin smitta kan förekomma (2) vid septisk salmonellos hos modern men är ovanlig liksom infektion med tidig debut (3). Infektion hos det nyfödda barnet kan dock få ett svårartat förlopp och sepsis med eller utan fokala manifestationer, t.ex. meningit, förekommer i högre utsträckning än hos vuxna. Mortalitet ca 5%. Incidensen av neonatal Salmonella-infektion är låg i Sverige och mamman till det nyfödda barnet är nästan alltid symtomfri bärare. Klinisk bild Sepsis och meningit med framför allt sen debut (4). Specifik diagnostik Odling. Serologisk diagnostik finns för vissa serogrupper men saknar betydelse för klinisk diagnostik. Terapi Invasiv infektion behandlas med ampicillin eller ceftriaxon (5). Beakta resistensmönster. Anmälningspliktig enligt smittskyddslagen. Referenser 1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981. 2. Roll C, Schmid EN, Menken U, Hanssler L. Fatal Salmonella enteritidis sepsis acquired prenatally

in a premature infant. Obstet Gynecol 1996;88(4 Pt 2):692-3. 3. Reed RP, Klugman KP. Neonatal typhoid fever. Pediatr Infect Dis J 1994;13(9):774-7. 4. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in

the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: 943-998. 5. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second

ed. London: WB Saunders, 2001.

31

5.2.9 Neisseria meningitides N. meningitidis är en garamnegativ intracellulär diplococc. Den förekommer som koloniserande bakterie i nasofarynx men kan också kolonisera förlossningskanalen. Neonatal sepsis/meningit är ovanlig om än beskriven i ett antal fall. Barnet kan koloniseras vid födelsen eller intrauterint vid maternell bakteriemi (1). Klinisk bild Sepsis, med både tidig och sen debut. Purpura liknande den som ses hos äldre barn har beskrivits (1). Specifik diagnostik Odling. Terapi Cefotaxim. (Eventuellt i kombination med bensylpenicillin) (2). Referenser: 1. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious

Diseases in the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001: 943-998.

2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second ed. London: WB Saunders, 2001.

5.2.10 Hemofilus influenzae Allmänt Hemophilus influenzae är en gramnegativ bakterie. Det finns sex serotyper (a-f) som definieras genom olika polysackaridantigen i kapseln (1). Det finns även isolat som saknar kapsel och därför inte kan typas. Bakterien orsakar framför allt övre luftvägsinfektioner hos äldre barn. H.influenzae typ b (Hib) orsakade förr > 90% av invasiv H.inluenzaesjukdom. Incidensen invasiva infektioner orsakade av H.influenzae har dock minskat dramatiskt i Sverige sedan allmän vaccination infördes. H.influenzae är globalt en ökande orsak till maternell sepsis och sepsis hos nyfödda (2) även om den är ovanlig i Sverige (3). H.influenzae kan kolonisera genitalsfären och orsaka fetal infektion, intrauterin död, spontan abort, prematur förlossning och neonatal sepsis/meningit (1). Allvarlig infektion hos nyfödda orsakas oftast av icke typbara isolat (4). Klinisk bild Symtomatologin liknar den vid GBS-infektion (5,6). Respiratorisk distress, chock och neutropeni är karakteristiskt (7). Sjukdom med tidig debut är vanligast (8), men sent debuterande sepsis förekommer liksom meningit. Behandling Tredje generationens cefalosporin (9). Resistens (β-laktamasproduktion) mot ampicillin förekommer hos både Hib och icke kapselförsedda isolat. Referenser 1. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious

Diseases in the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001: 943-998.

32

2. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347(4):240-7.

3. Persson E, Trollfors B, Brandberg LL, Tessin I. Septicaemia and meningitis in neonates and during early infancy in the Goteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91(10):1087-92.

4. Hershckowitz S, Elisha MB, Fleisher-Sheffer V, Barak M, Kudinsky R, Weintraub Z. A cluster of early neonatal sepsis and pneumonia caused by nontypable Haemophilus influenzae. Pediatr Infect Dis J 2004;23(11):1061-2.

5. Webster PB, Maher CF, Farrell DJ. Neonatal infection due to Haemophilus influenzae biotype IV. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1995;35(1):102-3.

6. Mendoza JC, Roberts JL. Early-onset Hemophilus influenzae sepsis in the neonate. J Perinatol 1991;11(2):126-9.

7. Kinney JS, Johnson K, Papasian C, Hall RT, Kurth CG, Jackson MA. Early onset Haemophilus influenzae sepsis in the newborn infant. Pediatr Infect Dis J 1993;12(9):739-43.

8. Takala AK, Pekkanen E, Eskola J. Neonatal Haemophilus influenzae infections. Arch Dis Child 1991;66(4 Spec No):437-40.

9. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second ed. London: WB Saunders, 2001.

5.2.11 Bacteroides Allmänt Bacteroides är gramnegativa anaeroba baciller tillhörande normalfloran vilken huvudsakligen består av anaeroba bakterier (1). Nyfödda koloniseras strax innan eller under födelsen (2). Bacteroides är (tillsammans med clostridier) den vanligast förekommande bakterien vid neonatal anaerob bakteriemi (3). Meningit förekommer (4). Det är totalt sett ovanligt med neonatal anaerob sepsis/meningit och mortalitetssiffror varierar kraftigt mellan olika studier. Perinatala maternella komplikationer, särskilt prematur vattenavgång och chorioamnionit, predisponerar liksom prematuritet och nekrotiserande enterokolit (NEC) (3). Klinisk bild Sepsis med framför allt tidig debut. Meningit. Terapi Metronidazol (5). Referenser 1. Sleigh JD, Timbury MC. Notes on medical bacteriology. Hong Kong: Churchill Livingstone, 1981. 2. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases in

the Fetus and Newborn Infant. Fifth ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: 943-998. 3. Brook I. Bacteremia due to anaerobic bacteria in newborns. J Perinatol 1990;10(4):351-6. 4. Feder HM, Jr. Bacteroides fragilis meningitis. Rev Infect Dis 1987;9(4):783-6. 5. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second

ed. London: WB Saunders, 2001. 5.3 Candida Candidainfektioner har blivit allt vanligare pga. ökad överlevnad hos gravt underburna, den grupp som nästan undantagslös drabbas. Risken för överföring av candida från modern resulterande i infektion hos barnet är mycket liten. Kongenital candidainfektion förekommer,

33

men är ovanlig. Vid den kongenitala infektionen ses i typiska fall en hudrodnad, som ofta debuterar under de första 12 timmarna efter födelsen. De flesta nyfödda barn som drabbas av förvärvad systemisk candidainfektion insjuknar vid 2-4 veckors ålder. I material från neonatala intensivvårdsavdelningar har man noterat en ökande incidens, upp till 28%, bland barn med födelsevikt under 1000 g. Majoriteten orsakas av Candida albicans, men även andra candidaspecies förekommer. Mortaliteten är även i behandlade fall hög (12-25%). De viktigaste predisponerande faktorerna är låg gestationsålder, låg födelsevikt, bred och upprepad antibiotikabehandling, total parenteral nutrition, intubation, mukokutan svampinfektion, navelkateter, Intralipid och H2-blockare eller heparin. Klinisk bild Symtomen är initialt ospecifika för att sedan snabbt bli allvarligare. 30% har meningit. Beskrivna symtom är lunginfiltrat, intolerans mot peroral uppfödning och bukdistension samt kolhydratintolerans (hypoglykemi, glukosuri). Lätt temp-stegring förekommer liksom leukocytos och trombocytopeni. Diagnostik

- Blododling, LP för celler och odling (direktmikroskopi kan göras på allt material utom blod).

- Blåspunktion. - Odling från eventuella pustler eller hudlesioner. Ange alltid svampfrågeställning på

odlingsremissen. - LPK, B-celler, TPK, ALAT, ASAT, bilirubin, kreatinin, urea, natrium, kalium, B-glukos. - Arabinitolkvot i urin för utgångsläge. Obs! Falskt negativt vid C.glabrata och C.Crusei.

Blododling kan förbli positiv 4-7 dagar efter insatt behandling. Om odlingar från sterila lokaler (blod, abscess, urin etc) förblir positiva bör utvidgad utredning avseende lokala nedslag genomföras (njurar, ögon, CNS, hjärta). Behandlingsindikation

a) Candida i annars steril lokal (blod, likvor, suprapubisk urin) eller b) Klinisk sepsismisstanke och utebliven förbättring efter några dagars konventionell

antibiotikabehandling, framför allt hos barn med riskfaktorer för candidasepsis. Terapi Navelkatetrar och andra centrala infarter ska omgående avvecklas. Om navelkateter inte kan undvikas kan den i nödfall i stället bytas, eventuellt upprepade gånger. AmBisome 5 mg/kg x 1, intravenös infusion under en timme. Behandla 14 dagar efter negativa odlingar (meningit 21 dagar). Andrahandsalternativ Diflucan 6 mg/kg x 1 peroralt (möjligen i den senare delen av behandlingen vid stora problem med infart). Förutsätter stabil klinisk situation och eradikering av candida från blod och likvor. Uppföljning a) Komplikationer

Vid säkerställd eller misstänkt diagnos: Ultraljud njurar + CNS. Ögonkonsult i senare skede. Vid komplicerat förlopp eller positiv blododling efter 4-7 dagar: Nytt ultraljud alternativt CT njurar + CNS + buk. Hjärteko, skelettscintigrafi, ögonkonsult.

b) Prover att följa Vid AmBisome-behandling: Kalium, bilirubin (initialt dagligen, därefter glesare). ASAT,

34

ALAT, kreatinin och hematologi efter 5-7 dagar. Vid Diflucan-behandling: ASAT, ALAT efter 5 dagar.

c) Eradikering Blododling var 4:e-5:e dag tills säkerställd negativ odling. LP efter 5 dagar vid meningit. Blåspunktion efter 5 dagar. Arbinitolkvot i urin med 5-7 dagars intervall.

Referenser Kaufman D, Fairchild KD. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants. Clin Microbiol Rev 2004;17(3)638-680. Kaufman D. Fungal infection in the very low birth weight infant. Curr Opin Infect Dis 2004;17:253-259. 6 SPECIFIKA INFEKTIONER 6.1 Meningit Agens Tidig infektion: GBS vanligast, även E.coli, Listeria sällsynt.1

Sen infektion: Gramnegativa bakterier, GBS, sällan KNS (om ej shuntop)1,2

Ca 10-30% av nyfödda med tidig sepsis och 10% med sen sepsis har samtidigt meningit.2 Symtom I tidigt skede ofta ospecifika symtom såsom feber, slöhet, kräkningar. Senare även buktande fontanell, irritabilitet och kramper, onormalt skrik, koma. Nackstyvhet sällsynt.2 Utredning Lp med cellanalys, glukos och laktat, gramfärgning och odling (ev PCR Herpes) Observera att celltal i liquor initialt kan vara normalt liksom att samtidig blododling kan vara negativ.1,7

Upprepad Lp efter 24-48 timmar rekommenderas framförallt vid gramnegativ meningit.1 Om fortsatt pos odling upprepa LP till liquor är steril.2Lp efter avslutad behandling ej nödvändigt om kliniskt gott behandlingsresultat.1,2 Huvudomfång mäts dagligen. Ultraljud/CT/MR görs om positiv odling efter 48 timmars behandling, vid misstänkt neurologisk komplikation samt vid infektion med gramnegativa bakterier såsom Citrobacter, Enterobacter, Serratia.1 Fråga efter ventrikulit, abscess. CFM/EEG vid suspekta eller manifesta kramper. Behandling Cefotaxim + ampicillin till odlingssvar.2 Ev aminoglykosid i tillägg framför allt om misstanke på gramnegativ genes.1,2

Vid GBS: Bensyl-pc i hög dos + ev aminoglykosid initialt. Totalt två veckors behandling kan räcka vid okomplicerat förlopp, vid påvisad ventrikulit minst tre veckors behandling.1,2 Vid Listeria: ampicillin + aminoglycosid. Vid gramnegativ infektion: aminoglykosid i två veckor + cefotaxim i tre veckor.1,2 Längre behandlingstid än tre veckor kan krävas om positiv odling efter 72 timmar eller patologiska fynd vid ultraljud/CT/MR. Meropenem rekommenderas vid ESBL (extended spectrum β-lactamase) producerande1 bakterier samt, pga. risk för resistensutveckling mot cefalosporiner, vid Serratia, Enterobacter och Klebsiella. Ges i kombination med aminoglykosid.

35

Intraventrikulär antibiotika ej indicerat utom möjligen vid gramnegativ meningit med obstruktiv ventrikulit.1 (cave aminoglykosider). Corticosteroider har ej visats ha någon effekt på mortalitet eller resttillstånd.5 Relapse efter utsatt behandling förekommer i 5-10%.2

Prognos Mortalitetssiffror varierar mellan 10-25%,1,2 högre hos prematura barn. Risk för utveckling av hjärnabscess med 50% mortalitetsrisk förekommer, framförallt vid Proteus, Citrobacter, Serratia.2 Neurologiska sequelen (hydrocefalus, CP, syn- och hörselnedsättning, epilepsi, mental retardation) har påvisats efter GBS och E.coli-meningit i 20-40%, vid övriga gramnegativa bakterier upp mot 70%.1,2,6 Prediktorer för sequelen: kramper,2 koma, leukopeni och cirkulationssvikt3 samt patologiskt EEG.4 Referenser 1. Heath P T et al. Neonatal meningitis. Arch Dis Child 2003;88:F173-178. 2. Isaacs D. The management of neonatal meningitis. Current Paediatrics 2000;10:96-103. 3. Klinger G et al. Predicting the outcome of neonatal bacterial meningitis. Pediatrics 2000 ;106:477-

482. 4. Klinger G et al. Prognostic value of EEG in neonatal bacterial meningitis. Pediatr Neurol

2001;24:28-31. 5. Daoud A S et al. Lack of effectiveness of dexamethasone in neonatal bacterial meningitis. Eur J

Pediatr 1999;158:230-233. 6. Stevens J P et al. Long term outcome of neonatal meningitis. Arch Dis Child 2003;88:F179-184. 7. Visser VE et al, Lumbar puncture in the evaluation of suspected neonatal sepsis. J Pediatr

1980;96:1063-1067. 6.2 Osteomyelit/artrit Agens Staf aureus vanligast1,2,6,9 KNS,3 GBS7,11 och gramnegativa bakterier förekommer,4 liksom Candida.10 Riskfaktorer ELBW, intensivvård med CVK och TPN.1,9

Symtom Pseudopares, lokal svullnad, rodnad, ömhet, smärtreaktion vid passiv rörelse.2,4,7 Vanligen drabbas höftled eller knäled2,5 och långa rörben, men även kotor,7 revben, claviklar, bäcken. Ofta flera leder/ben involverade.2,4,7,9 Ofta föregående hudinfektion, navelinfektion, sepsis.7,9

Utredning Ultraljud kan påvisa utgjutning i höftled eller skelett, osteomyelit kan påvisas vid röntgen4,5,9

(dock ej alltid tidigt i förloppet), scintigrafi osäkrare.1,9 MR kan vara av värde. Punktion bör om möjligt göras för odling. Blododling skall alltid tas, kan dock vara negativ.4

Behandling Antibiotika enligt resistensmönster, initialt intravenöst, efter 3 v kan per oral behandling övervägas. Oftast rekommenderas totalt 4-6 veckor vid osteomyelit och 4 veckor vid septisk artrit.6,7,9

36

Under senare år har vid okomplicerad infektion kortare behandlingstider använts (2-3 veckor)11,12 utan negativa konsekvenser. Kirurgisk intervention med dränage kan krävas4,6 framförallt vid ledengagemang. Prognos Sequelen ses i 25-30%,5,6,9 t.ex. destruerad led, hämmad tillväxt av afficerad extremitet, skolios vid kotinfektion.8 Risk för resttillstånd störst om ledengagemang, relativt ovanligt om enbart osteomyelit i långa rörben.7 Tidig diagnos och behandling viktigt.8 Referenser 1. Frederiksen B et al. Acute osteomyelitis and septic art arthritis in the neonate, risk factors and

outcome. Eur J Pediatr 1993;152:577-580. 2. Halder D et al. Neonatal septic arthritis. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1996;27:600-

605. 3. Eggink BH et al. Primary osteomyelitis and suppurative arthritis caused by coaglase- negative

staphylococci in a preterm neonate. Pediatr Infect Dis J 2003;22:572-573. 4. Narang A et al. Bone and joint infection in neonates. Indian J Pediatr 1998;65:461-464. 5. Knudsen CJ et al. Neonatal osteomyelitis. J Bone Joint Surg Br 1990;72:846-851. 6. Rud B et al. Hematogenous osteomyelitis in children. Acta Orthop Scand 1986;57:440-443. 7. Fox L et al. Neonatal Osteomyelitis. Pediatrics 1978;62:535-542. 8. Ekengren K et al. Neonatal osteomyelitis. Radiographic findings and prognosis in relation to site

of involvement. Acta Radiol Diagn 1982;23:305-311. 9. Ish-Horowicz MR et al. Bone and joint infections caused by multiply resistant Staphylococcus

aureus in a neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 1992;11:82-87. 10. Yousefzadek DK et al. Neonatal and infantile candidal arthritis with or without osteomyelitis: a

clinical and radiographical review of 21 cases. Skeletal Radiol 1980;5:77-90. 11. Memon IA et al. Group B streptococcal osteomyelitis and septic arthritis. Its occurrence in infants

less than 2 months old. Am J Dis Child 1979;133:921-923. 12. Vinod MB et al. Duration of antibiotics in children with osteomyelitis and septic arthritis. J

Paediatr Child Health 2002;38:363-367. 6.3 Endokardit Agens Staff aureus1,4, KNS2,6, mer sällan α-streptococcer, candida eller gramnegativa bakterier3. Riskfaktorer ELBW-barn, TPN2, inneliggande eller tidigare CVK1,3 (läge i höger förmak kan orsaka endotel-skada och trombbildning som senare koloniseras av bakterier eller candida),2,3 opererat VOC/PDA.3

Symtom Debut vanligen efter en veckas ålder.3,4 Oftast ospecifika symtom som vid sepsis. Recidiverande eller persisterande pos blododling trots adekvat antibiotika skall inge misstanke om endocardit.2,5 Peteckier, septiska embolier i hud eller lunga, hematuri, hepatomegali liksom nytillkommet eller förändrat blåsljud förekommer.3 Hjärtsvikt pga. klaffdestruktioner ovanligt.4 Utredning UCG för att påvisa vegetationer (oftast trikuspidalisklaffar och höger förmaksvägg).4 Initialt ibland negativt fynd pga. små förändringar, upprepa undersökningen.1,3,5 Trombocytopeni vanligt.4,5 Blododling, upprepa om negativ. Urinodling.

37

Behandling Initialt ges aminoglykosid + penicillinasstabilt penicillin.1 Vid misstanke om svampgenes ges liposomalt Amfotericin B. Efter odlingssvar antibiotika enligt resistensmönster i 4-6 veckor,1,2,5,6 efter 3 v kan per oral behandling övervägas. Avlägsna CVK, ny kan ev läggas in efter två dygns behandling.6 Kirurgi kan övervägas vid stora vegetationer med hemodynamisk påverkan2 eller risk för lungembolisering, dock hög mortalitet och ofta ej genomförbart hos prematura svårt sjuka barn.5 Enstaka rapporter om trombolytisk behandling med r-TPA (rekombinant tissue plasminogen aktivator) har publicerats.5 Svenska erfarenheter saknas. Prognos Överlevnad vid tidigt insatt adekvat behandling 60-87% i olika studier.3,4 Det kan ta lång tid innan vegetationer i hjärtat försvinner trots utläkt infektion.2 Candida endocardit kan recidivera efter lång tid.2 Referenser 1. Armstrong D et al. Staphylococcus aureus Endocarditis in Preterm Neonates. Am J Perinatol

2002;19:247-251. 2. Rastogi A et al. Endocarditis in Neonatal Intensive Care Unit. Pediatr Cardiol 1993;14:183-186. 3. Daher AH et al. Infective endocarditis in neonates. Clin Pediatr 1995;34:198-206. 4. Opie GF et al. Bacterial endocarditis in neonatal intensive care. J Paediatr Child Health

1999;35:545-548. 5. Marks KA et al. Infective Endocarditis Successfully Treated in Extremely Low Birth Weight

Infants With Recombinant Tissue Plasminogen Activator. Pediatrics 2002;109:153-158. 6. Brunvand L et al. Bakteriell endokarditt hos premature barn. Tidsskr Nor Laegeforen

1996;116:1328-1330. 6.4 Urinvägsinfektion Agens Gramnegativa bakterier dominerar,1,4,5 GBS, KNS enterococcer och Staf aureus förekommer. Candida ovanligt.2 Riskfaktorer Urinvägsmissbildning. Vanligare hos pojkar.5

Symtom Ovanligt första dygnen. Vid isolerad UVI ofta ospecifika symtom såsom uppfödningsproblem, dålig viktuppgång, ikterus.1,4,5 UVI kan även vara del i septisk infektion med hematogen spridning till njurarna.4 Utredning Urinprov för celler/protein/nitrit samt odling tagen via blåspunktion. Vid positiv odling skall ultraljud och MUCG göras för att utesluta missbildning.3,4,5 Hos uttalat prematura barn med positiv urinodling är andelen VUR dock låg (i en studie 7,7% hos barn < 1000 gram3 jmf med 15% hos nyfödda med UVI i en annan studie.4) Behandling Antibiotika utifrån resistensmönster följt av profylax (Trimetoprim), sätts ut om utredning är normal.

