No Slide Title - MTA KOKIkoki.hu/data/cikkek/106/1063/cikk-106370/9 Depresszio (Zelena).pdf · Gyakori tévhitek • A betegség létezését a társadalom nagy része nem fogadja

Zelena Dóra

Gyakori tévhitek

• A betegség létezését a társadalom nagy része nem

fogadja el („kortünet”, „jellemgyengeség”, moralizálás)

• Szomorúság = depresszió

• Gyász = depresszió

• A depresszió pihenéssel, környezetváltozással

gyógyítható („szedd össze magad”)

• ↔A pszichiáterek mindenkit „bolondnak” minősítenek

• A depresszió (gyógyszerekkel) nem gyógyítható

• Az antidepreszívumok „mérgezik az agyat”, vagy

hozzászokást okoznak

• Szendi Gábor: Depresszióipar

A depresszió

orvosi értelemben vett betegség

• Meghatározott tünetek (min. 5 a DSM-V listáról)

• Meghatározott ideig (min. 2 hét)

• Meghatározott genetikai, biológiai és

pszichoszociális komponensek

• Meghatározott terápiákra gyógyul

WHO országjelentés 2001, Magyarország

Major depresszió élettartam elfordulása 18-65

éves populációban:15,1%

Affektiv és szorongásos zavarok gyakorisága az

alapellátásban:15 %

(Rihmer Zoltán, Szádoczky Erika)

Előfordulási gyakoriság

USA 17%, Japán 3% jelentkezik életük során

legalább egy depressziós epizód (lifetime

prevalence) (2004).

Egy éves időszakra a férfiak 3-5%, a nők 8-10%-ában

volt megfigyelhető (Észak Amerika, 2000).

disability adjusted life year (DALY) a betegség, korai

halálozás miatt elvesztett évek száma

Magyarország sorrend: 134/192, DALY: 847/100.000

Jelentőség

• Vezető kórok az USA-ban a 15-44 éves

korosztályban (2004)

• Vezető kórok a világban 5 éves kor felett (1996)

• Munkakiesésben a 3. (családi krízis, stressz után)

(1996)

• USA kiadásai depresszióra

$70 billion orvosi kiadás

$12 billion munkanapok kiesése

$11 billion munkaképesség csökkenése (2001)

Fontos következmény: Öngyilkosság

• 2005: 25/100.000

• világon 8/107. (1985-

2015) vagy 16/170.

hely (2012)

Öngyilkossági ráta alakulása Magyarországon

15-19%-a a nem kezelt

depressziósoknak lesz öngyilkos

65-87%-a az öngyilkosoknak

nem kezelt depressziós

(PMC3698008)

a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai

funkciói (ha van)

a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-IV-TR szerinti

ismertetése

idegrendszeri mechanizmusok

laboratóriumi vizsgálat eszközei

jelenlegi gyógyítási eljárások

perspektívák

A depresszió biológiai funkciója

Evolúciós pszichológia:

1972 John Price - engedelmesség

vereség stressz; szerotonin kisebbrendűség =

más stratégia

A depresszió biológiai funkciója

Testi betegség: evolúciós előny az energia

koncentrálása a testi felépülésre.

Lelki-idegrendszeri betegség kezdeti tünete vagy

társbetegsége.

Kreativitás és hangulatzavar

A depresszió, és különösen a bipoláris zavar kb. 3-

5x gyakoribb kiemelkedő kreativitású emberek

között:

- Tudósok 44%

- Zeneszerzők (Beethoven) 50%

- Képzőművészek (van Gogh)56%

- Politikusok 59%

- Írók 88%

Winter, 1886/87

October, 1889

June, 1890

Van Gogh Dr. Gachet arcképe


funkciói (ha van)

a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-V szerinti

ismertetése




perspektívák

Hangulatzavarok osztályozása BNO-10

(betegségek nemzetközi osztályozása)

• Depressziós epizód

– Enyhe

– Mérsékelt

– Súlyos

– Súlyos, pszichotikus

• Visszatérő depressziós zavar

• Perzisztáló affektív zavar

– Ciklotímia

– Disztímia

• Egyéb affektív zavar

– Visszatérő rövid depresszió

• Bipoláris affektív zavar

– Jelenleg hipománia vagy mánia

– vagy depresszió

– vagy kevert állapot

– vagy jelenleg remisszióban

DSM-IV

• Major depressziós epizód

– Enyhe

– Mérsékelt

– Súlyos

– Súlyos, pszichotikus

• Major depressziós zavar, visszatérő

• Disztímiás zavar

• Ciklotímia

• Máshol nem osztályozott depressziós zavar

– Minor depresszió

– Premenstruális diszfória

• Bipoláris I vagy II zavar

– jelenleg hipománia vagy mánia

– vagy depresszió

– vagy kevert állapot

– vagy jelenleg remisszióban

• Máshol nem osztályozott bipoláris zavar

• Pszichoaktív szer okozta hangulatzavar

Bipoláris= Mániás depresszió, Manic depression MD

I. Mániás, nem feltétlen depresszióval

II. Depresszió, de legalább egy mániás szakasz is

Ciklotímia nagyon enyhe

DSM V

Perzisztens depresszív zavar

Gyász nem kizáró!

