Neues zur Therapie des Tumorlysesyndroms mit

Rasburicase

Prof. M. KnebaII. Medizinische Klinik

Universitätsklinikum Schleswig-HolsteinCampus Kiel

14. Münchener Fachpresse-Workshop „Supportivtherapie in der Onkologie“27. November 2009

Tumorlysesyndrom (TLS)

• Ein onkologischer Notfall verursacht durch schnellen und massiven Tumorzellzerfall.

• Tritt spontan oder kurz nach Einleitung einer medikamentösen Tumortherapie auf.

• Ist charakterisiert durch metabolische Störungen infolgeder Freisetzung intrazellulärer Tumorzellbestandteile.

• Häufig assoziiert mit Erhöhung von Harnsäure, Kaliumund Phosphor bzw. Erniedrigung von Kalzium im Blut und akutem Nierenversagen.

Tumorzellzerfall

NukleinsNukleinsääurenuren

Purine

Xanthine

Harnsäure

renale Eliminationrenale Elimination

Zytoplasma

PhosphatPhosphatKaliumKalium

Tumorlysesyndrom: Alte Definition

Labor-Tumorlyse

Anstieg um 25 % von

- Harnsäure - Kalium

- Phosphat

Abfall um 25 % von

- Kalzium (mindestens 2 mmol/l)

Klinisch relevantes Tumorlysesyndrom

Labor-Tumorlyse

und

Kalium > 6 mmol/l

Kreatinin > 0,221 mmol/l

Kalzium < 1,5 mmol/l

Lebensbedrohliche Arrhythmie(mindestens 1)

Handle KR et al, American Journal of Medicine 1994

Auftreten typischerweise rasch, innerhalb der ersten 1-4 Tage nach Beginn einer Tumortherapie. Selten auch ohne vorherige Tumortherapie.

Auftreten von Hyperurikämie und Tumorlysesyndrom (TLS)

• Aggressive Lymphome• Akute Leukämien

Einzelne Subgruppen mit besonders hohem TLS-Risiko

• Indolente Lymphome (NHL) unter Chemotherapie oder Antikörpertherapie

• Chronische Leukämien mit hoher Zellzahl• Hodentumoren• Kleinzellige Bronchialkarzinome unter Chemotherapie• Plasmozytom (Multiples Myelom)• Ovarialkarzinome

• Andere Tumoren

HÄUFIG

SELTEN

VEREINZELT

- Unterschiedliche Häufigkeit bei verschiedenen Tumorerkrankungen -

PURIN KATABOLISMUS

Normaler Endpunktdes Purinstoffwechselsbeim Menschen

Harnsäure

PATHOPHYSIOLOGIE DER TUBULÄREN NIERENSCHÄDIGUNG

BEI AKUTEM TUMORLYSESYNDROM

Cortex

Medulla

UA PO4

H2O

Ausfällung von

Harnsäure und

Calcium -phosphat

Zusammenhang zwischen Harnsäure unddem Risiko eines TLS bzw. einer Nierenschädigung

STANDARDTHERAPIE

Beginn 24-48 h vor Chemotherapie beiRisikopatienten

Bewässerung, forcierte Diurese

Urin-Alkalisierung (umstritten)

Reduktion der Harnsäuresynthese

(Allopurinol)

ALLOPURINOL

PURIN Stoffwechselweg

XANTHIN XANTHINOXIDASE

XANTHINE OXIDASE INHIBITOREN

HARNSÄURE(Urinausscheidung*)

HYPOXANTHIN

Hemmt den normalen Endpunkt

des Purinstoffwechsels

beim Menschen

X (ALLOPURINOL)

ALLOPURINOL: Nachteile

Xanthin Nephropathie 1,2

Verzögerter Beginn der Chemotherapie3

In Deutschland nur oral verfügbar

Hautexanthem und Hypersensitivität häufig3,4

Medikamenteninteraktionen beachten3

Dosisreduktion bei Patienten mit

Nierenfunktionseinschränkung3

1 Andreoli SP et al. J Pediatr 1986;109:292-298. 2 Pui C-H et al. Leukemia. 1997;11:1813-1816.3 Allopurinol, Martindale 1999.4 Integrated Summary of Efficacy. Sanofi-Synthelabo Inc.