38

Referenser 1. Garcia FJ et al. Jaundice as an early diagnostic sign of urinary tract infection. Pediatrics

2002;109:846-851. 2. Bryant K et al. Renal candidiasis in neonates with candiduria. Pediatr Infect Dis J 1999;18:959-

963. 3. Bauer S et al. Urinary tract infection in very low birth weight preterm infants. Pediatr Infect Dis J

2003;22:426-430. 4. Biyikli NK et al. Neonatal urinary tract infections: Analysis of the patients and recurrences.

Pediatrics International 2004;46:21-25. 5. Maherzi M et al. Urinary Tract Infection in High-Risk Newborn Infants. Pediatrics 1978;62:521-

523. 6.5 Nekrotiserande enterocolit – NEC NEC innebär nekros av tarmvägg med ofta svår sjukdom som följd, ibland med dödlig utgång. Riskfaktorer I huvudsak drabbar tillståndet barn som varit.ex.tremt underburna vid födelsen, men 5-10% av fallen anges inträffa hos fullgångna barn. Patogenes Vanligen drabbas terminala ileum och caecum. Patogenes är inte klarlagd men många forskare menar att stress av den omogna tarmslemhinnan leder till vasospasm med försämrad genomblödning, störd mikrocirkulation och trombotisering md ischemi av mukosan och bakterieinvasion och transmural gasbildning som följd. Man har även angett andra primära orsaker som belastning i tarmen av bakteriell överväxt, hypertona lösningar och modersmjölksersättningsmedel. Då NEC oftast uppstår hos nyfödda som vårdas på sjukhus har sjukdomen ansetts vara nosokomial, särskilt om den primära orsaken är bakteriell överväxt i tarmen. Detta påstående grundas av att man sett högre förekomst av NEC vid samtidiga utbrott av specifika bakterieinfektioner än annars, samt att bröstmjölksuppfödning tycks ha en skyddande effekt. Agens Mikrobiella fynd vid den kliniska bilden av NEC kan vara växt i blod av gramnegativa tarmbakterier (Klebsiella, Enterobacter, E.coli) samt Pseudomonas samt S aureus och KNS förutom Coxsachie B2- och torovirus. Clostridium-arters roll i NEC är oklar. Symtom Den klassiska kliniska bilden vid NEC består av triaden: distention av buken, retension av magsäckens innehåll samt blödning från magtarmkanalen. Oftast föreligger samtidig sepsis. Utredning Diagnos ges av röntgen (buköversikt) där ödem och gas i tarmväggen kan påvisas. I det senare förloppet av uttalad NEC finns ileus och fri gas i bukhåla, dvs. att tarmperoration förelegat. NEC indelas i tre olika stadier (Bell´s kriterier) från mild ileus till dilatation med intramural gas till ascites och pneumopeitoneum.

39

Behandling Stadium 1 behandlas med parenteral nutrition (tarmvila) och antibiotika (ampicillin eller vankomycin, beroende på hur det lokala förhållandet är vad gäller resistens hos främst KNS, aminoglykosid samt metronidazol). Föreligger stadium 3 finns absolut indikation för kirurgi då man oftast måste excidera den nekrotiska delen av tarmen samt temporärt anlägga en stomi. Referens Remington RS, Klein JO. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 5th ed, WB Saunders Company (2001), 1058-1063. 7 BEHANDLING 7.1 Antimikrobiell behandling

Rekommendationerna i följande sammanställning över antibiotika och antimykotika som används i neonatalperioden följer huvudsakligen de riktlinjer som ges i T.E. Young & B. Mangum, Neofax: A manual of drugs used in neonatal care, eighteenth edition. 2005. Doseringsrekommendationerna är jämförda med och kompletterade med rekommendationer från andra källor1-8. Sammanställningen är inte komplett men avsikten är att redovisa en preparatöversikt, dosrekommendationer och i förekommande fall rekommendationer för koncentrationsbestämning för de inom neonatalvården mest använda antibiotika- och antimykotikapreparaten.

Den största skillnaden mot den idag vanligast förekommande terapitraditionen inom neonatalvården i Sverige är en ändrad rekommendation för dosering av aminoglykosider. Den terapeutiska effekten hos aminoglykosider är korrelerad till toppkoncentrationen och bieffekterna är korrelerade till dalkoncentrationen och ett flertal studier på vuxna har visat på både bättre effekt och mindre njurtoxicitet när hela dygnsdosen ges vid ett tillfälle9. Dosering av aminoglykosid en gång per dag eller mer sällan har under senare tid också visats vara ett säkert och effektivt alternativ vid behandling av infektioner hos både fullgångna och underburna barn10-17. Både distributionsvolym och clearance varierar med gestationsåldern18

varför dosintervallet hos underburna ofta blir längre än ett dygn. Med den rekommenderade regimen minskas förhoppningsvis risken för toxicitet p.g.a hög dalkoncentration, utebliven effekt pga. låg toppkoncentration och feldosering pga. komplicerade doseringsintervall. Referenser 1. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second

ed. London: WB Saunders, 2001. 2. James A, Koren G, Milliken J, Soldin S, Prober C. Vancomycin pharmacokinetics and dose

recommendations for preterm infants. Antimicrob Agents Chemother 1987;31(1):52-4. 3. Halliday HL, McClure BG, Reid M. Handbook of Neonatal Intensive Care. 4th ed. London: W.B.

Saunders Company Ltd, 1998. 4. Rennie JM, Roberton NRC. A Manual of Neonatal Intensive Care. 4th ed. London: Oxford

University Press Inc., 2002. 5. Richmond S. Pharmacopoeia. In: Rennie JM, ed. Roberton's Textbook of Neonatology. 4th ed.

London: Elsevier Limited, 2005. 6. Sáez-Llorens X, McCracken GH, Jr. Clinical Pharmacology of Antibacterial Agents. In: Remington

JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001.

7. Upadhyaya P, Bhatnagar V, Basu N. Pharmacokinetics of intravenous metronidazole in neonates. J Pediatr Surg 1988;23(3):263-5.

40

8. Young TE, Mangum B. NeoFax: A Manual of Drugs Used in Neonatal Care. 18 ed. Raleigh: Acorn Publishing, Inc., 2005.

9. Hansen M, Christrup LL, Jarlov JO, Kampmann JP, Bonde J. Gentamicin dosing in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45(6):734-40.

10. Avent ML, Kinney JS, Istre GR, Whitfield JM. Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen. Am J Perinatol 2002;19(8):413-20.

11. Fattinger K, Vozeh S, Olafsson A, Vlcek J, Wenk M, Follath F. Netilmicin in the neonate: population pharmacokinetic analysis and dosing recommendations. Clin Pharmacol Ther 1991;50(1):55-65.

12. Hansen A, Forbes P, Arnold A, O'Rourke E. Once-daily gentamicin dosing for the preterm and term newborn: proposal for a simple regimen that achieves target levels. J Perinatol 2003;23(8):635-9.

13. Kotze A, Bartel PR, Sommers DK. Once versus twice daily amikacin in neonates: prospective study on toxicity. J Paediatr Child Health 1999;35(3):283-6.

14. Langhendries JP, Battisti O, Bertrand JM, et al. Adaptation in neonatology of the once-daily concept of aminoglycoside administration: evaluation of a dosing chart for amikacin in an intensive care unit. Biol Neonate 1998;74(5):351-62.

15. Lundergan FS, Glasscock GF, Kim EH, Cohen RS. Once-daily gentamicin dosing in newborn infants. Pediatrics 1999;103(6 Pt 1):1228-34.

16. Ohler KH, Menke JA, Fuller L. Use of higher dose extended interval aminoglycosides in a neonatal intensive care unit. Am J Perinatol 2000;17(6):285-90.

17. Williams BS, Ransom JL, Gal P, Carlos RQ, Smith M, Schall SA. Gentamicin pharmacokinetics in neonates with patent ductus arteriosus. Crit Care Med 1997;25(2):273-5.

18. Rosell S, Danielsson B. Farmakologiska principer. 4:e ed. Stockholm: Tandläkarförlaget, 1984. 7.1.2 Preparat och dosering Amphotericin B (Fungizone®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

Alla Alla 0,5-(1) mg/kg/dos

24

Intravenös infusion på (2)-4-6 tim. Användning: Systemisk svampinfektion. Monitorering: Blodstatus, elektrolyter, leverstatus, njurfunktion. Bieffekter: Njurpåverkan, benmärgspåverkan. Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.

Amphotericin B liposomalt (AmBisome®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

Alla Alla 5-7 mg/kg/dos 24 Intravenös infusion på 2 tim. Användning: Systemisk svampinfektion. Monitorering: Blodstatus, elektrolyter, leverstatus, njurfunktion. Bieffekter: Benmärgspåverkan. Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.

41

Amikacin (Biklin®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29*

< 7 8-28 > 29

18 15 15

48 36 24

30-34

< 7 > 8

18 15

36 24

> 35 Alla 15 24 * eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion. Intravenös infusion på 30 min. Användning: gramnegativa bakterier resistenta mot andra aminoglykosider. Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt. Koncentrationsbestämning: Se speciellt avsnitt.

Ampicillin (Doktacillin®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29 0-28 > 28

50 (100)* 50 (100)*

12 8

30-36 0-14 > 14

50 (100)* 50 (100)*

12 8

37-44 0-7 > 7

50 (100)* 50 (100)*

12 8

> 45 Alla 50 (100)* 6 *Dosen inom parentes ges vid meningitbehandling. Långsam intravenös injektion. Användning: Verksamt mot bl.a. GBS, Listeria, vissa E.coli. Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.

Aztreonam (Azactam®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

< 29 0-28 > 28

30 30

12 8

30-36 0-14 > 14

30 30

12 8

37-34 0-7 > 7

30 30

12 8

> 45 Alla 30 6 Långsam intravenös injektion. Användning: Verksamt mot gramnegativa aeroba bakterier, bl.a. E.coli, HI, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia. Synergism tillsammans med aminoglykosid. Monitorering: B-glukos 1 tim efter inj. Blodstatus, leverstatus. Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.

