İnfektif Endokardit Tedavisi: Güncelleme

Dr Emel YILMAZ

UÜTF-Enf Hast ve Kl Mikrob AD

KLİMİK 2017

İnfektif Endokardit

• Koruyucu uygulamalara rağmen insidansı değişmedi – 30-100 epizod/1 milyon hasta yılı

– 3-9/100.000 kişi (gelişmiş ülkelerde)

• Tanı ve tedavideki gelişmelere rağmen halen mortalite yüksek – Hastane mortalitesi %15-22

– İlk bir yılda mortalite %30

– Beş yıllık mortalite %40

Patogenez

• Endotel hasarı

– Türbülan kan akımına bağlı jet lezyon

– Elektrot, kateter, IV solid partiküller

– Kronik inflamasyon (romatizmal, dejeneratif lezyonlar)

• Bakteriyel adherans

• İntrasellüler patojenler

– Konağın immün yanıtı

Ülkemizde en sık stafilokoklar (%%36,3)

Şimşek S et al Int J Infect Dis 2015; 31: 30: 106

Tedavi

• Doğal kapak, geç protez kapak İE – Stafilokoklar ileri yaşlarda ve girişim yapılanlarda,

gelişmiş ülkelerde….

– Streptokoklar genç yaşlarda, gelişmekte olan ülkelerde, konjenital kalp hastalığı vs

– Enterokoklar: yaşlılarda ve protez kapakta daha sık

• Protez kapak İE – Stafilokoklar (MR), enterokoklar, HACEK dışı gram

negatif basiller

S aureus risk faktörü DM Hemodiyaliz Vasküler girişim

Tedavi

• Erken tedavi ağır sepsis, MODS, ani ölümü önlüyor

• Antibiyoterapi başlandıktan bir hafta sonra inme riski %65 azalıyor

Tedavi • Tür düzeyinde tanımlama önemli

• MİK değeri önemli (antibiyotik seçimi, doz, tedavi süresi)

• Konak savunması yetersiz (108-1010 CFU/1 gr)

• Direnç olmasa da tolerans (yavaş üreyen veya durağan fazdaki bakteriler) sorunu

– Uzun süreli tedavi

– Uygun antibiyotik dozu Cerrahi gerekebilir

Tedavi

• Genelde ampirik başlanır

• Parenteral (bruselloz hariç)

• Bakterisidal antibiyotik

• Kombine tedavi

– Ampirik tedavi – Protez kapak – Enterokok – MİK yüksekliği – Mantar infeksiyonları

• Kombinasyon tedavisi planlanıyorsa maksimum sinerji için aynı anda ya da yakın aralarda antibiyotikler verilmeli

Baddour LM et al. Circulation 2009; 43: 318-23

Aminoglikozidler beta laktam antibiyotiklerle sinerjik Rifampisin yavaş üreyen dorman bakterilere etkili

Ampirik Tedavi Antibiyotik Dozu

Toplum kökenli doğal kapak ya da geç dönem protez kapak İE (>12 ay)

Ampisilin/Sulbaktam + Gentamisin

12 g/gün IV 4-6 X 3mg/kg/gün IV/IM 1X

Vankomisin + Gentamisin + Siprofloksasin

30-60 mg/kg/gün IV 2-3 X 3 mg/kg/gün IV/IM 1 X 800 mg/gün IV 2X

Erken dönem protez kapak İE (

Kültür negatif İE

• Başlangıçta kan kültüründe üreme olmadı ya da klinik yanıt yok ise

– Spektrum genişletilir

– Doksisiklin ya da kinolon eklenir tedaviye

HACEK grubu??

Brucella spp?? Q fever??

Mycoplasma spp??

Moleküler tanı

Cerrahi

HACEK Grubu Beta laktamaz (+) kökenler bildirildiği için ampsilin tek başına kullanılmamalı Seftriakson 2 g Ampisilin/sulbaktam 12 g Siprofloksasin 800 mg IV ya da 1000 mg PO

4 hafta

Haemophilus aphrophilus H paraphilus H parainfluenzae

Actinobacillus spp Cardiobacterium hominis Eikenella corrodens Kingella spp

Etkene Göre Tedavi

Brucella spp Doksisiklin (2x100 mg) + TMP/STX (2x 960 mg) + Rifampisin (300-600 mg/gün)

C burnetii Doksisiklin (2x100 mg) + Hidroklorokuin (200-600 mg/gün)

Bartonella spp Doksisiklin (2x100 mg) 4 hafta + Gentamisin (3 mg/kg) 2 hafta

≥ 3-6 ay Tedavi başarısı BA 18 ay

Tedavi başarısı faz I IgG

Etkene Göre Tedavi

Legionella spp Levofloksasin (2x500 mg) IV/PO ≥6 hafta veya Klaritromisin (2x500mg) IV 2 hafta, sonra PO 4 hafta + Rifampisin (300-1200 mg/gün)

Mycoplasma spp Levofloksasin (2x500 mg) IV/PO ≥6 ay

T whipplei Doksisiklin (2x100 mg) + Hidroklorokuin (200-600 mg/gün) PO ≥18 ay

Optimal tedavi????

Optimal tedavi????

Optimal tedavi süresi ????

Oral streptokoklar, S bovis grup Penisilin MİK≤0,125 mg/L Penisilin MİK 0,250-2 mg/L

Tedavi süresi 4 hafta (PVE varsa 6 hafta) Penisilin G 24 mU/gün veya Amoksisilin 200 mg/kg/gün veya Seftriakson 1x2 g + Gentamisin 3mg/kg/gün 2 hafta 1x

Penisilin G 12-18 mU/gün veya Amoksisilin 100-200 mg/kg/gün veya Seftriakson 1x2 g

Tedavi süresi 2 hafta Beta laktam alerjisi

Penisilin G 12-18 mU/gün veya Amoksisilin 100-200 mg/kg/gün veya Seftriakson 1x2 g + Gentamisin 3mg/kg/gün 1x

Vankomisin 30 mg/kg/gün (2X) Gentamisin 3mg/kg/gün 2 hafta 1x

Beta laktam alerjisi

Vankomisin 30 mg/kg/gün (2X)

>65 yaş, KRY, 8. sinir hasarı

olanlar

Doğal kapak İE Normal renal

fonksiyon

PVE 6 hafta

PVE 6 hafta

4 hafta

PVE 6 hafta

MİK >2 mg/L ise enterokok İE gibi tedavi

Ateş 200 vejetasyon

Stafilokoklar Doğal kapak İE

Metisilin duyarlı Beta laktam alerjisi veya metisilin dirençli

Nafsilin 12 g/gün (4-6X) veya Sefazolin 6 gün (3X)

Vankomisin 30-60 mg/kg/gün (2-3X)

Alternatif (S aureus) Kotrimoksazol + Klindamisin 1800 mg/gün (3X)

Alternatif Daptomisin 10 mg/kg/gün Kotrimoksazol + Klindamisin 1800 mg/gün (3X)

STX 4800 mg/gün+TMP 960 mg/gün (4-6 X)

1 hafta IV+5 hafta PO

Gentamisin önerisi yok Renal toksite

1 hafta

4-6 hafta

MSSA ve MRSA Vankomisin MİK >1 mg/L

MSSA ve anafilaksi yoksa Sefazolin

4-6 hafta

4-6 hafta

Stafilokoklar Protez kapak İE

Metisilin duyarlı Beta laktam alerjisi veya metisilin dirençli

Nafsilin 12 g/gün (4-6X) veya Sefazolin 6 gün (3X) + Rifampisin 900-1200 mg/gün PO (2-3X) + Gentamisin 3 mg/kg/gün (1-2X)

Vankomisin 30-60 mg/kg/gün (2-3X) + Rifampisin 900-1200 mg/gün PO (2-3X) + Gentamisin 3 mg/kg/gün (1-2X)

Tek doz gentamisin renal toksite daha az

≥6hafta Gentamisin 2 hafta

MSSA ve anafilaksi yoksa Sefazolin

Vankomisin+gentamisin verildikten 3-5 gün sonra

rifampisin bazı otörler öneriyor

Varfarin alanlarda rifampisin doz

ayarlaması

• Kotrimoksazol veya vankomisin kullanımında serum düzeyi haftalık kontrol edilmeli

• MRSA PVE İE’de Vankomisin vadi serum düzeyi 15-20 mg/L olmalı (AUC/MİK >400)

– Bazal kreatinin mutlaka bilinmeli ≥0,5 mg/dL ise nefrotoksite

• Vankomisin MRSA İE’de ilk seçenek ancak

• Hastanın renal fonksiyonları önemli

• MİK değeri önemli

– MİK ≥2 µg/mL vankomisin kullanılmaz

– MİK >1 µg/mL ‘de bile tedavi başarısız olabilir

– MİK>2 µg/mL daptomisin başarılı

Van Hal SJ et al. Clin Infect Dis.2012; 54: 755-71

Moore CL et al. Clin Infect Dis. 2012; 54: 51-8.

Liu C et al. Clin Infect Dis.2011; 52: 285-92

Mohan SS et al. Heart&Lung 2005; 34: 69-71

75 yaşında erkek hasta AVR+paravalvüler apse Hasta opere olmayı kabul etmemiş En son 6 mg/kg/gün daptomisin

~9,2 mg/kg/gün daptomisin ile Diğer tedavilerle benzer başarı Daptomisin ile hızlı bakteriyel klirens Yüksek dozda yan etki düşük

• Daptomisin hızlı bakterisidal etkili

• Önceden vankomisin kullanımında dikkat

– Direnç oluşumu

• Daptomisin 8-10 mg/kg olmalı

– Seftarolin/Gentamisin..kombinasyonu ideal

• Pulmoner emboli varlığında dikkat (sürfaktan inaktive edilir!!)

Smith JR et al. Curr Infect Dis Resp 2014; 16: 429 Zainah H et al. Case Resp Infect Dis 2013; 65: 3582

• Teikoplanin vejetasyona geçiş kötü

• Tedavi genelde başarısız

• Nüks sık

• Serum vadi düzeyi ≥ 20µg/mL olmalı

– Nötropeni, ilaç reaksiyonları sık

Haftalık teikoplanin düzey takibi

Veda T et al Jınfect Chemother 2014; 20: 43-7.

3 gün 2x 6 mg/kg yükleme 6-10 mg/kg idame

PBP2a’ya afinitesi var

MRSA, MSSA, VISA, VRSA, Daptomisin (DRSA) Seftarolin fosamil 2x 600 mg IV (3X??) 1. seçenek tedaviye yanıt yoksa umut vaat ediyor

Çoğu invitro ve hayvan deneyi Var olan yayınlar olgu bazında FDA onayı deri ve yumuşak doku infeksiyonları, pnömoni

• Fosfomisin+Daptomisin MRSA İE’de başarılı

• Seftarolin+Daptomisin VISA İE’de başarılı

Werth BJ. AAC; 2014: 58: 3177-81

Enterokok İE Beta laktam ve aminoglikozid duyarlı

Amoksisilin/ampisilin 200 mg/kg/gün (4-6X) + Gentamisin 3 mg/kg/gün tek doz veya Ampisilin 200 mg/kg/gün (4-6 X) + Seftriakson 4 g/gün (2X) veya Vankomisin 30 mg/kg/gün (2X) + Gentamisin 3 mg/kg/gün tek doz

4-6 hafta

2-6 hafta??

6 hafta

Semptomlar 3 aydan fazla ya da PVE ise 6 hafta

±HLAR E faecalis için uygun

•1997-2011 yılları arasında •30 olgu (7’si HLAR) Ampisilin (8 g/gün)+Gentamisin (3 mg/kg/gün) •39 olgu (18’i HLAR) Ampisilin + Setriakson

Yan etki daha az Tedavi başarısı benzer

Enterokok İE

• Beta laktam direnci varsa

– Beta laktamaz • Ampisilin/sulbaktam

• Amoksisilin/klavunat

– PBP5’de değişiklik • Vankomisin

• HLAR gentamisin MİK >500 mg/L

– Streptomisin 15 mg/kg (2X) IM

Enterokok İE HLAR aminoglikozid direnci, beta laktam direnci, vankomisin direnci

Daptomisin 10 mg/kg/gün + Ampisilin 200 mg/kg/gün (4-6X) veya Linezolid 2x600 mg IV/PO (≥8 hafta hematolojik toksite) veya Quinopristin-dalfopristin 3x75 mg/kg/gün (≥8 hafta) E feacalis’e etkisi yok veya Daptomisin+ertapenem veya Daptomisin+Seftarolin

QT uzaması diikkat

73 yaşında erkek hasta VRE ye bağlı protez kapak İE

Amp+Genta Daptomisin+Genta+Rif

Dapto+Tigesiklin QD+yüksek doz ampisilin

Doksisiklin+Rif Linezolid+Tigesiklin

VRE üremeleri

devam etmiş

Oritavansin 1200

mg/haftada 2 kez

Preop 2 hafta Postop 10 hafta

Sorun yok

KCFT bozulunca kesilmiş!!!