Uratoxidase

Uratoxidase: uricolytisches Enzym, das bei den meisten Tieren vorkommt. Bei Primatenaufgrund eines Gendefektes fehlend.

Uratoxidase: baut Harnsäure zu leichtwasserlöslichem Allantoin ab.

Rasburicase: genechnisch hergestellteUratoxidase

RASBURICASE: Wirkmechanismus

* Endpunkt des Purinmetabolismusbeim Menschen

PURIN -Metabolismus

XANTHIN XANTHINOXIDASE

XANTHINOXIDASE-INHIBITOR

(ALLOPURINOL)

Harnsäure(Ausscheidung im

Urin*)

ALLANTOIN (Auscheidung im Urin, leicht löslich)

RASBURICASE

HYPOXANTHIN

Rasburicase bewirkt bereits nach 4 Stundeneine signifikante Reduktion der Harnsäure

1 Goldman SC,et al. Blood. 2001; 97: 2998-3003.

0102030405060708090

100

Rasburicase Allopurinoln=25 n=27

86.0%

12.1%

P<0.0001

Reduktionder Harnsäure Im Serum (%)

RASBURICASE REDUZIERT HARNSÄURESCHNELLER UND EFFEKTIVER ALS ALLOPURINOL1

1 Critical assessment on the clinical documentation. Sanofi-Synthelabo Inc.

Zeit von der ersten Rasburicase-Dosis (Stunden)

PLA

SMA

UR

IC A

CID

(mg/

dL)

RASBURICASE

4

5

8

9

10

3

2

1

6

7

11

24 48 72 96 120 144 24 hr nach Gabe0 168

ALLOPURINOL

CHEMOTHERAPIE

Nebenwirkungen von Rasburicase

Fieber 6,8 %

Übelkeit 1,7 %

Erbrechen 1,4 %

Durchfall 0,9 %

Kopfschmerz 0,9 %

Allergie 0,6 %

Antikörper 10 %

Neue Daten zu RASBURICASE

- Risikogruppen (Patientenauswahl)

- Dosierung

- Anwendungsdauer

- Kosten / Nutzenrelation

Labor-Tumorlyse- neue Definition -

Harnsäure ≥ 8 mg/dL (476 μmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert

Kalium ≥ 6.0 mEq/L (6.0 mmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert

Phosphat ≥ 6.5 mg/dL (2.1 mmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert

Kalzium ≤ 7.0 mg/dL (1.75 mmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert

Cairo MS, Br J Haematol 2004.

Klinische relevanteTumorlyse- neue Definition -

Labortumorlyse +Cairo MS, Br J Haematol 2004.

Neue Studiendaten

Rasburicase vs Allopurinol zur Kontrolle der Serum-Harnsäure bei Erwachsenen

Patienten mit hohem TLS-Risiko

• Rasburicase ist Allopurinol überlegen in Bezug auf Normalisierung der Harnsäurespiegel.

• 8.4-fach höhere HS Exposition im Allopurinol Arm vs Rasburicase Arm

21

Rasburicase (Tage 1-5)

n = 92

Rasburicase (Tage 1-3) + Allopurinol (Tage 3-5)

n = 92

Allopurinol (Tage 1-5)

n = 91

Normalisierung von HS (≤7.5 mg/dL an

Tagen 3-7)

87.0% 78.3% 65.9%

Zeit bis zur Kontrolle erhöhter

HS-Werte

4.1 Stunden NR 27 Stunden

Cortes J et al. ASH 2008. Abstract 919.

22

Nierenfunktion und manifestes TLS bei Kindern mit Hochrisiko- B-NHL/B-ALL

Nichtrekombinante (NR) Uratoxidase war nur in Frankreich verfügbar

*Renal outcome: comparison of 2 study populations, not randomized control study comparing NR urate oxidase vs allopurinol.

Gesamt-inzidenz(N = 235)

SFOP in Frankreich(NR Uratoxidase)

N = 98

CCG in USA (keine Uratoxidase)

N = 101P-value

Nieren-insuffizienz

20% 11% 27% <0.005

TLS 16% 9% 26% <0.002

Dialyse 10% 3% 15% <0.004

Cairo MS et al. Blood. 2007;109:2736-2743.