42

Bensylpenicillin (Bensylpenicillin® AstraZeneca) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29 0-28 > 28

50* 50*

12 8

30-36 0-14 > 14

50* 50*

12 8

37-44 0-7 > 7

50* 50*

12 8

> 45 Alla 50* 6 Långsam intravenös injektion *Vissa referenser rekommenderar uppdelning på fler doser och 250 mg/kg/dygn vid meningit och 125 mg/kg/dygn vid bakteriemi. Användning: Verksamt mot streptococcer (ej enterococcer), gonococcer och syphilis. Standardpreparat tillsammans med gentamicin vid behandling av okänd neonatal sepsis med tidig debut.

Cefotaxim (Claforan®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29 0-28 > 28

50 50

12 8

30-36 0-14 > 14

50 50

12 8

37-44 0-7 > 7

50 50

12 8

> 45 Alla 50 6 Intravenös infusion på 30 min. Användning: Neonatal meningit och sepsis med bl.a. E.coli, HI, Klebsiella och Pseudomonas. Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.

Ceftazidim (Ceftazidim Sandoz, Fortum®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29 0-28 > 28

30* 30*

12 8

30-36 0-14 > 14

30* 30*

12 8

37-44 0-7 > 7

30* 30*

12 8

> 45 Alla 30* 8 Intravenös infusion på 30 min. *Vissa referenser rekommenderar 50 mg/kg/dos vid meningitbehandling. Användning: Neonatal meningit och sepsis med bl.a. E.coli, HI, Neisseria, Klebsiella, Proteus och speciellt Pseudomonas aeruginosa. Ökande resistens ses hos Serratia och Enterobactericeae. Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.

43

Ciprofloxacin (Ciproxin®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

Alla Alla 5-10 12 Intravenös infusion på 60 min. Användning: Reservpreparat vid resistens mot andra antibiotika. Liten erfarenhet finns av behandling av nyfödda. Bieffekter: Artropati.

Flukonazol (Diflucan®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos* (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29 0-14 > 14

6 6

72 48

30-36 0-14 > 14

6 6

48 24

37-44 0-7 > 7

6 6

48 24

> 45 Alla 6 24 *Starta behandlingen med en laddningsdos: 12 mg/kg. Intravenös infusion på 30 min. Användning: Behandling av Candidainfektion. Monitorering: Blodstatus, leverstatus, njurfunktion. Koncentrationsbestämning: Vanligen inte.

Flucytosin (Ancotil®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

Alla Alla 50 12 Intravenös infusion på 30 min. Användning: Behandling av svampinfektion i kombination med amphotericin B eller fluconazole. Monitorering: Blodstatus, leverstatus, njurfunktion. Bieffekter: Benmärgspåverkan, hepatit. Förekommer vid toppkoncentration > 100 µg/ml. Koncentrationsbestämning: Eftersträvad toppkoncentration 50-80 µg/ml.

44

Gentamicin (Garamycin®, Gensumycin®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29*

< 7 8-28 > 29

5 4 4

48 36 24

30 - 34 < 7 > 8

4,5 4

36 24

> 35 Alla 4 24 * eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion. Användning: Behandling av aeroba gramnegativa bakterier. Standardpreparat tillsammans med bensylpenicillin vid behandling av okänd neonatal sepsis med tidig debut. Intravenös infusion på 30 min. Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt. Koncentrationsbestämning: Se speciellt avsnitt.

Imipenem-Cilastin (Tienam®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

Alla Alla 20-25 12 Intravenös infusion på 30 min. Användning: Bör begränsas till behandling av sepsis (ej meningit) med bakterier, f.f.a. enterobacteriacae och anaerober, resistenta mot andra antibiotika.

Kloxacillin (Ekvacillin®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

Alla 0-7 8-28 > 28

50 (100)* 50 (100)* 50 (100)*

12 8 6

*Dosen inom parentes ges vid meningit eller osteit. Långsam intravenös injektion.

Meropenem (Meronem®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

Alla Alla 20 (40)* 12 (8)* *Dosen och dosintervallet inom parentes ges vid meningit eller vid infektion med Pseudomonas. Intravenös infusion på 30 min. Användning: Bör begränsas till behandling av pneumococcmeningit och sepsis med bakterier, f.f.a. gramnegativa bakterier t.ex. Klebsiella pneumoniae med β-laktamas med utvidgat spektrum, resistenta mot andra antibiotika.

45

Metronidazol (Flagyl®, Metronidazol Alpharma, Metronidazol Baxter) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos* (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29 0-28 > 28

7,5 7,5

48 24

30-36 0-14 > 14

7,5 7,5

24 12

37-44 0-7 > 7

7,5 7,5

24 12

> 45 Alla 7,5 8 *Starta behandlingen med en laddningsdos: 15 mg/kg. Intravenös infusion på 60 min. Användning: Behandling av infektion med anaeroba bakterier resistenta mot penicillin, bukinfektioner och NEC.

Netilmicin (Netilyn®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

< 29*

< 7 8-28 > 29

5 4 4

48 36 24

30-34 < 7 > 8

4,5 4

36 24

> 35 Alla 4 24 * eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion. Intravenös infusion på 30 min. Användning: Behandling av aeroba gramnegativa bakterier t.ex. Pseudomonas, Klebsiella, E.coli, vanligen i kombination med β-laktamantibiotika. Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt. Koncentrationsbestämning: Se speciellt avsnitt.

Piperacillin-Tazobactam (Tazocin®)

Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

< 29 0-28 > 29

50-100 mg/kg* 50-100 mg/kg*

12 8

30-36 0-14 > 15

50-100 mg/kg* 50-100 mg/kg*

12 8

37-44 0-7 > 8

50-100 mg/kg* 50-100 mg/kg*

12 8

> 45 Alla 50-100 mg/kg* 8 * piperacillinkomponenten. Intravenös infusion på 30 min. Användning: Bör begränsas till behandling av sepsis (ej meningit) med β-laktamasproducerande bakterier.

46

Rifampicin (Rifadin®, Rimactan®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

Alla Alla 5-10 mg/kg 24 Intravenös infusion på 30 min. Användning: Tillsammans med Vancomycin eller aminoglykosid för behandling av terapiresistent staphylococcinfektion. Monitorering: Leverstatus, bilirubin blodstatus.

Tobramycin (Nebcina®, Tobi®) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos (mg/kg/dos) Intervall (timmar)

< 29*

< 7 8-28 > 29

5 4 4

48 36 24

30-34 < 7 > 8

4,5 36 24

> 35 Alla 4 24 * eller signifikant asfyxi, eller andra tillstånd med nedsatt njurfunktion. Intravenös infusion på 30 min. Användning: Behandling av aeroba gramnegativa bakterier t.ex. Pseudomonas, Klebsiella, E.coli, vanligen i kombination med β-laktamantibiotika. Bieffekter: Nefrotoxiskt, ototoxiskt. Koncentrationsbestämning: Se särskilt avsnitt.

Vancomycin (Vancocin®, Vancomycin Abbott, Vancomycin Dumex, Vancoscand) Gestationsålder (veckor)

Levnadsålder (dagar)

Dos* (mg/kg/dos)

Intervall (timmar)

< 29 0-14 > 14

10# (15)## 10# (15)##

18 12

30-36 0-14 > 14

10 (15)## 10 (15)##

12 8

37-44 0-7 > 7

10 (15)## 10 (15)##

12 8

> 45 Alla 10 (15)## 6 *Starta behandlingen med en laddningsdos: 15 mg/kg. #Vissa referenser rekommenderar 15 mg/kg x 1 till barn < 30 veckor. ##Dosen inom parentes ges vid meningitbehandling. Monoterapi med Vancomycin rekommenderas inte vid meningit1. Undvik kombination med aminoglykosid pga. potentiering av nefro- och ototoxicitet. Användning: Infektioner med resistenta KNS, MRSA och penicillinresitenta pneumococcer. Intravenös infusion på 60 min. Koncentrationsbestämning: Se särskilt avsnitt.

47

Serumkoncentrationsbestämning Aminoglykosider:

Toppkoncentration bestäms inte rutinmässigt men om den ska bestämmas görs detta 30 min efter första dos.

• Första levnadsveckan: ”Steady state” behöver inte inväntas. Dalkoncentration bestäms före andra dos. Doseringen korrigeras utifrån önskade riktvärden i Tabell a. Värdet av koncentrationsbestämning under första levnadsveckan är oklar men rekommenderas vid behandling > 48 timmar och bör åtminstone utföras vid asfyxi, PDA, behandling med ibuprofen/indometacin, eller andra tillstånd med förväntad påverkan på njurfunktion.

• Efter första levnadsveckan: Dosintervallet bestäms med hjälp av serumkoncentration 24 timmar efter första dos. Lathunden i Tabell b innehåller förslag på doseringsintervall utifrån serumkoncentration 24 timmar efter given dos. Koncetrationsbestämning bör eventuellt upprepas senare under behandlingen hos gravt underburna barn.

Vancomycin: Koncentrationsbestämning (prov före och efter dos) görs vanligtvis i samband med andra eller tredje dostillfället. Toppkoncentrationen har inte säkert visats korrelera med behandlingseffekt men bestämning rekommenderas f.f.a. vid behandling av meningit och vid behandling med kvarliggande central kateter då även dalkoncentration i högre delen av intervallet är önskvärd.

• Koncentrationsbestämning bör eventuellt upprepas under första levnadsveckan och f.f.a. hos gravt underburna barn.

Tabell a. Riktvärden för topp och dalkoncentration av aminoglykosider och vancomycin

Preparat Toppkoncentration (30 minuter efter iv injektion)

Dalkoncentration (före nästa dos)

Amikacin 20-30 µg/ml 2-5 µg/ml Gentamicin 5-12 µg/ml 0,5-1 µg/ml Netilmicin 5-12 µg/ml 0,5-1 µg/ml Tobramycin 5-12 µg/ml 0,5-1 µg/ml Vancomycin 30-40 µg/ml 8-18 µg/ml

Tabell b. Bestämning av doseringsintervall av aminoglykosid med hjälp av serumkoncentration 24 timmar efter given dos hos barn > 8 dagar gamla

Preparat Koncentration efter 24 h(µg/ml)

t1/2 Föreslaget doseringsintervall

Amikacin < 5,0 5,1-8,0 8,-10,5 > 10,6

≈ 9 ≈ 12 ≈ 16

24 36 48 Ny mätning efter 24 h

Gentamicin Netilmicin Tobramycin

< 1 1,1-2,3 2,4-3,2 > 3,3

≈ 8 ≈ 12 ≈ 15

24 36 48 Ny mätning efter 24 h

48

Rekommenderade antibiotikakombinationer vid infektion med okänd etiologi

• Okänd sepsis < 72 timmars ålder (tidig debut): Bensylpenicillin och aminoglykosid2,3

• Okänd sepsis > 72 timmars ålder (sen debut):

Isoxazolyl-penicillin och aminoglykosid med annat antibakteriellt spektrum än förstahandsvalet (utifrån lokalt resistensmönster)3

• Meningit av okänd etiologi:

Tillägg av cefotaxim eller ceftazidim till behandlingen vid okänd sepsis samt byte av bensylpenicillin till ampicillin2

• Nekrotiserande enterokolit:

Tillägg av metronidazol till behandlingen vid okänd sepsis4,5

• Osteomyelit-artrit:

Kloxacillin och cefotaxim

Rekommenderade antibiotikakombinationer i förekommande fall

• Vid växt av Listeria:

Ampicillin + gentamicin (åtminstone första veckan)2,6 • Vid växt av KNS resistenta mot ovanstående preparat alternativt methicillinresistenta

stafylococcer (MRSA) i blododling: Vancomycin2

• Vid växt av KNS i likvor: Tillägg av rifampicin2

Tänk på

• att använda så smalt antibiotikum som möjligt. Eventuellt antibiotikabyte görs efter resistensbestämning.