(kiváltó ok)

Disruptive mood

dysregulation disorder

www.ted.com

Robyn Stein DeLuca 3-8% PMS

Hangulatzavarok osztályozása

Bipoláris= Mániás depresszió, Manic depression MD

I. Mániás, nem feltétlen depresszióval

II. Depresszió, de legalább egy mániás szakasz is

Ciklotímia nagyon enyhe

A major depresszió diagnózisa (DSM-IV)

A. Az alábbi tünetek közül legalább ötnek jelen kell lenni, minimálisan 2 hétig:

depressziós, szomorú hangulat

az érdeklődés és örömkészség jelentős csökkenése

lényeges súlycsökkenés/gyarapodás

alvászavar (csökkent/fokozott alvás)

motoros nyugtalanság/gátoltság

fáradtság, erőtlenség, levertség

értéktelenség érzése, önvádlás, bűntudat

csökkent gondolkodási, koncentrálási és döntési képesség

a halállal való foglalkozás, halálvágy, öngyilkossági szándék (terv, kísérlet)

B. A tünetek jelentős szenvedést/funkciózavart okoznak

C. A tünetek testi betegséggel (agydaganat, hypothyreosis stb.) vagy szer-használattal nem magyarázhatók

D. Nem gyászreakcióról van szó (3 hó)

Depresszió jellemzői • 1) Testi (vegetatív) tünetek:

- alvászavar, fáradtság,

- étvágyzavar (csökkenés vagy ritkábban növekvés), fogyás (vagy hízás)

- szexualis vágy csökkenése

• 2) Magatartási tünetek, amelyek a környezet számára a legkorábbi figyelmeztető jelek:

• megjelenés

- koránál idősebb benyomást tesz,

- tartása tónustalan,

- mozgása, beszéde meglassult

- arcmimika kifejezéstelen

• lehangoltság, koncentrációzavar, döntésképtelenség, aktivitáscsökkenés,

• munkaképtelenség, visszahúzódás,

• öngyilkossági kijelentések, esetleg kísérlet

• örömképesség, humorérzék elvesztése

• 3) Szubjektív, lelki tünetek:

• szomorúság,kedvetlenség, szorongás, aggodalom, reménytelenség,

• önleértékelés, bűntudat, ellenségesség-érzés

• motiváció, energia csökken

• halálvágy, öngyilkossági fantáziák

Depresszió tünetei, és típusai

Tünetek

végletes szomorúság, reménytelenség

önvád, önbecsülés hiánya

csökkent érdeklődés a külvilág iránt

memória és koncentrációs zavar

alvási, étkezési, szexuális problémák

Típusok

Minor rágódás negatív problémákon

bosszúság, irritáció, önsajnálat

pesszimista jövőkép

fizikai tünetek, betegség nélkül

eufória

tevékenységi kényszer, izgalom, agresszió

szórt, zavart állapot

élvhajhászás (mánia)

Major

unipoláris 15,1%

bipoláris 5,1%

Mánia tünetei

Tünetek

emelkedett hangulat,

hiperaktivitás,

csökkent alvásszükséglet,

figyelemzavarok,

megnövekedett önbizalom,

fokozott szexualitás,

felelőtlen, kockázatvállaló viselkedés

Életkori sajátságok

-csecsemőkorban apátia, alvászavar

-óvodáskorban pszichoszomatikus tünetek, enurézis

-iskolás korban teljesítményzavar, viselkedészavar

-serdülőkorban szomorúság, szuicid gondolatok, a

felnőttkorra jellemző kép

-időskorban gyakran larvált v.pseudodementia, anhedonia,

testi betegséghez társul, alvászavar

?

A depressziók legfontosabb klinikai jellemzői

• Nő:férfi arány (hormonok!)

major depresszió 2-2,5:1

bipoláris 1:1

• Elvált/egyedülálló/munkanélküli 2-3-szoros

• Alkohol-dohányzás ?

• Visszatérő epizódok

major depresszió 65-75%

bipoláris betegség 90-95%

• Szezonalitás (téli; SAD sesonal affective disorder) (SCN) 25-30%

• Gyakori társbetegségek szorongás, addikciók,

testi betegségek


funkciói (ha van)


ismertetése




perspektívák

kialakulásának tényezői

A depresszió kialakulásának tényezői Biopsychosocial (BPS) model - Engel 1977 Science

"To provide a basis for understanding the determinants

of disease and arriving at a rational treatments and

patterns of health care, a medical model must also

take into account the patient, the social context in

which he lives and the complementary system devised

by society to deal with the disruptive effects of illness,

that is, the physician role and the health care system.

This requires a biopsychosocial model."

A depresszió kialakulásának tényezői

Genetikai hajlam Korai negatív életesemények

Személyiség tényezők

Provokáló negatív

életesemény

Szociális támasz

Depresszió

Biopsychosocial (BPS) model - Engel 1977 Science

Three hit theory – de Kloet 2007

Genetika, környezet, depresszió (Rihmer)

Genetikai Korai negatív Kiváltó Depresszió

hajlam életesemény életesemény esélye

+ + + 80%

+ + – 50%

+ – + 50%

+ – – 30%

– + + 30%

– + – 10%

– – + 10%

– – – 0%

Kiváltó tényezők

1. