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ANTICOAGULANTES ORALES DE NUEVA GENERACION

Introducción

Los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol), han demostrado ser eficaces

en la prevención del accidente cerebrovascular o embolismo sistémico en la fibrilación auricular (FA),

aunque no carentes de ciertas limitaciones como: 1- Su estrecha ventana terapéutica con gran variación

individual, 2- Múltiples interacciones con medicamentos y distintos tipos de alimentación, 3- Lento inicio

de acción (72 horas o más), 4- Riesgo de hemorragias sistémicas o intracraneales graves, y 5- Necesidad de

monitoreo periódico a fin de controlar su acción anticoagulante. Estos fármacos también poseen ciertas

ventajas: su bajo costo en relación a su efectividad y la existencia de un tratamiento de rescate rápido

frente a una hemorragia o necesidad de intervención quirúrgica de urgencia.

Una nueva generación de anticoagulantes orales (nACO) que incluyen a los inhibidores de trombina

(dabigatrán) y del factor Xa (rivaroxabán, apixabán) han demostrado eficacia en la prevención de ACV o

embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular. La investigación sobre nuevos anticoagulantes

orales (nACO), en distintas situaciones clínicas, es una de las áreas más activas de investigación clínica

actual. El anticoagulante ideal, debería reunir las siguientes características :1- Administración por vía

oral-, 2- Eficacia para reducir el tromboembolismo venoso, con escasa capacidad de producir hemorragia,

3- Ausencia de requerimiento de control permanente de los tiempos de coagulación y recuento

plaquetario, 4- Falta de necesidad de ajuste de dosis y amplio margen terapéutico, 5- Escasa interacción

con otros fármacos y/o alimentos, 6- Bajo costo, y 7-Fundamentalmente que disponga de antídoto o

tratamiento de rescate frente a la hemorragia. Esto es y será uno de los principales objetivos de

investigación pendientes de alcanzar1

Reemplazar a los anti-vitamínicos K (acenocumarol y warfarina), heparina sódica o de bajo peso

molecular, en tratamientos prolongados por trombo-embolismo venoso, por los nuevos anticoagulantes ha

sido una propuesta importante. Sin embargo considerando la gran experiencia obtenida durante muchos

años con el uso de los derivados cumarínicos, sumado a su bajo costo, y la disponibilidad de tratamiento

de rescate, nos permite abrir un campo de discusión acerca del verdadero valor terapéutico comparativo

Fundación Femeba

(Personería Jurídica Res nº 2841/97) GAPURMED Región Provincia de Buenos Aires

Número Especial, diciembre 2013

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de ambos grupos de anticoagulantes nACO y cumarínicos, y su aplicación en la práctica médica diaria,

teniendo en cuenta su eficacia, seguridad y costos.

Fibrilación Auricular. Aspectos Epidemiológicos

La fibrilación auricular es una patología con una prevalencia de 0,5 % a 10%

El estudio Framingham y el estudio Rotterdam estiman que a la edad

promedio de 55 años, el riesgo de desarrollar FA es de 1 en 44, 5 y

guarda una estrecha relación con la edad 6,7

Un estudio realizado en nuestro país, encontró que la edad media de

presentación de la fibrilación auricular (FA) es aproximadamente de

71 años, con predominio masculino. Las patologías prevalentes concurrentes de base para la FA fueron

hipertensión arterial (41%) y diabetes mellitus (12%), el 89% poseían cardiopatía de base definida y sólo

el 50% recibía tratamiento anticoagulante. La mortalidad total fue del 23%. Se debe destacar que la

mortalidad fue mayor en los pacientes sin anticoagulación : 28% vs 16 %, lo mismo que el accidente

cerebro vascular (ACV): 9,5 % vs. 4,9 %. 8,9,10

La principal causa de morbimortalidad de la FA, es la aparición de ictus o ACV y episodios

tromboembólicos sistémicos con serios problemas de incapacidad física y psíquica, además de sufrir

mayores recurrencias de afecciones cerebro-vasculares.

El tratamiento preventivo adecuado del accidente cerebro vascular por FA, es el uso de anticoagulantes.