• att vilket antibiotikum som används avgör resistensutvecklingen. Bensylpenicillin och aminoglykosid medför mindre risk för resitensutveckling än ampicillin och cefotaxim3,7.

• att gramnegativa tarmbakterier kan vara resistenta mot tredje generationens cefalosporiner.

• att avlägsna centrala katetrar vid växt i blododling av S.aureus, gramnegativa bakterier eller svamp. Vid växt av KNS i blod kan man överväga att låta katetern ligga kvar men den bör avlägsnas vid upprepade positiva odlingar alternativt uteblivet kliniskt/labmässigt svar trots adekvat serumkoncentration av antibiotika8.

• att om patienten stått på antibiotika i 2-3 dygn, mår kliniskt bra, inte har patologiska infektionsparametrar och odlingar är negativa bör behandlingen avslutas9.

49

Behandlingstid

• Pneumoni/klinisk sepsis 5-10 dygn2 • UVI 7-10 dygn (följt av profylax) • NEC 10 dygn (kombinerat med tarmvila och TPN)4 • Verifierad sepsis 10-14 dygn (det senare vid gramnegativ sepsis)2 • Verifierad meningit 14-21 dygn (det senare vid gramnegativ meningit)2 • Osteomyelit 3-4 veckor10 • Endocardit 4-6 veckor11 (ofta 3 veckor iv + 3 veckor po) • Septisk artrit 3-4 veckor10

Referenser 1. Ahmed A. A critical evaluation of vancomycin for treatment of bacterial meningitis. Pediatr Infect

Dis J 1997;16(9):895-903. 2. Davies EG, Elliman DAC, Hart CA, Nicoll A, Rudd PT. Manual of childhood infections. Second

ed. London: WB Saunders, 2001. 3. de Man P, Verhoeven BA, Verbrugh HA, Vos MC, van den Anker JN. An antibiotic policy to

prevent emergence of resistant bacilli. Lancet 2000;355(9208):973-8. 4. Rennie JM, Roberton NRC. A Manual of Neonatal Intensive Care. 4th ed. London: Oxford

University Press Inc., 2002. 5. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions

based upon clinical staging. Ann Surg 1978;187(1):1-7. 6. Hof H. Listeriosis: therapeutic options. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;35(3):203-5. 7. Isaacs D. Rationing antibiotic use in neonatal units. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.

2000;82(1):F1-2. 8. Benjamin DK, Jr., Miller W, Garges H, et al. Bacteremia, central catheters, and neonates: when to

pull the line. Pediatrics 2001;107(6):1272-6. 9. Isaacs D, Wilkinson AR, Moxon ER. Duration of antibiotic courses for neonates. Arch Dis Child

1987;62(7):727-8. 10. Overturf GD, Marcy SM. Bacterial Infections of the Bones and Joints. In: Remington JS, Klein

JO, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001.

11. Overturf GD, Marcy SM. Focal Bacterial Infections. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001.

7.2 Annan stödjande behandling God neonatalvård är viktig att tillse för barn som drabbas av bakteriella infektioner. Om barnet blir svårt sjukt är chockbehandling viktig med metabol kontroll av hypo/hyperglykemi och adekvat vätske- och elektrolytterapi där den totala vätskemängden kan behöva reduceras under den mest septiska fasen ned till 75-100 ml/kg. Den metabola kontrollen innefattar även att korrigera eventuell metabol acidos, vilket vissa barn inte sällan råker ut för. Behandling av hypotension (dopamin, dobutamin) kan vara aktuell där upprepade ekokardiografi-undersökningar kan hjälpa till att följa vänsterkammarfunktion. Att initiera respiratorvård kan vara nödvändigt för att förhindra en kardiovaskulär kollaps. Vid mycket svåra septiska tillstånd har extrakorporeal membranoxogenering (ECMO) använts framgångsrikt. Svårt sjuka barn behöver även övervakas cerebralt med ”cerebral function monitoring” (CFM) eller motsvarande och kramper behandlas om sådana skulle uppträda subkliniskt eller kliniskt. Granulocyttransfusion med tillväxtfaktorer och utbytestransfusioner har gett varierande resultat som behandling vid sepsis i olika studier. Utbytestransfusion praktiseras inte sällan men bevisen för dess nytta är inte påvisad. Behandling med intravenöst gammaglobulin (500-

50

750 mg/kg) har också visat varierande resultat. Mest förefaller nyttan förekomma vid GBS-sepsis. Vid nosokomiala infektioner (GBS, candida) ska infarter dras om möjligt och nya sättas enbart om det är absolut nödvändigt. Referens Isaacs D, Moxons R. Supportive therapy for septic babies. In: Isaacs D, Moxon ER, editors. Handbook of neonatal infections: a practical guide. Edinburgh: W.B. Saunders; 2003. p. 110-22. 7.3 Resistensproblematik Neonatala intensivvårdsavdelningar kännetecknas av ett högt antibiotikatryck och är därför typexempel på vårdmiljöer där bakteriell resistensproblematik är en vardaglig klinisk realitet. Därför är det viktigt att fortlöpande följa det lokala resistensläget inom den egna enheten. Persistens av enskilda bakteriestammar, ”husstammar”, inom neonatalavdelningar under många år är väl belagd (1,2). Låg födelsevikt, låg gestationsålder, lång vårdtid och tidigare antibiotikabehandling är oberoende riskfaktorer för infektion med specifik resistensproblematik, dvs. de gravt prematurfödda eller på andra sätt mest vulnerabla nyfödda löper störst risk att drabbas av resistenta sjukhuspatogener med risk för terapisvikt vid konventionell antibiotikabehandling (3,4). Den huvudsakliga spridningen av resistenta stammar sker mellan patienter inom respektive neonatalavdelning. Därför måste basala hygienåtgärder för att minimera spridningen av bakteriestammar tillämpas i det dagliga vårdarbetet av all personal. Aktiva och återkommande utbildningsinsatser krävs för att detta skall fungera. Viktigast – och svårast – är att upprätthålla en adekvat handhygien, dvs. att all personal använder handsprit före och efter direktkontakt med varje enskild patient (5). Sprittvätt är överlägsen handtvätt med tvål och vatten för att reducera handkolonisation och har också praktiska fördelar (6). Kombination av icke-sterila engångshandskar och sprittvätt (byte av handskar och sedan sprittvätt mellan varje patient) har visat sig reducera antalet nosokomiala infektioner hos VLBW-barn (7). Rutiner för hygienåtgärder då patienter överförs från andra sjukhus bör utformas i samråd med den lokala sjukvårdshygieniska enheten, t.ex. att aktivt fråga efter resistensläge då man tar emot rapport inför överföring av patient liksom indikationer och rutiner för kohortvård, screeningodlingar och barriärvård. Samma gäller föreskrifter angående screeningodlingar och restriktioner för personal som tillfälligt arbetat på annat håll. Vid utbrott av resistenta stammar är genetisk typning av bakterierna, t.ex. med puls-fält gelelektrofores, viktig för att kartlägga spridningsvägarna och därmed hejda ytterligare smittspridning (3). Exempel på några specifika resistensproblem Meticillinresistens hos S. aureus Meticillin-resistens hos stafylokocker medieras av den kromosomala mecA-genen som kodar för ett förändrat penicillin-bindande protein med lägre affinitet för β-laktamantibiotika på bakteriens cellmembran (PBP-2). Därmed uppstår resistens mot alla β-laktamantibiotika, dvs. även mot β-laktamasstabila β-laktamer som isoxazolylpenicilliner, cefalosporiner och imipinem/meropenem (8). Internationellt, även i delar av Västeuropa, t.ex. England,

51

rapporteras nu MRSA utgöra uppemot 40% av blodisolat av S.aureus (9). Sverige är fortfarande lågendemiskt avseende MRSA (2% av IVA-isolat) (10), men förekomsten har dubblerats under första delen av 2000-talet och ger nu betydande problem i flera sjukvårdsregioner (11). Likaså har utbrott av MRSA de senaste åren inträffat på flera av landets neonatalavdelningar. Hög personalomsättning, underbemanning, överbeläggning och frånvaro av kohortvård har beskrivits som riskfaktorer för neonatala MRSA-utbrott (12). Screening för MRSA i neonatalperioden skall innefatta odling från främre delen av näsborrarna, där sensitivitet för MRSA-kolonisation har angetts till > 95% (13), navel (14) samt eventuella hudlesioner. Odling från axill och rektum har däremot lågt negativt prediktivt värde för MRSA-kolonisation (13). Fynd av MRSA är anmälningspliktigt enligt smittskyddslagen. Vid utbrott av MRSA är personalutbildning, kohortvård, skärpt handhygien, screening-odlingar och genetisk epidemiologisk kartläggning av MRSA-isolaten effektiva verktyg för att begränsa utbrottet (3,12). Ofta har detta kombinerats med generellt bruk av antibiotika för lokal applikation i näsan, framför allt mupirocin (Bactroban®). Litteraturstödet för detta är dock bräckligt och baserat på ett fåtal studier med delvis motsägelsefulla resultat. I en Cochrane-review konstateras därför, att evidens saknas för bruk av antibiotika för behandling av MRSA-bärarskap (15). Däremot verkar navelvård med klorhexidinsprit vara bättre än enbart etanol för att förhindra S. aureus kolonisation (14). Invasiv MRSA-infektion behandlas oftast med vancomycin. I vuxenmaterial har vancomycin-resistenta isolat av S.aureus rapporterats under senare år. Bland holländska MRSA-isolat insamlade under 1990-talet uppvisade 7,6% av MRSA också nedsatt känslighet för glykopeptider (teicoplanin och vancomycin) (16). Koagulasnegativa stafylokocker Neonatala blodisolat av koagulasnegativa stafylokocker (KNS), i synnerhet S.epidermidis och S.haemolyticus, uppvisar ofta multipel antibiotikaresistens. Meticillinresistens hos KNS är allmänt förekommande (> 90%) och medieras via mecA genen på samma sätt som hos S. aureus. Eftersom > 80% av neonatala KNS-isolat är resistenta mot aminoglykosider innebär det att konventionell förstalinjes-terapi vid neonatal sepsis (β-laktam+aminoglykosid) oftast är verkningslös i vid KNS-infektion (2,17). Neonatala KNS-isolat med total eller partiell resistens mot glykopeptidantibiotika har beskrivits på senare år (18). Trots låg omfattning är det ett reellt hot, eftersom antibiotikabehandling vid neonatal KNS-sepsis, idag i praktiken enbart baseras på vancomycin. Resistens mot teicoplanin verkar uppträda snabbare än mot vancomycin (8). Linezolid representerar en ny grupp av antibiotika (oxalidinoner), men erfarenheten av linezolid vid neonatala infektioner är ännu begränsad (19). β-lactamaser hos gramnegativer Den besvärligaste resistensmekanismen hos gramnegativa bakterier är produktion av β-laktamaser med utvidgat spektrum, s.k.Extended-spectrum β-lactamases (ESBLs). Produktion av ESBLs är ffa beskriven hos species inom familjen Enterobacteriacae, t.ex. Klebsiella, Serratia, E.coli och Enterobacter. Påvisande av ESBL innebär resistens mot såväl bredspektrum-pencilliner som cefalosporiner (inklusive tredje-generations-cefalosporiner, t.ex. ceftazidim). Vissa β-laktamasinhibitorer, t.ex. tazobactam, är stabila mot ESBLs in vitro, men effekten bygger på bindning till enzymet 1:1 och minskar alltså vid hög enzymproduktion eller höga bakterietal. I klinisk praxis måste man därför räkna med terapisvikt även med t.ex. piperacillin-tazobactam vid ESBL-produktion (20). Förutom terapeutiska begränsningar innebär förekomst av ESBLs epidemiologiska risker. Gener för ESBLs är oftast plasmidbundna, dvs. extra-kromosomala. Det innebär att ESBL-gener kan överföras mellan olika bakteriella stammar och också ”smitta” mellan olika species inom familjen enterobacteriacae t.ex. från klebsiella till E.coli (21). Dessutom är andra resistensgener ofta lokaliserade nära ESBL-gener och överförs därmed samtidigt, vilket leder

