Nieuwe diabetesmedicatie in de eerste lijn

DPP-4 en GLP-1

Casus 1• Man 01-10-1939• Nederlandse afkomst• RR 136/83• Lengte: 171, gewicht 126• BMI 43,1• Wil niet op de insuline. • eGFR: 61• chol: 4.4 LDL 2,2 HDL: 0,9 Totaal/HDL:5.1 Trig 3 HbA1c 70 mmol/mol (8,7%)• Medicatie: metformine 2 dd 1000mg• Glimepiride 1dd 6 mg• Losartan/ HCTZ 100/25 mg• Metoprolol ZOC 1dd100mg• Simvastine 1 dd 20 mg• Na overleg:• Start victoza 1dd 0,6 mg na, 2 weken 1dd 1,2 mg.• Wat kunnen we verwachten van Victoza?

Orale medicatie DM2

Glucose

Koolhydraat

Glucose

Insuline

SU-derivaten stimuleren insulineafgifte

Metforminevermindert hepatische glucoseafgifte

TZD’s en metformineverminderen IR

I

II I

I

I

I

G

G

GG

G

G

G

GI

G

G

G

Bekende behandelingen: effect op termijn?

Conventioneel (n=441) Glibenclamide (n=277)Chloorpropamide (n=265)Metformine (n=342)Insuline (n=409)

2 3 6 9 120

9

8

7

6

0

Jaren na diagnose

HbA

1c (%

)

UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.Conventionele therapie = alleen dieet.Bewerkt naar UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–865.

Verschillen tussen huidige therapieën belangrijkste beperkingen

KlassePrimair effect

Belangrijkste beperkingen

SU-derivaten HbA1c Hypoglykemie, gewichtstoename

Meglitinides PPG Hypoglykemie, gewichtstoename

Biguanides (metformine)

HbA1c GI-bijwerkingen

TZD’s HbA1c Gewichtstoename, oedeem, hartfalen, botfracturen

Insuline HbA1c Via injectie, hypoglykemie, gewichtstoename

PPG=postprandiale glucose; GI=gastro-intestinaal.DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Ma: Blackwell Publishing, 2004; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Meneilly GS et al. Diabetes Care. 2003;26:2835–2841; Ahrén B et al. Diabetes Care. 2002;25:869–875; Moller DE. Nature. 2001;414:821–827.

Incretines – darmhormonen (GLP-1 en GIP) glucoseregulatie via effecten op bètacelfunctie

Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Actief GLP-1 en

GIP

Afgifte van incretines

Stabielereglucose- controle

Inname van voeding

Pancreas

BètacellenAlfacellen

Glucose- opname en opslag in spieren en vetweefsel

Glucoseafhanelijke Insuline

door bètacellen(GLP-1 en GIP)

Glucagon door alfacellen

(GLP-1)Glucose-

afhankelijk

Glucose afgifte

in bloed door de lever

Werking van DPP-4-remmers en GLP-1-analogen

Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Actief GLP-1 en GIP

Afgifte van GLP-1 en

GIP Stabielereglucose- controle

Inname van voeding

Pancreas

BètacellenAlfacellen

Glucose- opname en opslag in spieren en vetweefsel

Glucoseafhanelijk Insuline

door bètacellen(GLP-1 en GIP)

Glucagon door alfacellen

(GLP-1)Glucose-

afhankelijk

Glucose afgifte

in bloed door de lever

DPP-4- enzym

InactiefGLP-1

Sitagliptine(DPP-4- remmer)

InactiefGIP

X

GLP-1-analogen

T2DM medicatie breed

Metformine SU TZD DPP-4 Remmer GLP-1 RA Insuline

Gewicht Neutraal Toename Neutraal / toename Neutraal Afname Toename

Hypo Neutraal Toename Neutraal Neutraal Neutraal toename

Overige bijwerkingen

Gastro-intestinaal

VochtretentieHartfalenFracturen (vr.)

Gastro-intestinaal

Contra indicatie

Gestoorde nier- of leverfunctie

Gestoorde nier- of leverfunctie

Gestoorde nier- of leverfunctie Hartfalen

Gestoorde nierfunctie

Maandprijs €1,60 - 4,15 €1,2 - 8,31 €36,98 - 44,90 €40,00 - 44,00 €96 - 180,00**

€65,23 - 200,00*

Therapieën via het ‘incretine-systeem’

Kenmerken GLP - analogen DPP–4 remmersPreparaten Exenatide

LiraglutideSitagliptinSaxagliptinVildagliptin

Toediening Injecties TablettenHbA1c – reductie 1,0 – 2,0 %Hb 1,0 – 1,5 %HbHypoglykemie – –Gewicht Afname (2-3 kg) NeutraalMisselijkheid + / ++ – Maagontlediging Afgenomen Niet afgenomenWerking endogene incretines