Si se realiza con acenocumarol o warfarina, el tratamiento debe ser iniciado con heparina, en cualquiera

de sus presentaciones, generalmente en su forma de bajo peso molecular, por vía parenteral y

concomitante con el inicio de los anticoagulantes por vía oral para luego de un período suspender la

heparina y continuar solo con el ACO

FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN SANGUINEA

La lesión o falta de integridad de la pared de un vaso sanguíneo, desencadena una serie de mecanismos de

activación enzimática en cascada, ya sea por contacto (vía intrínseca)o por lesión tisular (vía extrínseca),

que conduce a la transformación de protrombina (FII) en trombina activa (FIIa) por acción enzimática del

factor Xa (Stuart-Prower); la trombina activada, transforma el fibrinógeno (FI) en fibrina activa (FIa), que

por acción enzimática del factor XIIIa forma el entrecruzamiento de fibrina que , junto con otras

proteínas, agua, sales y células sanguíneas conforman el coágulo. Se denomina trombo al coágulo formado

en el interior de un vaso sanguíneo (ver Figura 1).

Prevalencia de FA2,3

de 40 años 0.5%

de 65 años 5 %

80 años o más 10%

3

FIGURA 1: Fisiología de la Coagulación Sanguínea. Acciones anticoagulantes

En la figura Nº 1- Se desarrolla el proceso fisiopatológico de la coagulación sanguínea, y se resalta el lugar de acción de lo nACO. Derivados Cumarínicos

Los anticoagulantes orales que son derivados cumarínicos (acenocumarol, warfarina) antagonizan los

efectos de la vitamina K. Esta vitamina es esencial para desencadenar el proceso normal en cascada de la

coagulación, antes mencionado (Fig 1). Su inhibición impide la acción activadora esencial de los factores:

II, VII, IX y X y sistemas inhibitorios (proteínas C y S), esenciales para la activación de las vías intrínsecas y

extrínsecas. El tiempo de latencia de estos anticoagulantes orales, en ejercer su acción es prolongado,

aproximadamente de 72 horas o más, siendo la diferencia más importante entre acenocumarol y

warfarina, la vida media, más corta para acenocumarol de 10 – 24 hs y para warfarina de 36 – 42 hs.

El control de la terapia anticoagulante se debe realizar midiendo el tiempo de protrombina o de Quick. El

índice RIN (Razón Internacional Normatizada) es la relación entre el tiempo de protrombina del paciente

dividido por el tiempo de protrombina estándar patrón o índice internacional. Los valores de RIN entre 2-

3,5 aseguran una correcta anticoagulación11,12

Algunas características ya mencionadas (ventana terapéutica estrecha, variabilidad interindividual,

interacciones, control permanente, etc.) sumados al temor al riesgo de hemorragias, son los principales

factores que contribuyen a la escasa adherencia al tratamiento13, 14 . Los pacientes tratados con warfarina

4

o acenocumarol, que permanecen por debajo del rango terapéutico (RIN menor a 2), por más del 60 % del

tiempo (Tiempo del rango terapéutico), quedan disminuidos del beneficio protector del medicamento.

Por lo tanto es necesario obtener valores de RIN entre 2 y 3,5 para lograr el pleno efecto de

anticoagulación.

Nuevos Anticoagulantes Orales (nACO)

El ximelagatrán inhibidor directo de la trombina, fue uno de los primeros nACO aprobados en el 2003,

demostró eficacia anticoagulante, pero debido a la alta incidencia de hepatotoxicidad fue retirado del

mercado en el año 200615. En la actualidad existen nuevos compuestos aprobados, entre los cuales

podemos nombrar a rivaroxabán, apixabán y dabigatrán (ver tabla 1):

Medicamento Mecanismo de acción Vida

media

Vía de

administración y

dosis

Biodisponi

bilidad

Eliminación

Renal Hepat

Rivaroxabán

Inhibición selectiva y

reversible del factor Xa

de la coagulación

9 – 13 hs Oral

20 mg/día

80%

33% activa

33% inactiva

33%

Apixabán 8 – 11 hs Oral

5 mg/ 12 hs

25%

55% fecal

15%

Dabigatrán

etexilato

(prodroga)

Inhibidor directo de la

trombina

12 – 17 hs Oral

110 mg/12 hs

150 mg/ 12 hs

6% 80% 15-20%

biliar

Indicaciones Terapéuticas de los nACO

Estos medicamentos están indicados en el tratamiento y o prevención de varias patologías con aumentado

riesgo de tromboembolismo venoso: 1- Prevención de complicaciones asociadas a la fibrilación auricular;

2- Tratamiento de la trombosis venosa profunda y prevención del tromboembolismo pulmonar; 3-

Tratamiento preventivo de la trombosis en cirugía de cadera y rodilla (ver tabla 2).