52

till spridning av multi-resistens t.ex. hos Enterobacter cloacae (Clark, Gniadkowski). Över 150 olika ESBLs är för närvarande beskrivna och TEM respektive SHV representerar de två största familjerna (21). Användning av tredje-generations cefalosporiner, t.ex. ceftazidim, är en viktig riskfaktor för uppkomst och spridning av ESBLs. Att minska cefalosporinanvändningen är därför viktigt för att minska spridningen av ESBL (3,17,20). Monobaktamer (imipenem, meropenem) är visserligen själva stabila mot de flesta ESBLs, men däremot kraftfulla inducerare av ESBL och bidrar därför till risk för spridning av ESBL-positiva bakteriestammar, trots att de kan vara effektiva för att behandla den akuta infektionen hos den enskilde patienten. Bland Enterobacteriacae förekommer också kromosombunden, inducerbar cefalosporinasproduktion (AmpC). Det finns också artspecifika cefalosporinaser framför allt hos Klebsiella (OXY-enzymer) (20). I svensk mikrobiologisk praxis rekommenderas att alla isolat av Enterobacteriacae screenas avseende resistens mot parenterala cefalosporiner, och att resistenta stammar undersöks vidare avseende förekomst av ESBL (22). Fluconazol-resistens hos candida Trots användning av fluconazol som profylax mot djupa svampinfektioner hos ELBW barn är C.albicans, med enstaka undantag, oftast fullt känslig för fluconazol. Däremot är hög användning av fluconazol associerat med förskjutning av etiologiskt spektrum från C. albicans mot candida-species som primärt har sämre känslighet för fluconazol (17,25). C. parapsilosis brukar fortfarande vara känslig, men uppvisar högre MIC-värden än C.albicans och är det candidaspecies som oftast är beskriven i samband med nosokomiala utbrott (23). Från Finland har beskrivits perisistens av samma stam av C.parapsilosis med gradvis ökad fluconazol-resistens inom samma neonatalavdelning under en tio-årsperiod (24). C.krusei är primärt resistent mot fluconazol med C.glabrata är intermediärt känslig alternativt resistent (25). Vancomycinresistenta enterokocker Vancomycinresistenta enterokocker (VRE) är ännu sällsynta i Sverige (20-talet rapporterade isolat per år), men ett växande problem internationellt och även i Sverige har vi de senaste åren haft lokala utbrott (11). Snabb klonal spridning av VRE inom neonatala intensivvårdsavdelningar är beskriven liksom hög andel multiresistens även mot t.ex. ampicillin hos VRE (4). Fynd av VRE är anmälningspliktigt enligt Smittskyddslagen. Multiresistent pseudomonas Förekomst av multiresistent Pseudomonas aeruginosa har hittills varit ett litet problem i svensk intensivvård (10), men är välkänt internationellt (17). Neonatala utbrott av multiresistent pseudomonas ger potentiellt stora medicinska problem, eftersom mortaliteten vid denna typ av neonatal sepsis är hög (17,26). Dessutom kräver eradikering av multiresistent pseudomonas ofta omfattande sjukhushygieniska åtgärder. Pseudomonas är ju en typisk miljöbakterie som trivs i fuktig miljö och reservoirer i t.ex. tvättställ, apparatur och handlotion är beskrivna (26,27,28). Det är dock ofta svårt att identifiera smittreservoiren vid neonatala utbrott av multiresistent pseudomonas. Klart är dock att handkolonisation hos personalen är en avgörande nyckelfaktor i spridningen (29). Antibiotikariktlinjer Bara 15-20% av nyfödda med symptom som medfört antibiotikabehandling visar sig i efterhand ha en invasiv infektion (17,30). Orsaken är förstås svårigheterna att i tidigt skede utesluta en allvarlig infektion hos nyfödda med ospecifika symptom. Kombinationen av analys av CRP med någon tidigare inflammatorisk markör innebär dock bättre verktyg för tidig infektionsdiagnostik. I en aktuell multicenter studie, där även svenska centra ingått, har

53

Franz et al visat att man genom att kombinera analys av IL-8 och CRP hos nyfödda med tidig symptomdebut (< 72 tim ålder) kan avvakta med antibiotika till barn som är kliniskt stabila och utan obstetriska riskfaktorer för infektion, och att man därigenom med bibehållen säkerhet kunnat minska andelen antibiotikabehandlade nyfödda (30). Val av antibiotika för empirisk behandling av neonatal sepsis måste baseras på den lokala mikrobiologiska epidemiologin, dvs. vilka patogener finns i omlopp på avdelningen och hur ser resistensmönstren ut? Via det lokala mikrobiologiska laboratoriet går det ofta att på ett smidigt sätt få uppdaterade sammanställningar över blododlingsfynd från den enskilda neonatalavdelningen. Genom att använda olika antibiotika-kombinationer för empirisk behandling av early onset respektive late onset infektioner i väntan på odlingssvar uppnås både ett visst växelbruk av antibiotika och förutsättningar för minskad användning av cefalosporiner, eftersom den största gruppen antibiotikabehandlade nyfödda är barn med symptomdebut < 48 tim ålder. I denna patientgrupp har man tillfredsställande antimikrobiell täckning med bensylpc kombinerat med aminoglykosid (5). Vid symptomdebut ≥48 tim ålder rekommenderas i stället ett isoxazolyl-penicillin kombinerat med aminoglykosid (5). Andra-generationens cefalosporin (cefotaxim/cefuroxim) kombinerat med aminoglykosid är tänkbar förutsatt att man noga övervakar incidensen av enterobacteriacae-gruppen. Rutinmässigt tillägg av vancomycin vid symptomdebut ≥48 tim ålder rekommenderas inte ens till prematura, trots att KNS är dominerande sepsisorsak i denna patientgrupp. Orsaken är dels det potentiella hotet för utveckling av vancomycinresistens hos stafylokocker, dels att den akuta mortaliteten vid neonatal KNS-sepsis är låg. Trots betydande morbiditet, har man alltså i normalfallet ”tid” att vänta in preliminära odlingssvar och sedan vid behov justera antibiotikabehandlingen (5,17). Av samma skäl avrådes från generell vancomycin-profylax oavsett gestationsålder (31). Antibiotikaprofylax vid navelkärls-kateter är inte adekvat utvärderad (32). Referenser 1. Björkqvist M, Söderquist B, Törnqvist E, Sjöberg L, Fredlund H, Kühn I, Colque-Navarro P,

Scollin J. Phenotypic and genotypic characterisation of blood isolates of coagulase-negative staphylococci in the newborn. APMIS 2002;110(4):332-339.

2. Villari P, Sarnataro C, Iacuzio L. Molecular epidemiology of Staphylococcus epidermidis in a neonatal intensive care unit over a three-year period. J Clin Microbiol 2000;38(5);1740-1746.

3. Villari P, Iacuzio L, Scarcella A. Molecular epidemiology as an effective tool in the surveillance of infections in the neonatal intensive care unit. J Infect 1998;37(3):274-281.

4. Malik RK, Montecalvo MA, Reale MR, Li K, Maw M, Munoz J, Gedris C, V Horn K, Carnevale KA, Levia MH, Dweck HS. Epidemiology and control of vancomycin-resistant enterococci in a regional neonatal intensive care unit . Pediatr Infect Dis J 1999;18(4):352-356.

5. Clark R, Powers R, White R, Bloom B, Sanchez P, Benjamin DK Jr. Prevention and treatment of nosocomial sepsis in the NICU. J Perinatol 2004;24(7):446-453.

6. Kac G, Podglajen I, Gueneret M, Vaupré S, Bissery A, Meyer G.Microbiological evaluation of two hand hygiene procedures achieved by healthcare workers during routine patient care: a randomized study. J Hosp Infect 2005;60(1):32-39.

7. Ng PC, Wong HL, So KW, Liu F, Lam RKY, Wong E, Cheng AFB, Fok TF. Combined use of alcohol hand rub and gloves reduces the incidence of late infection in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89(4):F336-F340.

8. Livermore DM. Antibiotic resistance in staphylococci. Int J Antimicrob agents 2000;16 Suppl 1:S3-10.

9. Johnson AP, Pearson A, Duckworth G. Surveillance and epidemiology of MRSA bacteraemia in the UK. J Antimicrob Chemother. 2005;56(3)455-462.

54

10. Hanberger H, Erlandsson M, Burman LG, Cars O, Gill H, Lindgren S, Nilsson LE, Olsson-Liljequist B, Walther S; ICU-STRAMA study group. High antibiotic susceptibility among bacterial pathogens in Swedish ICUs. Report from a nation-wide surveillance program using TA90 as a novel index of susceptibility. Scand J Infect Dis 2004;36(1):24-30.

11. Smittskyddsinstitutet. Epidemiologisk årsbok 2004. Elander Berlings Malmö 2005 ISSN 3473 SMI-tryck 154-2005-10-02.

12. Andersen BM, Lindemann R, Bergh K, Nesheim BI, Syversen G, Solheim N, Laugerud F. Spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a neonatal intensive care unit associated with understaffing, overcrowding and mixing of patients. J Hosp Infect 2002;50(1):18-24.

13. Singh K, Gavin PJ, Vescio T, Thomson RB, Deddish RB, Fisher A, Noskin GA, Peterson LR. Microbiologic surveillance using nasal cultures alone is sufficient for detection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in neonates. J Clin Microbiol 2003;41(6)2755-2757.

14. Oishi T, Iwata S, Nonoyama M, Tsuij A, Sunakawa K. Double-blind comparative study on the care of the neonatal umbilical cord using 80% ethanol with or without clorhexidine. J Hosp Infect 2004;58(1):34-37.

15. Loeb M, Main C, Walker-Dilks C, Eady A. Antimicrobial drugs for treating methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization. Cohrane Database Syst Rev 2003;(4):CD003340.

16. v. Griethuysen A, Van`t Veen A, Buiting A, Walsh T, Kluytman J. High percentage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates with reduced susceptibility to glykopeptides in the Netherlands J Clin Microbiol 2003;41(6):2487-2491.

17. Kaufman D, Fairchild KD. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants. Clin Microbiol Rev 2004;17(3)638-680.

18. Center KJ, Reboli AC, Hubler R, Rodgers GL, Long SS. Decreased vancomycin susceptibility of Coagulase-negative staphylococci in a neonatal intensive care unit: Evidence of spread of Staphylococcus warneri. J Clin Microbiol 2003;41(10)4660-4665.

19. Deville JG, Adler S, Azimi PH, Jantausch BA, Morfin MR, Beltran S. Linezolid vs vancomycin in the treatment of known or suspected resistant gram-positive infections in neonates. Pediatr Infect Dis J 2003;22:158-163.

20. Gniadkowski M. Evolution and epidemiology of extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) and ESBL-producing microorganisms. Clin Microbiol Infect 2001;7(11):597-608.

21. Clark NM, Patterson J, Lynch JP. Antimicrobial resistance among gram-negative organims in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care 2003;9(5);413-423.

22. The Swedish reference group for antibiotics (SRGA) and its subcommitté on methodology (SRGA-M). http://www.srga.org.

23. Rowen JL, Tate JM, Nordoff N, Passarell L, McGinnis MR. Candida isolates from neonates: Frequency of misidentification and reduced fluconazole susceptibility. J Clin Microbiol 1999;37(11)3735-3737.

24. Sarvikivi E, Lyytikäinen O, Soll DR, Pujol C, Pfaller MA, Richardson M, Koukila-kähkölä P, Luukkainen P, Saxén H. Emergence of fluconazole resistance in a Candida parapsilosis strain that caused infections in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol 2005;43(6)2729-2735.

25. Canuto MM, Rodero FG. Antifungal drug restistance to azoles and polyenes. Lancet Infect Dis 2002;2(9)550-563.

26. Garland SM, Mackay S, Tabrizi S, Jacobs S. Pseudomonas aeruginosa outbreak associated with a contaminated blood-gas analyser in a neonatal intensive care unit. J Hosp Infect 1997;35(3):237-244.

27. Gillespie TA, Johnson PRE, Notman AW, Coia JE, Hanson MF. Eradication of a resistant Pseudomonas aeruginosa strain after a cluster of infections in a hematology/oncology unit. Clin Microbiol Infect 2000;6(3):125-130.

28. Becks VE, Lorenzoni NM. Pseudomonas aeruginosa outbreak in a neonatal intensive care unit: a possible link to contaminated hand lotion. Am J Infect Control 1995;23(6)396-398.

29. Foca M, Jakob K, Whittier S, Della Latta P, Factor S, Rubenstein D, Saiman L. Endemic Pseudomonas aeruginosa infection in a neonatal intensive care unit. NEJM 2000;343(10):695-700.

30. Franz AR, Bauer K, Schalk A, Garland S, Bowman E, Rex K, Nyholm C, Norman M, Bougatef A, Kron M, Walter AM, Phlandt F. Measurement of Interleukin 8 in combination with C-reactive protein reduced unnecessary antibiotic therapy in newborn infants: A multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics 2004;114(1):1-8.

55

31. Craft AP, Finer NN, Barrington KJ. Vancomycin for prophylaxis against sepsis in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001971.

32. Inglis DG, Davies MW. Prophylactic antibiotics to reduce morbidity and mortality in neonates with umbilical artery catheters Cohrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004697.

8 HYGIEN OCH FÖREBYGGANDE ÅTGÄRDER Incidensen av nosokomiala infektioner på olika neonatalavdelningar varierar: mellan 11,5% och 32,4% enligt en rapport från 1996 (1), mellan 12% och 28% bland VLBW-barn på 352 olika centra i Vermont Oxford Network år 2000 (2). Till viss del hänförs skillnaderna till olika patientunderlag men en viktig faktor är sannolikt variationer i hygien- och vårdrutiner såsom kateteranvändning och kateterskötsel (3,4), nutritionspolicy, antibiotikaanvändning, respiratorvård etc. Skillnaden handlar också om attityd och kultur: på enheter med lägst incidens fanns en medvetenhet om problemet och inställningen att infektioner kan och ska förebyggas, dvs. man hade flyttat fokus från enbart tidig diagnostik och behandling till att samtidigt aktivt utveckla vårdrutiner som minimerar risken för infektioner (2,3,57,62). Metoder och förhållningssätt som rekommenderas i olika rapporter och studier: Kunskap All personal skall känna till riskfaktorer för nosokomial infektion, smittvägar och smittkällor (4,45). Hygienrutiner Rutiner för kateterskötsel, desinficering av utrustning etc skall finnas och vara väl inarbetade hos personalen (62). Kontinuerlig registrering Infektioner på avdelningen skall kontinuerligt registreras, tänkbara smittvägar och smittkällor skall analyseras och resultaten återrapporteras till personalen (3,5,35,45).

Barriärvård Handhygien: Händerna skall tvättas med tvål och vatten efter ”smutsig” kontakt samt alltid sprittvättas före och efter kontakt med patienten (62). Sprit har visat sig vara bättre än klorhexidinlösning och även skonsammare för personalen (6,7). Tillräckligt stor mängd sprit skall användas, alla ytor på handen skall spritas och lufttorka före patientkontakt (11,45). Engångshandskar (icke sterila) minskar ytterligare risken för smittöverföring (8,19) och bör användas vid t.ex. blöjbyten, sugning och provtagning. Spritbehållare skall finnas lättillgängliga vid varje vårdplats samt vid skötbord, upplivningsbord etc. Ringar, klockor och konstgjorda naglar får ej förekomma. Tyvärr är följsamheten gentemot handhygienrutiner ofta bristfällig, i en tysk studie endast i snitt 55% med stora variationer mellan enheter (32%-80%) (9). Flera andra studier visar liknande siffror och genomgående sämre compliance i läkargruppen (10,11). En metod som prövats med viss framgång är att be patienten (föräldrarna) påminna vårdpersonalen om handhygienen (12). Utrustning Stetoskop (13), måttband, termometrar (14), prober, skötbord (15) och även pennor har i olika studier visats vara smittkällor och bör vara individuella för var patient eller noggrant spritdesinficeras mellan patienterna (25). Respiratorslangar och befuktare bör bytas ofta, koloniseringen ökade signifikant vid förlängt intervall från 24 till 48 timmar i en studie (16),

56

medan man i en annan studie inte fann någon skillnad i infektionsfrekvens mellan byte en eller flera gånger per vecka (58). Bröstpumpar har i flera undersökningar visats vara koloniserade (17) och i flera fall orsakat utbrott av sepsis med bl.a. Klebsiella (18) och Serratia. Individuella pumpar rekommenderas och mödrarna skall instrueras i handhygien och noggrann rengörning (diskmaskin) och torkning av pumpdelar som kommit i kontakt med mjölken (17). Rutinanvändning av rockar och skoskydd på neonatalavdeliningen är ej meningsfullt (20,21) medan patientbundna rockar vid skötsel av barnen bör användas. Personaltäthet och lokaler Flera studier har visat ett samband mellan överbeläggning (22,23,24), stora enheter (25) och ökat antal infektioner, troligen pga. svårigheter att hinna följa hygienrutinerna. Viktigt är också tillräckligt rymliga lokaler, möjlighet till kohortvård och isolering samt ”rooming in” med ökad mor-barn kontakt som främjar kolonisering med maternell hudflora i motsats till sjukhusflora (25). Nutrition Tidig introduktion och övergång till peroral nutrition med urpumpad bröstmjölk (optimalt moderns egen obehandlade) minskar risken för sepsis och NEC (26,27,33,48). Bröstmjölktillförsel ger snabbare etablering av normal tarmflora (28) med mindre risk för överväxt av patogener, kortare TPN-tid och färre kateterdygn (29) främjande av tarmens immunologiska mognad (30) och minskad risk för translokation av bakterier genom tarmväggen (31,32,33). Katetrar Intravasala katetrar, framförallt CVK och NAK men även PVK, är viktiga smittkällor för framförallt KNS och Stafylococcus aureus samt Candida, dels via kateterporten, dels från huden vid insticksstället. Infektion första dygnen beror oftast på bakterier från insticksstället, senare infektion på koloniserad kateterport (38). Katetrar skall sättas under sterila förhållanden (35,48,62) med noggrann hud/naveldesinfektion (0,5%-2% Chlorhexidin gluconate) (36,38,45,59,60). Spritlösning skall ej användas till prematura barn < 28 v pga. risk för hudskador (61). Katetrarna skall fixeras optimalt för att förhindra glidning och ingångsstället skall hållas rent (35,36). Kateterns ingångsport och ev trevägskranar koloniseras lätt och bakterier kan nå blodbanan den vägen i samband med provtagningar, byte av infusionslösningar och injektioner. Antalet trevägskranar och manipulationstillfällen bör hållas så lågt som möjligt och hantering av katetern skall ske aseptiskt (36,37,62), optimalt av 2 sköterskor varav den ena med sterila handskar (35). Trevägskranar skall bytas regelbundet och skyddas och ingångsportar skall desinficeras vid användning (35,36,37,39). Injektionsventiler kan lättare rengöras och rekommenderas (62). Katetertiden bör hållas så kort som möjligt då koloniseringen ökar med tiden. TPN/Intralipid via katetern ökar risken för KNS-sepsis (56,36). CVK bör dras vid påvisad sepsis med Gramnegativa stavar (40,42), Stafylococcus aureus (40) eller Candida (41) medan man vid KNS kan avvakta och behandla via katetern (40,43), dock ökad risk för recidiv (44). Vid persisterande KNS-bakteremi > 4 dagar eller vid recidiv bör katetern alltid avlägsnas (43). Heparinisering av katetern har visats minska infektionsrisken, medan antibiotika ej förhindrade kolonisering av kateterporten (36). Vid PVK-sättningar är noggrann huddesinfektion och aseptisk teknik viktigt. Rutinmässigt byte av PVK är ej meningsfullt (45). Hudvård Huden är hos små prematura barn tunn och en dålig skyddsbarriär. Skador som ökar risken för infektion uppstår lätt. Använd endast hudvänlig häfta eller använd skyddande barriär under