• HLAR E faecalis İE (olgu)

– Daptomisin (8 mg/kg/gün+ Seftarolin (3x 600 mg)

– 4 hafta medikal+ cerrahi+ 2 hafta medikal tedavi

– Tam kür

Ampisilin duyarlı Yüksek doz ampisilin

klinik yanıt yok

İE için ayaktan parenteral tedavi (APAT) uygun mu?

Tedavi evresi Kullanım İlkeleri

Kritik evre (0-2. haftalar) •Bu evrede komplikasyonlar sıktır •Yatarak tedavi tercih edilmeli •Oral streptokoklar söz konusuysa, hasta stabilse ve hiçbir komplikasyon yoksa APAT düşünülebilir

Devam evresi (2. haftadan sonra) •Tıbbi olarak stabil ise APAT düşünülebilir •Kalp yetmezliği, endişe verici ekokardiyografik bulgular, nörolojik belirtiler ya da renal yetmezlik varsa APAT düşünülEMEZ

APAT için mutlak gerekli olanlar •Hasta ve personeli eğitilmeli •Taburcu edilme sonrasında düzenli değerlendirme (günlük hemşire ziyareti, sorumlu hekim haftada 1-2 ziyaret etmeli) •Evde infüzyon modeli değil, hekim tarafından yönetilen programı seçin) •Hasta takip edildiği sağlık merkezine yakın ikamet ediyorsa

Fungal endokarditler

• %2-4 oranında görülür • Risk faktörleri • Sıklıkla hastane kökenli • Candida spp

– Ekinokandinler – Amfoterisin B(±Flusitozin) >4 hafta parenteral, sonra

oral flukonazol……..

• Aspergillus (cerrahi şart) – Vorikonazol ilk seçenek – Amfoterisin B+Flusitozin (dirençli kökenlerde oral

Posakonazol)

% 25 C albicans %25 Candida spp %25 Aspergillus spp %25 Diğer

Gram Negatif Çomaklar

•

1990-2012 arasında İE Pubmed taranmış 3 aylık anket yapılmış 607 hekim katılmış %72,5 (453) Avrupa ülkesi %63 (394) Üniversite Hastanesi

Multidisipliner Ekip

• Kardiyolog, İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji, Kalp Damar Cerrahisi, Nöroradyoloji, Nöroloji, Beyin Cerrahisi – 4 yılda %18,5 %8,2 (p= 0,008)

• Hastane içi mortalite %28 %13 (p=0,02)

• Üç yıllık mortalite %34 %16 (p= 0,0007)

• Kültür negatif İE

• Renal disfonksiyon

• Cerrahi sonuçlar daha başarılı

Belirsizlikler

• Başta aminoglikozidler olmak üzere tedavi süresi • Oral tedavi

– IV uyuşturucularda S aureus İE’de oral siprofloksasin+rifampisin???

• İdeal cerrahi tedavi zamanı – Tedavinin 1. haftasında kapak replasmanı=relaps ve kapak

disfonksiyonu

• Serebral görüntülemenin değeri ve serebral mikotik anevrizma gelişenlerde tedavi – Anjiyografi ile kontrol – Endovasküler girişim (>10 mm vejetasyon tedaviye rağmen

veya büyüyen anevrizmalarda)

İE Hastalarında Olumsuz Sonlanım Tahmin Göstergeleri

Hasta özellikleri İleri yaş Protez kapak İnsüline bağımlı DM Eşlik eden hastalıklar

İE komplikasyonlarının bulunması Kalp yetmezliği Renal yetmezlik İnme Septik şok Perianüler komplikasyonlar

Mikroorganizmalar S aureus Mantarlar Gram negatif çomaklar

Ekokardiyografik bulgular Büyük vejetasyonlar Protez işlev bozukluğu Mitral kapak erken kapanma ve diğer diyastolik basınç artışı bulguları

Tedavi yanıtı

• Ateşin düşmesi

• Akut fazların gerilemesi

• Kontrol kan kültürlerinde üreme olmaması

• Yapılan Ekokardiyografide vejetasyon boyutunun küçülmesi

• Tedavi uygun verildi ancak ateş düşmedi!!!

– Pulmoner emboli??

– Septik emboli ve verilen antibiyotik emboli olan yer için uygun değil

• Pulmoner emboli daptomisin

• Serebral emboli sefazolin vs

– İlaç ateşi

Halen Geliştirilmesi gereken

• Elektif cerrahide ideal zamanlama??

• İdeal tedavi?

• İdeal süre??

• Randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var

• Maliyet etkin uygulamalar