Medicamento Indicación terapéutica Marca

Comercial

Aprobación Contraindicaciones

específicas

Dabigatrán

etexilato16

1.Prevención de complicaciones asociadas a

la fibrilación auricular, ACV –

tromboembolismo sistémico35

2.Tratamiento de la trombosis venosa

profunda y prevención del tromboembolismo

pulmonar

3. Prevención de la trombosis en cirugía de

rodilla y cadera

Pradaxa ANMAT 200917

EMA 200818

FDA 201019

En pacientes con

prótesis mecánica

valvular28,29

Rivaroxabán20

Xarelto

ANMAT 200921

EMA 201222

FDA 201123

Apixabán24

Elquis

ANMAT 201225

EMA 201126

FDA 201227

5

En este número solo se analizará la utilización de los nACO en la prevención de las complicaciones

tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular (no valvular) y dejaremos las otras indicaciones para

una futura publicación.

Evaluación de riesgo tromboembólico

La fibrilación auricular (FA) es una arritmia muy frecuente, cuyo principal riesgo es la estasis circulatoria

y la producción de embolias arteriales, sobre el sistema vascular cerebral y sistémico y asociado a elevada

morbimortalidad. Como el tratamiento con anticoagulantes orales posee riesgo de hemorragia , que puede

ser también intracraneal, es indispensable , antes de inciar el tratamiento valorar adecuadamente el

beneficio/ riesgo de los mismos.

Existe una serie de variables a tener en cuenta, antes

de inciar un tratamiento anticoagulante 30 para evaluar

el riesgo de producción de embolia o de sangrado,

considerando las características del paciente (edad,

sexo) y sus comorbilidades (HTA, DBT, ACV previo). En

la actualidad, de todos los esquemas que evalúan

riesgo, el de mayor aceptación es la clasificación

CHADS2 que se basa en un sistema de puntuación,

donde se asigna doble puntaje al antecedente de ACV

hemorrágico o isquémico, y un punto a cada una de las

siguientes condiciones: edad 75 años, antecedentes de

hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus o

insuficiencia cardíaca.

Riesgo de Sangrado

Los ACO reducen un 64% el riesgo de ACV isquémico y en

un 26% la mortalidad , pero están asociados a un

aumento de complicaciones hemorrágicas en SNC o sistémicas, especialmente GI. Por lo tanto, la

estratificación del riesgo de complicaciones hemorrágicas debe ser establecida previo al inicio del

tratamiento con ACO. La clasificación HAS – BLED33 ha sido incorporada a muchas guías de tratamiento: H=

hipertensión (P= 1); A= Insuficiencia renal y hepática (P= 1 ó 2); S= accidente cerebro vascular (P= 1); B=

sangrado (P= 1); L= RIN lábil (P= 1); E= edad > 65 años (P= 1); D= fármacos ó alcohol (P= 1 ó 2); máximo 9

puntos. Una puntuación 3 indica riesgo elevado de sangrado con cumarínicos34

Para CHADS2 > 2 : se recomienda trata-

miento crónico con ACO en pacientes con

FA, con un RIN= 2-331.

Existe una clara relación entre la

puntuación CHADS2 y la tasa de ACV.

Para CHADS2= 0, corresponde un riesgo de

1.9 (IC 95%, 1,2-3) de tasa de ACV.

Para CHADS2= 6 corresponde una tasa de

18.2 (IC 95%, 10,5 – 27,4).

EN una nueva clasificación denominada

CHA2DS2 – VASc , se han incorporado otros

factores de riesgo: sexo femenino, edad

entre 65 – 74 años y enfermedad vascular .

Posee un puntaje total de 9 puntos32.

6

No hay estudios que comparen los nACO con acenocumarol ni tampoco que los comparen entre si Los estudios disponibles de n ACO comparan su eficacia y seguridad con warfarina

Análisis de la información sobre eficacia y riesgo de los nACO.

I.- Eficacia de los nuevos anticoagulantes orales (nACO) comparados con warfarina

Al momento del análisis de los resultados de ensayos clínicos pivotales, (ver tabla 1) debemos considerar

varios puntos esenciales a fin de especificar la verdadera ubicación terapéutica de estos nACO en

relación a los clásicos (warfarina- acenocumarol), en la prevención de accidentes cerebro vasculares

(ACV) y tromboembolismo sistémico en fibrilación auricular no valvular.

1- tiempo de permanencia dentro del rango terapéutico (RIN) expresado como porcentaje.

2- edad de los pacientes.

3- factores de riesgo (CHADS2).

4- antecedentes de ACV previo o accidente isquémico transitorio (AIT).

5- tratamiento previo con antagonistas de vitamina K.