Deutsche ALL-Studien mit Rasburicase

Rasburicase

Rasburicase: Dosierung und Therapiedauer

• Dosis– Empfohlene Dosierung für Erwachsene 0,10 - 0,2 mg/kg/d

• Dosissteigerung auf 2 x 0,2 mg/kg/d bei sehr hohen HS-Werten möglich

• Dauer• 1 – 7 Tage (nach HS-Werten)

(Fehlbestimmung der Harnsäure ausschließen; Vorschriften zur Bestimmung der Harnsäure nach Rasburicase beachten: Kühlkette!).

• Prophylaxe– Erste Gabe vor Beginn der Chemotherapie– Dauer: 2-3 Tage

(Vorschriften zur Bestimmung der Harnsäure nach Rasburicase beachten)

• Therapie bei manifester Tumorlyse:– Dauer 3-5 Tage, danach Monitoring von Harnsäure/Kreatinin und ggf.

Wiederaufnahme, wenn Werte über 8 mg/dl oder Kreatininanstieg.

Studien zur Kosteneffektivität

• „The economic implications of rasburicase treatment in pediatric or adult tumor lysis syndrome patients“

O´Day et al. ASCO 2009; M. Eaddy et al. ASCO 2009; (retrospektive Analysen)

• Kinder– Je 63 Kinder erhielten Allopurinol bzw. Rasburicase– Therapiekosten: A= 35.165 $ vs. R= 30.470$

• Erwachsene– 310 Erwachsene erhielten A + R; 280 nur R– Therapiekosten: A+R= 52.047 $ vs. R= 39.474$– Aufenthaltsdauer: A+R= 16,4 Tage vs. R= 10,5 Tage

Vorteile von Rasburicase vs. Allopurinol

Effektivität und Verträglichkeit

Schnelle Senkung des Harnsäurespiegels in den physiologischen Bereich

Keine Xanthin-Nephropathie

Verhinderung eines akutenNierenversagens

Minimierung einer Chemo-therapie-Verzögerung

Handhabung einfach,1 x tägliche Kurzinfusion

Kein Wirkungsverlust beiErbrechen und Übelkeit

Bessere Compliance

Kosten/Nutzeneffektivität bei indizierter Anwendung klar bewiesen

Risikoadaptiertes Vorgehen beim Tumorlysesyndrom

Niedrigrisiko mittleres Risiko Hochrisiko

engmaschigeBeobachtung

Bewässerung + Allopurinol(Rasburicase beiNierenfunktions-Einschränkung oderKindern)

Bei Entwicklung einerHarnsäureerhöhung:Rasburicase

Bewässerung + initial

Einsatz vonRasburicase

Evaluation der Risikogruppe

•Frequent monitoring•Hydration•Allopurinol or Rasburicase•If hyperuricemia develops, initiate rasburicasetherapy

•Frequent monitoring•Hydration •Begin rasburicase•Repeat doses based on uric acid levels

Low Risk

Uric Acid <7.5WBC ≤ 50,000 (ALL)WBC ≤ 10,000 (AML, CLL)CML, multiple myelomaIndolent NHL Solid Tumors

Intermediate Risk

Uric acid <7.5 Elevated LDH WBC 50,000 - 100,000 (ALL)WBC 10,000 - 50,000 (AML)WBC 10,000 - 100,000 (CLL)DLBCLBulky disease >10cmAny solid tumor with rapid

proliferation or expected rapid response to therapy

High Risk

Uric acid >7.5Burkitt’s (Stage III/IV)Lymphoblastic (Stage III/IV) WBC ≥ 100,000 (ALL)WBC ≥ 50,000 (AML)Preexisting renal failure

•Close monitoring•+/- Hydration

Stratification of Risk of TLS and Treatment Guidelines

Hochberg/Cairo et al, Expert Opinion of Biological Therapy, 2008Coiffier/Cairo et al, JCO, 2008

TLS-Risiko-Evaluationsmodell

Tls_risk.exe

ZUSAMMENFASSUNG

• Die Entwicklung von Rasburicase stellt einen Meilenstein in der Prophylaxe und Therapie des Tumorlysesyndroms und seiner schweren Komplikationen dar.

• Rasburicase hat sich daher einen festen Platz in der supportiven Therapie maligner Erkrankungen erobert.