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Ocriplasmina: meccanismo di azione e indicazioni dai trials clinici
L. Colecchia
OSPEDALE CRISTO RE - Roma Centro Multifunzionale di Diagnosi e Chirurgia Oftalmologica Direttore: Dr. Guido Lesnoni
No financial disclosure
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Adesione cortex vitreale alla membrana limitante interna (MLI) consentita da macromolecole:
• Fibronectina • Laminina • Condroitin solfato • Proteoglicani • Collagene
Aree di maggiore aderenza: • Base del vitreo • Equatore • Disco ottico e macula • Vasi retinici
Interfaccia vitreoretinica
Ponsioen TL, et al Prog Retinal Eye Res 2010,29 580-595. Courtesy of Peter K Kaiser , MD ww
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• Stalmans P et al. Retina 2013;33:2003 • Sebag J. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242:690 • Sebag J. Br J Ophthalmol 2009;93:989
Non patologico/asintomatico
Patologico/sintomatico
Foro Maculare a tutto spessore
Trazione Vitreopapillare
Macula Disco Ottico Base Vitreale
Membrane Epiretiniche
Adesione Vitreomaculare
focale
Retinoschisi foveale
Pucker Maculare
Edema Maculare Diabetico
AMD Foro Lamellare
Emorragia Vitreale
Rottura Retinica
Periferica
Distacco di Retina
DPV Completo con fibrosi
DPV Incompleto con adesione foveale
Separazione degli strati retinici
Patologie Concomitanti
DPV Incompleto con adesione al disco ottico
Aumentata Trazione Periferica
Trazione Vitreomaculare
Isolata Concomitante
Adesioni Vitreoretiniche
Conseguenze del DPV Anomalo
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• Adesione vitreo-maculare (VMA): adesione del vitreo in macula in assenza di alterazioni morfologiche
• Trazione vitreo-maculare (VMT): streching maculare determinato da presenza di forze tangenziali e antero-posteriori
VMA in macula può indurre una VMT
Quadri clinici
Johnson MW. Am J Ophthalmol 2010;149:371 ww
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Trazione VitreoMaculare (VMT)
1. Shechtman DL, Dunbar MT. Optometry 2009;80:681 2. Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148
CME, cystoid macular edema; ERM, epiretinal membrane; MH, macular hole
Foro maculare a tutto spessore
VMT implicata nella formazione di CME, ERM, e MH1
• VMT focale (< 1500 µm) di solito induce formazione di MH, CME trazionale e distacco di retina in fovea2
• VMT ampia (> 1500 µm) generalmente associata ad ERM, ispessimento retinico diffuso, minor possibilità di recupero della depressione foveale2
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•Sintomi �BCVA: da lieve riduzione con metamorfopsie a grave
diminuzione con fotopsie �Calo del visus può essere progressivo e svilupparsi
lentamente per l’azione costante delle forze trazionali1 •Diagnosi: OCT2,3
�Alta risoluzione OCT consente di verificare la presenza di VMA prima che i sintomi siano rilevabili
1.Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148 2.Stalmans P. Retinal Physician. 2011 3.Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69
VMT: sintomi e diagnosi
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• “Watchful waiting”: intervento in caso di peggioramento dei sintomi1
• Chirurgia vitreoretinica (VPP): obiettivo rimozione adesione e conseguenti forze trazionali2
VMA, VMT, MH: approcci terapeutici classici
1.Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311 2.Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69
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Esiste strategia alternativa a “Watchful Waiting”? Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311
Vitrectomia VPP
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Ocriplasmina
Ocriplasmina (Microplasmina): forma tronca della plasmina umana prodotta con tecnica di DNA ricombinante, con proprietà catalitiche1,2
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Principali differenze: plasmina autologa vs Ocriplasmina
1.Gandorfer A. In Pharmacology and Vitreoretinal Surgery 2009;44:26 2.Chen W et al. Eye (London) 2008;22:300 3.Schneider E & Johnson M. Clin Ophthalmol 2011;5:1151 4.Nagai N et al. J Thromb Haemost 2003;1:307 5.de Smet et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:8208
Plasmina autologa
• Proteasi umana isolata da siero1
• Peso molecolare: 88 kDa2
• Produzione lunga e costosa 3
Ocriplasmina
• Forma tronca, ricombinante della plasmina 4
• Peso molecolare: 27.2 kDa5
• Può essere prodotta su scala industriale
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Ocriplasmina
1. Gandorfer et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:641–647 2. In vitro experiments. ThromboGenics, Data on File
yDati pre-clinici1,2 � Detiene attività enzimatica della plasmina � Targets: fibronectina, laminina, collagene
Collagene
Fibronectina
Collagene
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Ocriplasmina: attività proteolitica • Determina duplice effetto:
� liquefazione vitreale � separazione vitreo da MLI e superficie retinica interna
lasciando ILM intatta (a differenza della vitrectomia)
1.Gandorfer A et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:641 2.Sebag J. Retina Today April 2012:55 3.de Smet MD et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:814 4.de Smet MD et al. Ophthalmology 2009;116:1349
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MIVI-010 (PK)
Jul 2010
Cronologia sviluppi clinici Ocriplasmina
MIVI-004 Feb 2007
MIVI-005 Dec 2009a
2011 2010 2009 2008 2007 2006
MIVI-008 Jan 2010
MIVI-009 (Paeds)
Jan 2010a
AMD IIS Oct 2009a
2005 2004
MIVI-001 Dec 2004
MIVI-002 Dec 2006
MIVI-003 Dec 2006
MIVI-006 MIVI-007 Nov 2008
MIVI-012 Q2 2011a
MIVI-014 Q4 2011a
Numero totale pazienti trattati: >800
MIVI: Microplasmin Intravitreal Injection trials www.o
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M 6 M 3 G 28 G 14 G 7 Iniezione intravitreale
Ocriplasmina 125 μg N=464
Placebo N=188
652 occhi totali
TG-MIVI-006 (US 2:1)
TG-MIVI-007 (EU e US 3:1)
Endpoint Primario • Risoluzione farmacologica VMA g 28 Endpoint Secondario • Distacco posteriore vitreo (DPV) totale
• Iniezione di placebo
Trials multicentrici randomizzati di fase III, placebo-controllo, in doppio cieco, per la valutazione di iniezione intravitreale (IVT) di Ocriplasmina per il trattamento non chirurgico di VMA sintomatica