6- antecedentes de infarto de miocardio (IAM).

7- insuficiencia renal;

8- riesgo de efectos hemorrágicos moderados y/o graves.

Los tres estudios16,20, 24 (ver tabla 1), evaluaron la eficacia y seguridad comparada con warfarina. No

se encontraron trabajos comparativos con acenocumarol, ni tampoco

comparativos de los tres nACO entre sí (ensayos cabeza a cabeza).

En los tres estudios la variable principal fue ACV ó embolismo sistémico

y como medida de seguridad, hemorragia severa (definida como una

caída de las cifras de hemoglobina de al menos 20 g/l, transfusión de

como mínimo 2 unidades, hemorragia mortal o hemorragia en un órgano

vital); y como variables secundarias ACV isquémico y hemorrágico,

infarto de miocardio y muerte por todas las causas, entre otras (ver

tabla 1).

El estudio con dabigatrán (RE-LY)16 fue aleatorizado y ciego con respecto a las dosis de dabigatrán, y

abierto en relación del comparador, warfarina a dosis ajustadas para obtener un RIN 2-3. Es un ensayo de

no inferioridad en pacientes (n=18.113) con FA y riesgo de ACV. La hipótesis primaria de no inferioridad es

demostrar que el dabigatrán no es peor que la warfarina, con un margen de no inferioridad de 1.46 Esto

significa que el estudio permite que el dabigatrán presente un 46% más de eventos (ACV,

tromboembolismo sistémico ,TES) sin considerar que ésta diferencia “sea relevante clínicamente”.

Con dabigatrán en dosis de 110 mg/12 hs

LA tasa anual de ACV ó TES fue similar en ambos grupos: 1,69% para warfarina y 1,53% para dabigatrán; RR= 0,91, (IC95% 0,74-

1,11) valor significativo para no inferioridad p<0.001.

Hemorragia grave: 3,36 % para warfarina, versus 2,71% para dabigatrán (RR: 0,80, 95% IC 0,69-0,93)

ACV-hemorrágico fue de 0,38 % para warfarina y 0,12% para dabigatrán (RR: 0,31, 95% IC 0,17-0,56).

La tasa de mortalidad anual fue de 4,13 % para warfarina vs 3,75 % (RR: 0,91, 95% IC 0,80-1,03) .

Dabigatrán no demostró superioridad a warfarina en ninguna de las variables estudiadas

7

Con dabigatrán en dosis de 150 mg/12 hs

LA tasa anual de ACV ó TES fue de 1,68% para warfarina y 1,11% para dabigatrán (RR=0,66 (IC 95% 0,53-0,82) p<0,001 para

superioridad.

Hemorragia grave : 3,38% de eventos anuales para warfarina vs 3,11% dabigatrán (RR: 0,80, 95% IC 0.69-0,93) ( no significativo)

ACV hemorrágico anual fue de 0,38 % para warfarina vs 0,10 % con dabigatrán 150 mg/12 hs (RR: 0,31, 95% IC 0,17-0,56)(

significativo)

Tasa más alta de hemorragia GI

La tasa de mortalidad anual fue de 4,13 % anual para warfarina versus 3,64% (RR: 0,91, 95% IC 0,80-1,03) (no significativo). Hubo

una tasa significativamente más alta de hemorragia GI con dabigatrán que con warfarina16

Hubo más tendencia a infartos de miocardio con 110 mg/12 hs RR= 1,35 (IC 95% 0-98-1,87) a RR= 1,38 (IC 95% 1-1,91) que con 150

mg/12 hs.

Otros efectos secundarios importantes de mencionar son dispepsia, epistaxis y hematuria ¿similares ?con ambas dosis.

Las principales conclusiones del estudio son que dabigatrán en dosis de 110 mg/12 hs no demostró ser

inferior a warfarina respecto a riesgo de ACV o embolismo sistémico. Con riesgo similar de

hemorragias. Con dosis de 150 mg/12 hs se observaron menos ACV ó embolismo sistémico pero el

riesgo de hemorragia GI fue significativamente mayor con dabigatrán que con warfarina.

El estudio con rivaroxabán (Rocket-AF)20 fue doble ciego, aleatorizado en pacientes con FA no valvular,

con insuficiencia renal moderada (n= 14.264), para recibir una dosis diaria de 20mg (o 15 mg día) de

rivaroxabán o warfarina ,dosis ajustada para obtener un RIN de 2-3, para la prevención de ACV ó

embolismo sistémico. La hipótesis primaria del estudio fue demostrar la no inferioridad del rivaroxabán

frente a warfarina, con un margen de no inferioridad de 1.46%. En el análisis por protocolo, las variables

primarias de ACV ó embolismo sistémico, fueron de 1,7 % de eventos anuales con rivaroxabán y 2,2 % con

warfarina, una reducción del riesgo del 21%, HR=0,79 (IC 95% 0,66-0,96) significativo para no inferioridad.