Niet toegenomen

Wel toegenomen

Effects on HbA1c

Nathan NEJM 2007

Regelgeving in Nederland: DPP4-remmers

Farmacotherapeutisch kompas 2012

Sitagliptine:MonotherapieDuotherapie met metformine, SU of TZDTripeltherapie met metforine + SU/TZD

Vildagliptine:Duotherapie met metformine, SU of TZD

Linagliptine:MonotherapieDuotherapie met metformineTripeltherapie met metformine en SU

Saxagliptine:Duotherapie met metformine, SU of TZD

GLP-1 analogenExenatide Liraglutide

Frequentie 2-maal daags & once weekly Once-daily

Voordelen Daling HbA1c, gewichtsdaling, relatief weinig hypo’s

Nadelen GI-bijwerkingen, duur, beperkingen vergoedingen, injectie

Vergoeding beperking:- BMI > 35 kg/m2

- Combinatie van metformine & SU in max doseringen onvoldoende werkzaam- Niet in combinatie met insuline (tenzij patient dit al kreeg voor 1 mei 2011)- Eerst Rx moet door internist zijn uitgeschreven

Regelgeving in Nederland: Exanatide /liraglutide

Diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat, indien met maximaal te verdragen doseringen van deze orale middelen geen adequate glykemische controle wordt bereikt.

Farmacotherapeutisch kompas 2012

Werkafspraken GLP-1• Indicatiestelling door huisarts op grond van criteria en regelgeving• Verwijzing > internist via fax of (binnenkort) Zorgdomein OLVG:

Duidelijk vraagstelling vermelden, huidige medicatie en laatste lab– Denk aan: BMI criterium– Maximale orale medicatie criterium– Te verwachten HbA1c daling

• Patient krijgt afspraak voor internist en DVK, evt diëtist• In principe binnen 3 mnd retour huisarts voor verdere begeleiding

• Alternatief voor zorggroepen Caresharing:– Indicatiestelling door huisarts, eerste recept door internist (verplicht),

verdere begeleiding door huisarts en POH– Begeleiding zonodig via Caresharing

Casus 2• Turkse afkomst geb 01-01-1966 vrouw• Zwaar overgewicht maar wil geen insuline. Vindt dit te veel werk, en wil niet prikken. Heeft moeite

met zelfcontole. Meet thuis waarden tussen de 9 en 12 nuchter glucose moet er ’s nacht 2-3 maal uit.

• LO: RR 175/73 p: 92 gewicht 93kg lengte 157• Lab: na 140 K 4,8 kreat 46 GFR 126 Ureum 3,5 HDL 1,31 LDL 2,03 Tri 1,20 HbA1C 81• Bloeddruk stijgt: in 2010 RR 125/75, 2011 RR 147/67• HbA1c: 2010: 51 2011: 65• BMI 2010: 38.3, 2011: 37,7• Conclusie onvoldoende regulatie diabetes mellitus en RR verhoogd• Medicatie: • Nifedipine retard 1dd20mg• Enalapril 1d10mg• Metformine 2d1000mg• Glimepiride 1d 6mg• Sitagliptine 1dd100mg• Ondanks medicatie blijft HbA1c stijgen.• Mevrouw geeft aan GLP 1 te willen gebruiken• Victoza 1dd 0,6 mg na 1 week 1dd 1,2 mg

Casus 3• 38 jarige dame. Heeft diabetes ontwikkeld tijdens haar

zwangerschap. • Gewicht 88 kg lengte 1.56• HbA1c 64 glucose 10,4 • Medicatie: metformine 3 d 1000mg, Glimepiride 1 d 6mg• POH vraagt aan internist of patiënte ingesteld kan

worden op GLP-1.• Patiente gaat naar internist maar komt vervolgens niet

meer terug. Na aantal malen vragen blijkt patiënte nu onder behandeling van internist te staan en is inmiddels ingesteld op insuline

Casus 4• Man 43 jaar• DM2• BMI 36,3• HbA1c 52 (6,9%)• Medicatie:• Metformine 3x850• Novomix 38-32• Atorvastatine 40• Heeft gelezen over GLP-1 en wil dit graag gaan

gebruiken in de hoop wat af te vallen

Belangrijkste dilemma’s en onduidelijkheden GLP-1/DPP-4

• Zorgvuldige indicatiestelling• Te verwachten effecten op HbA1c en

gewicht• Combinatietherapieën: wat mag wel en

wat mag niet• GLP-1 als “vermageringsmiddel”• Combinatie met insuline