MIVI-006 e 007
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Dati demografici pazienti e caratteristiche della malattia al baseline
Stalmans P et al. N Engl J Med 2012;367:606 (supplementary material)
Caratteristiche demografiche gruppi di studio e malattia di base simili, con due eccezioni: • Pseudofachia più comune in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (37,1% vs 28,2%, rispettivamente, p <0.05)
• Più donne in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (67,7% vs 61,2%, rispettivamente, p <0.05)
Caratteristiche Placebo (n=188) Ocriplasmina (n=464)
Età media , anni (range) 70.7 (24–97) 72.1 (18–93) Femmine, n (%) 115 (61.2) 314 (67.7)
Bianchi, n (%) 174 (92.6) 428 (92.2) Pseudofachici, n (%) 53 (28.2) 172 (37.1)
AV media al baseline BCVA, ETDRS (Snellen) 65.1 (4/10) 63.9 (4/10)
Caratteristiche della patologia, n % VMT 126 (67.0) 328 (70.7) MH 47 (25.0) 106 (22.8) ERM 68 (36.2) 184 (39.7)
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Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)
FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)
ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)
Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
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Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)
FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)
ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)
Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
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Età e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento
6.2%
23.3%22.1%
47.5%
0
10
20
30
40
50
60
≥65 years <65 years
Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
p<0.001
p=0.008
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
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T, %
VMT, vitreo-macular traction www.o
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Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)
FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)
ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)
Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)
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ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
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Chiusura non chirurgica foro g. 28 Dimensione del foro
16.0%
5.3%0%
58.3%
36.8%
0%0
10
20
30
40
50
60
70
80
58,3%
16,0%
5,3%
36,8%
0% 0%
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ura
farm
acol
ogic
a de
l MH
, %
N= 25 48 19 38 3 19
≤250 µm >250 to ≤400 µm >400 µm
Placebo (N=47)
Ocriplasmin (n=105)
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Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)
FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)
ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)
Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
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Estensione area di adesione al baseline e risoluzione VMA a g. 28
0%
14.6%
5.9%
34.7%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
VMA Diameter >1500 μm VMA Diameter ≤1500 μm
p=0.113
p<0.001
6/102 18/123 109/314 0/41
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T, %
Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
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Per gruppo di trattamento
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Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)
FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)
ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)
Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)
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ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
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ERM al baseline e risoluzione VMT a g. 28
1.5%
14.3%
8.7%
37.4%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
ERM at Baseline No ERM at Baseline
p=0.046
p<0.001
1/68 16/184 17/119 101/270
Prop
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VM
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Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
ERM NO ERM
Per gruppo di trattamento
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Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) 80 (17.2)
FTMH presente, n (%) 47 (25.0) 106 (22.8)
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* 123/176 (69.9) 314/440 (71.4)
ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2)
Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9)
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ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
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Fachia/pseudofachia al baseline e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento
3.8%
12.6%13.4%
34.2%
0
5
10
15
20
25
30
35
Pseudophakic Phakic
p=0.051
p<0.001
2/53 23/172 17/135 100/292
Prop
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Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Pseudofachici Fachici ww
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Riassunto selezione paziente
23,3 25,5
14,3 14,6 12,6
47,5 50
37,4 34,7 34,2
0
10
20
30
40
50
60
Età˂65 FTMH No ERM VMT≤1500µm Fachia
Placebo (N=188)
Ocriplasmina (N=464)
Data on file. ThromboGenics, Inc. 2012
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L’incidenza di eventi avversi gravi non differisce significativamente tra i due gruppi
Eventi avversi gravi in MIVI6/7
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•Risoluzione spontanea di VMT rara •”Watchful waiting“ VMT può portare a danni retinici irreversibili (CME, MH)
•Trattamento farmacologico DPV può essere tempestivo con minore manipolazione retina miglioramento BCVA in una % significativa di pazienti
•Profilo di sicurezza molto buono: scarse complicanze
•Necessari ulteriori studi su safety •Fondamentale rispetto indicazioni
Conclusioni
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Trazione Vitreomaculare (VMT)
• Senza membrana epiretinica ERM • Ampiezza adesione ≤ 1500 µm
Trazione Vitreomaculare (VMT) con foro maculare FTMH
• Diametro del foro maculare ≤400 µm • Senza membrana epiretinica • Ampiezza adesione ≤ 1500 µm
2 tipologie di pazienti
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