Cuando el análisis se realizó por intención de tratar (ITT), el porcentaje de eventos anuales fue de 2,1%

para rivaroxabán vs 2,4% para warfarina, HR=0,88 (IC 95% 0,75-1,03) no significativo para superioridad.

Ambos tratamientos mostraron valores similares de hemorragias, 14,9 % vs 14,5 % respectivamente : RR:

1.03 (95%IC 0.96-1.11). El grupo tratado con rivaroxabán tuvo menos hemorragias intracraneales pero más

hemorragias GI (3.2% rivaroxabán vs 2.12% warfarina (el intervalo de confianza del riesgo no se publicó)

8

La conclusión es que el rivaroxabán no es inferior a la warfarina en la prevención del ictus y embolia

sistémica, en pacientes con fibrilación auricular no valvular. No se observan diferencias en

hemorragias severas, pero si un incremento de hemorragias gastrointestinales graves con

rivaroxabán.

El estudio con apixabán (Aristotle)24, fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, en pacientes con

fibrilación auricular y por lo menos un factor de riesgo (n=18.201) que comparó apixabán en dosis de 5mg

dos veces diarias versus warfarina en dosis para obtener un RIN 2-3. La variable principal estudiada fue

ACV hemorrágico o isquémico y embolismo sistémico. El ensayo fue protocolizado para no inferioridad

(margen de no inferioridad de 1.44), y para un segundo análisis de superioridad de la variables principales

y frecuencias de eventos hemorrágicos y muerte por todas las causas.

El número de eventos anuales fue de 1,27% para apixabán y 1,60 % para warfarina, con HR: 0,79 (IC 95%

0,66-0,95) con P< 0,001 para no inferioridad y P<0,01 para análisis de superioridad. Los eventos

hemorrágicos graves fueron de 2,13 % para apixabán versus 3,09 % para warfarina, HR: 0,69, (IC 95% 0,60-

0,80) significativo. La muerte por cualquier causa fue de 3,52 % anual para apixabán versus 3,94 % para

warfarina (RR: 0.89, 95% IC 0.80-0.99). El ACV hemorrágico tuvo una frecuencia del 0,24 % anual para

apixabán vs 0,47 % para warfarina, P<0,001 (RR: 0.51, 95% IC 0.35-0.75). No hubo prácticamente

diferencias en el ACV isquémico entre ambos grupos.

En conclusión, de acuerdo a los datos presentados el apixabán, demostraría superioridad en la

prevención del ACV-embolismo sistémico en relación a la warfarina. Reduce significativamente las

hemorragias graves, hemorragias intracraneales; aunque no hay diferencias en cuanto a hemorragias

intestinales graves.

9

TABLA 1: Prevención de ACV y embolismo sistémico en fibrilación auricular (FA) no valvular con

anticoagulantes orales: (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán)

ESTUDIOS

RE-LY

ROCKET AF

ARISTOTLE

Características del estudio

Medicamentos vs. Comparador

DABIGATRAN WARFARINA

RIVAROXABAN WARFARINA

APIXABAN WARFARINA (RIN 2-3)

pacientes Nº y tipo

18.113 con FA no valvular y al menos 1 FR de ACV

14.264 con FA no valvular y riesgo moderado-alto

18.201 con FA no valvular y al menos 1Factor de

riesgo de ACV

Edad (años) 71

73 70

Dosis Intervención/ Dosis comparador

110 mg/ 12 hs Ajustar dosis WARF.

a RIN 2-3

150 mg / 12 hs Ajustar dosis

WARF. a RIN 2-3

20 mg / 24 hs Ajustar dosis WARF. a

RIN 2-3

5 mg /12 hs Ajustar dosis WARF. a RIN

2-3

Variables primarias de EFICACIA

RR – IC 95% RR – IC 95% HR – IC 95% HR – IC 95%

ACV ó Embolismo Sistémico

0,91 (0,74 - 1,11) 0,66 (0,53 – 0,82) 0,88 ( 0,75 – 1,03)* 0,74 (0,66 – 0,46)**

0,79 (0,66 – 0,95)

ACV Hemorrágico 0,31 (0,17 – 0,56) 0,26 (0,14 – 0,49) 0,67 (0,47 – 0,93) 0.51 (0.35 – 0.75)