57

häftan (45,47), undvik prober och hudsensorer om ej nödvändiga. Försök med hudskydd i form av Aquaphorlösning har ej minskat utan snarast ökat infektionsrisken (46). Antibiotikaprofylax Flera studier har visat minskad kateterkolonisering (49) och minskad sepsisincidens (50,51) vid tillsats av vancomycin till infusionslösningar, men ingen skillnad i mortalitet. Med tanke på risken för utveckling av vancomycinresistens avråds från metoden (52). Profylax med andra antibiotika används ofta men är inte tillräckligt utvärderat (53,54) och kan inte generellt rekommenderas (36,55). Risken finns för selektion av resistenta stammar vid ett ökat antibiotikatryck på avdelningen (55) samt för negativ påverkan av det enskilda barnets tarmflora (28) med ökad sepsisrisk.

Referenser 1. Stoll BJ et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National

Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, J of Pediatr 1996;129:63-71.

2. Edwards WH. Preventing nosocomial bloodstream infection in very low birth weight infants. Semin Neonatol 2002;7:325-333.

3. Horbar JD et al. Collaborative quality improvement for neonatal intensive care. Pediatrics 2001;107:14-22.

4. Saiman L. Risk factors for hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit. Semin Perinatol 2002;26:315-321.

5. Adams-Chapman I et al. Prevention of nosocomial infections in the neonatal intensive care unit. Curr Opin Pediatr 2002;14:157-164.

6. Larson EL et al. Effect of antiseptic handwashing vs alcohol sanitizer on health care-associated infections in neonatal intensive care units. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:377-383.

7. Kac G et al. Microbiological evaluation of two hand hygiene procedures achieved by health care workers during routine patient care: a randomized study. J Hosp Infect 2005;60:32-39.

8. Ng PC et al. Combined use of alcohol hand rub and gloves reduces the incidence of late infection in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F 336-340.

9. Eckmanns T et al. Compliance der Händedesinfektion auf Intensivstationen. Dtsch Med Wochenschr 2001;126:745-749.

10. Daschner F et al. Proven and Unproven Methods in Hospital Infection Control in Intensive Care Units. Chemioterapia 1987;6:184-189.

11. Pittet D. Improving compliance with hand hygiene in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:381-386.

12. McGuckin M et al. Evaluation of a patient-empowering hand hygiene programme in the UK. J Hospl Infect 2001;48:222-227.

13. Wright IM et al. Stethoscope contamination in the neonatal intensive care unit. J Hosp Infect 1995;29:65-68.

14. Van den Berg RW et al. Enterobacter cloacae outbreak in th NICU related to disinfected thermometers. J Hosp Infect 2000;45:29-34.

15. Gupta AK et al. Role of bacteriological monitoring of the hospital environment and medical equipment in a Neonatal Intensive Care Unit. J Hosp Infect 1991;19:263-271.

16. Malecka-Griggs B. Microbiological assessment of 24- and 48-h changes and management of semiclosed circuits from ventilators in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol 1986;23:322-328.

17. D` Amico CJ et al. Preventing contamination of breast pump kit attachments in the NICU. J Perinat Neonatal Nurs 2003;17:150-157.

18. Donowitz LG et al. Contaminated breast milk: A source of Klebsiella bacteremia in a newborn intensive care unit. Rev Infect Dis 1981;3:716-720.

19. Hasegawa K et al. Control of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a neonatal intensive care unit: Effectiveness of wearing disposabel gloves. Acta Neonatologica Japonica 2001;37:474-478.

20. Haque KN et al. Do gowns prevent infection in neonatal intensive care units? J Hosp Infect 1989;14:159-162.

58

21. Webster J et al. Gowning by attendants and visitors in newborn nurseries for prevention of neonatal morbidity and mortality. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003670.

22. Haley RW et al. The role of understaffing and overcrowding in recurrent outbreaks of staphylococcal infection in a neonatal special-care unit. J Infect Dis 1982;145:875-885.

23. Goldmann DA et al. Nosocomial infections in a neonatal intensive care unit. J Infect Dis 1981;144:449-459.

24. Andersen et al. Spread of methicillin – resistant Staphylococcus Aureus in a neonatal intensive care unit associated with understaffing, overcrowding and mixing of patients. J Hosp Infect 2002;50:18-24.

25. Hiroyuki K. Prevention of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in neonates. Pediatrics International 2003;45:238-245.

26. el-Mohandes AE et al. Use of human milk in the intensive care nursery decreases the incidence of nosocomial sepsis. J Perinatol 1997;17:130-134.

27. Hylander MA et al. Human milk feedings and infection among very low birth weight infants. Pediatrics 1998;102:E38.

28. Gewolb IH et al. Stool microflora in extremely low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F167-F173.

29. Freeman J et al. Association of intravenous lipid emulsion and coagulase-negative staphylococcal bacteremia in neonatal intensive care units. N Engl J Med 1990;323:301-308.

30. Hanson et al. Immunity related to exposition and bacterial colonization of the infant. Acta Pediatr Scand 1990;365:38-45

31. Pierro A et al. Microbial translocation in neonates and infants recieving long term parenteral nutrition. Arch Surg 1996;131:176-179.

32. Strodtbeck F. The role of early enteral nutrition in protecting premature infants from sepsis. Crit Care Nurs Clin North Am 2003;15:79-87.

33. Shulman RF et al. Early feeding, antenatal glucocorticoids, and human milk decrease intestinal permeability in preterm infants. Pediatr Res 1998;44:519-523.

34. Chien LY et al. Variations in central venous catheter-related infection risks among Canadian neonatal intensive care units. Pediatr Infect Dis J 2002;21:505-511.

35. Maas A et al. Central venous catheter-related bacteraemia in critically ill neonates: risk factors and impact of a prevention programme. J Hosp Infect 1998;40:211-224.

36. Mahieu LM et al. Catheter manipulations and the risk of catheter-associated bloodstream infection in neonatal intensive care unit patients. J Hosp Infect 2001;48:20-26.

37. Sitges-Serra A et al. Prevention of catheter sepsis: the hub. Nutrition 1997;13:30S-35S. 38. Clark R, et al. Prevention and Treatment of Nosocomial Sepsis in the NICU. J Perinatol

2004;24:446-453. 39. Salzman MB et al. Use of disinfectants to reduce microbial contamination of hubs of vascular

catheters. J Medical Microbiology 1993;31:475-479. 40. Benjamin DK Jr et al. Bacteremia, central catheters, and neonates: when to pull the line. Pediatrics

2001;107:1272-1276. 41. Karlowicz MG et al. Should central venous catheters be removed as soon as candidemia is

detected in neonates? Pediatrics 2000;106:E63. 42. Nazemi KJ et al. Central venous catheter removal versus in situ treatment in neonates with

enterobacteriaceae bacteremia. Pediatrics 2003;111:e269-274. 43. Karlowicz MG et al. Central venous catheter removal versus in situ treatment in neonates with

coagulase-negative staphylococcal bacteremia. Pediatr Infect Dis J 2002;21:22-27. 44. Raad I et al. Impact of central venous catheter removal on the recurrence of catheter-related

coagulase-negative staphylococcal bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 1992;13:215-221. 45. Adams-Chapman I et al. Prevention of nosocomial infections in the neonatal intensive care unit.

Curr Opin Pediatr 2002;14:157-164. 46. Edwards WH et al. The effect of Aquaphor original emollient ointment on nososocomial sepsis

rates and skin integrity in infants of birth weight 501 to 1000 g. Vermont Oxford Neonatal Network 2001.

47. Hoath SB et al. Adhesives and emollients in the preterm infants. Semin Neonatol 2000;5: 289-296. 48. Craft A et al. Nosocomial Coagulase Negative Staphylococcal (CoNS) Catheter-Related Sepsis in

Preterm Infants: Definition, Diagnosis, Prophylaxis, and Prevention. J Perinatol 2001;21:186-192.

59

49. Spafford PS et al. Prevention of central venous catheter-related coagulase-negative staphylococcal sepsis in neonates. J Pediatr 1994;125:259-263.

50. Elhassan NO et al. Vancomycin usage in central venous catheters in a neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 2004;23:201-206.

51. Baier RJ et al. Selective use of vancomycin to prevent coagulase-negative staphylococcal nosocomial bacteremia in high risk very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J 1998;17:179-183.

52. Craft AP et al. Vancomycin for prophylaxis against sepsis in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001971.

53. Inglis GDT et al. Prophylactic antibiotics to reduce morbidity and mortality in neonates with umbilical artery catheters (Review). Cochrane Database Syst Rev 2004;CD004697.

54. Inglis GDT et al. Prophylactic antibiotics to reduce morbidity and mortality in ventilated newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD004338.

55. Isaacs D. Rationing antibiotic use in neonatal units. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 82:F1-F2.

56. Avila-Figueroa C et al. Intravenous lipid emulsious are the major determinant of coagulase-negative staphylococcal bacteremia in very low birth weight newborns. Ped Inf Dis J 1998;17:10-17.

57. Bloom BT et al. Reducing acquired infections in the NICU: Observing and implementing meaningful differences in process between high and low acquired infection rate centers. J Perinatol 2003;23:489-492.

58. Long MN et el. Prospective, randomized study of ventilator – associated pneumonia in patients with one versus three ventilator circuit changes per week. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:14-19.

59. Malathi I et al. Skin disinfection in preterm infants. Arch Dis Child 1993;69:312-316. 60. Linder N et al. Disinfection with 10% povidone-iodine versus 0.5% chlorhexidine gluconate in

70% isopropanol in the neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 2004;93:205-210. 61. Reynolds P R et al. Alcohol burns in extremely low birthweight infants: still occurring. Arch Dis

Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F10. 62. Kilbride HW et al. Evaluation and development of potentially better practices to prevent neonatal

nosocomial bacteremia. Pediatrics 2003;111:e504-518.