Variables de seguridad

Hemorragia Severa 0,80 (0,69 – 0,93) 0,93 (0,81 – 1,07) 1,03 (0,96 – 1,11) 0,69 (0,60 – 0,80)

Hemorragia GI 1,10 (0,86 – 1,41) 1,50 (1,19 – 1,89) 1,46 (1,19 – 1,78) 0,89 (0,70 – 1,15)

Infarto de Miocardio 1,35 (0,98 – 1,87) 1,38 (1 – 1,91) 0,81 (0,63 – 1,06) 0,88 (0,66 – 1,17)

Muerte por todas las causas

0,91 (0,80 – 1,03) 0,88 (0,77 – 1,00) 0,85 (0,70 – 1,02) 0,89 (0,80 – 0,99)

CHADS 2 (Distribución %)

0 – 1 32,6 32,2 (WARF, 30,9) ---- 34 (WARF, 34)

2 34,7 35,2 (WARF, 37) 13 (WARF, 13,1) 35,8 (WARF, 35,8)

3 32,7 32,6 (WARF, 32,1) 87,1 (WARF, 86,9) 32,2 (WARF, 30,2)

RIN TPM

% medio de tiempo en rango terapéutico

64% 64% 55% 62%

* Intención por tratar ** Análisis por protocolo

Abreviaturas tabla: FR= factores de riesgo; WARF: warfarina

Es muy importante tener en cuenta el grado de control del RIN para warfarina, el tiempo promedio de

mantenimiento en el rango terapéutico 2-3 del RIN, varió de 64 % del ensayo RE-Ly (dabigatrán), a 62 %

en el Aristotle (apixabán) y solamente 55 % en el Rocket-AF (rivaroxabán), esto podría estar

sobreestimando la eficacia del rivaroxabán frente a warfarina, pero en ninguno de los tres ensayos se

alcanzan los valores óptimos de RIN.

En un estudio sistémico35 comparativo indirecto entre dabigatrán vs rivaroxabán frente a las diferencias en

la variable principal (ACV-embolia sistémica), en los pacientes mejor controlados con warfarina y

permanencia de más del 66 % del tiempo dentro del rango terapéutico, no fueron observadas diferencias

entre dabigatrán (ambas dosis), rivaroxabán y warfarina. Pero con rivaroxabán se incrementó un 30% en

forma significativa el riesgo de hemorragia grave (OR= 1,30, IC 95 % 1,01 - 1,69).

10

Considerando la ausencias de trabajos comparativos entre los tres medicamentos, un reciente

metaanálisis36 consideró que el apixabán y el dabigatrán 110 mg/12 hs pueden ofrecer mejor balance

riesgo/ beneficio, y el dabigatrán 150 mg/ 12 hs podría ser preferido en pacientes con alto riesgo de

embolismo37

II. Riesgo de los nACO comparados con warfarina

El efecto adverso (EA) más importantes de los tres medicamentos,

es la producción de hemorragias(relacionadas con las dosis y el

grado de funcionamiento renal).

Este EA es muy importante si consideramos la edad promedio en que

se presenta la FA y el probable deterioro renal de los pacientes38,39.

EN un reciente meta análisis40 se analizan 43 ensayos (151.578

pacientes);en 19 ensayos que evaluaron riesgo de hemorragia gastrointestinal, se compararon los nACO vs

tratamiento estándar. El Odds Ratio para hemorragia GI total estimado con los nACO (dabigatrán,

rivaroxabán, apixabán) fue de 1,45 (IC 95% de 1,07-1,97) , lo que significa que aumentaba un 45% el

riesgo de hemorragias GI con el uso de los nACO. Este metaanálisis presentaba un alto grado de

heterogeneidad ,lo que debilita la fuerza de la evidencia. Para el síndrome coronario agudo, el riesgo de

hemorragia fue mayor, incrementó un 421%, comparado al tratamiento estándar. (OR de 5,21 (IC 95%

2,58-10,53)

Por lo tanto en los estudios de utilización de estos compuestos en trombosis venosa o en el síndrome

agudo coronario existe un aumentado riesgo a las hemorragias gastrointestinales, comparado con los

tratamientos estándar.

Varios ensayos clínicos y revisiones sistemáticas han mostrado una asociación entre el uso de dabigatrán y

un incremento del riesgo de infarto de miocardio (IAM) o de síndrome coronario agudo (SCA), hecho ya

observado también en el ECC Re-LY16, y confirmado recientemente (revisión sistematica con 30.514

pacientes41 y metaanálisis 42 donde se observó un aumento del riesgo de IAM o SCA en un amplio

espectro de pacientes comparado con diferentes controles . Es un alerta importantes la presencia de un

serio daño CV por el uso de dabigatrán41,42 .

A pesar de medidas de revascularización o tratamiento antiplaquetario, después del síndrome coronario

agudo, frecuentemente se observan eventos recurrentes isquémicos. Como sabemos la warfarina reduce la

isquemia recurrente pero aumenta los riesgos de hemorragia y las dificultades para el mantenimiento en

el tiempo de los valores del RIN apropiados. El uso de otros anticoagulantes como el rivaroxabán en dosis

menores, se ha intentado como una alternativa para reducir los eventos isquémicos43

Riesgo de hemorragia grave con nACO

EL principal efecto adverso de los nACO es la hemorragia, relacionada con la dosis y el funcionamiento renal.

Dabigatrán 150 mg/12 hs

rivaroxabán apixabán

11

En noviembre del 2011, luego de solo doce meses de utilización de dabigatrán en Nueva Zelanda, el

servicio de farmacovigilancia recibió 295 notificaciones de reacciones adversas al medicamento,

incluyendo 124 casos de hemorragia, de las cuales 51 de ellas fueron graves. Este dato contrasta con los

127 casos de hemorragia notificados con warfarina en el período de Enero del 2006 - Diciembre 2010

donde 9 casos fueron graves44. En octubre de 2011 después de seis meses de haber sido aprobado en

Australia para prevención de accidentes cerebrovasculares en fibrilación auricular, se recibieron 297

notificaciones de reacciones al dabigatrán, que incluyeron 70 casos de hemorragias graves, 48

gastrointestinales y 6 intracraneales45. En Francia también fueron notificados 210 casos de efectos

adversos para dabigatrán, con 93 casos graves (44 %) 46

Costo – Efectividad

Los resultados de evaluación costo-efectividad47 demuestran que la warfarina es más costo efectiva en

poblaciones bien controladas y con moderado riesgo de ACV o embolismo sistémico en fibrilación

auricular. Con (CHADS2>3) el dabigatrán 150 mg/12 hs es más costo efectivo en las poblaciones con alto

riesgo en relación a la utilización de warfarina, siempre y cuando el tiempo de rango terapéutico para

warfarina sea pobre (por debajo de 66%); estos datos económicos surgen de estudios realizados en países

de ingreso alto o países desarrollados.

Los costos y precios de venta en nuestro país para dabigatrán y rivaroxabán y cumarínicos son presentados

en la tabla 3 Aunque el Apixabán ya fue aprobado por la Agencia Argentina de medicamentos (ANMAT)

para su comercialización, el mismo no se encuentra en venta en nuestro país. La Obra Social para

Jubilados y Pensionados (PAMI) y la Obra Social de la Provincia de Buenos Aires (IOMA), ambas con un total

de aproximadamente 6 millones de afiliados. Tienen incluidos en su lista al dabigatrán y rivaroxabán con

descuentos de hasta un 50% de su precio de venta.

12

En el gráfico se presentan los precios más caro y más barato de las especialidades medicinales disponibles

de anticoagulantes orales. El precio se expresa en pesos por Dosis Diarias Definidas (DDD), que es la dosis

estándar para un día de tratamiento para un medicamento determinado.

Esto nos permite establecer los precios equivalentes y así observar la amplia variabilidad, no solo entre

fármacos, sino entre las diferentes marcas comerciales

CONCLUSIONES FINALES

Considerando los resultados de los ensayos clínicos pivotales y revisiones sistemáticas, donde se ha

analizado la eficacia, seguridad, conveniencia y costo de los nuevos anticoagulantes: dabigatrán,

rivaroxabán y apixabán (nACO), en la prevención del accidente cerebro vascular o embolismo sistémico en

fibrilación auricular no valvular, resulta difícil definir su lugar en la terapéutica:

Se conoce poco de su eficacia y seguridad a largo plazo

La experiencia acumulada en la práctica médica con los nACO es muy limitada, ya que son de

reciente aprobación, y por lo tanto no se han utilizado extensamente como para detectar sus

posibles efectos adversos (análisis post-mercado), morbilidad, hemorragias graves o moderadas,

efectos cardiovasculares, interacción con alimentos y fármacos entre otros efectos posibles.

Todos los ensayos clínicos hasta ahora presentados han sido diseñados para demostrar que los

nACO no son inferiores (ensayos de no inferioridad) a la warfarina, no existiendo ensayos clínicos

donde se utilice el acenocumarol como comparador.

Considerando que la fibrilación auricular y su complicación más importante (ACV-embolismo

sistémico) se observa con más frecuencia en pacientes de edad superior a 75 años en promedio, es

importante tener en cuenta, que estos pacientes en general poseen múltiples comorbilidades

(insuficiencia renal, hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, etc.) y con múltiples tratamientos

y por lo tanto con probables interacciones medicamentosas, que de no considerarse podría

agravar los efectos adversos de los nACO con hemorragias graves y/o disminución de su eficacia49

En pacientes menores de 75 años solamente el dabigatrán 150 mg/12 hs logra una disminución

estadísticamente significativa del riesgo de ACV-embolia sistémica frente a warfarina.

Los análisis indirectos, sugieren que los nACO no son inferiores a la warfarina en la prevención de

la ACV o embolismo sistémico, y con similar aumento del riesgo de hemorragia, de ellos el

dabigatrán 110 mg/12 hs y el apixabán son los que presentan menores riesgos de hemorragias

graves.

El análisis de los costos es importante, teniendo en cuenta los altos precios de estos

medicamentos. Se requieren más estudios sobre costo-efectividad de los nACO, especialmente

donde el comparador, warfarina, se utilice con un control estricto del RIN 2-3 por encima del 66%

del tiempo, ya que ninguno de los nACO ha mostrado beneficios en la prevención del ACV o

embolismo sistémico cuando el RIN 2-3 está por encima de los valores antes mencionados.

13

Cuando el CHADS2 es >2 el dabigatrán 150 mg/12 hs y apixabán reducen en comparación a

warfarina el riesgo de ACV-embolismo sistémico. Pero solamente el apixabán disminuiría las

hemorragias graves. Con CHADS2 <2, ninguno se los nuevos anticoagulantes reduce

significativamente el ACV o embolias sistémicas en comparación a warfarina, y solamente

dabigatrán 110mg/12 hs y apixabán reducen significativamente las hemorragias graves frente a

warfarina

En los pacientes tratados con dabigatrán se puede observar un aumento del riesgo de síndrome

agudo coronario y de infarto de miocardio comparado con warfarina

En relación a la carencia de antídoto, es importante tener en cuenta que tanto dabigatrán como

apixabán requieren dos dosis diarias, y que fundamentalmente el dabigatrán es eliminado por vía

renal, aumentando su riesgo de hemorragia cuando el clearance renal es bajo. Las dosis y la

relación al aclaramiento renal deben ser controlados con frecuencia, a fin de modificar las dosis y

no producir los efectos adversos por acumulación del medicamento.

La falta de estudios comparativos (cabeza a cabeza) entre los tres anticoagulantes, la

heterogeneidad de los ensayos observados, y la utilización de warfarina con valores del RIN por

debajo del estipulado como el necesario, no nos permiten sacar conclusiones sobre cuál de ellos

es el más apropiado para ser indicado en la prevención de ACV o embolismo sistémico en la

fibrilación auricular (no valvular).

Por lo tanto, considerando la información analizada49,50, 51, 52, 53, podemos concluir que solamente

en ciertas condiciones los nACO (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán) no son inferiores en eficacia

a warfarina, y estarían indicados en aquellas situaciones en las que:

1- Existe intolerancia a los derivados cumarínicos (warfarina, acenocumarol),

hipersensibilidad conocida o contraindicaciones específicas.

2- Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal, o con ACV isquémico y alto riesgo

de hemorragia(HAS-BLED>3)

3- Existe imposibilidad de manejo del RIN en valores que aseguran la anticoagulación (más

del 65% en el rango terapéutico, RIN 2-3.

4- Las medidas de los factores de riesgo para ACV son elevadas a juzgar por el CHADS2 >2 y

siempre considerando los factores de riesgo para la producción de hemorragia.-

Pero recordar que los nACO carecen de medicación de rescate frente a una hemorragia

grave o en circunstancias quirúrgicas de emergencia, a diferencia de la warfarina que

permite la utilización de vitamina K, plasma congelado fresco o complejos concentrados

de protrombina.

14

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Folia Doc Editores Responsables: Dr. Guillermo Cobián (Fundación FEMEBA) Prof. Dr. Héctor 0. Buschiazzo (Fundación FEMEBA) Directora: Prof. Dra Perla M. de Buschiazzo Redacción y Coordinación: Prof. Dr. Héctor 0. Buschiazzo, Dr. Martín Cañás.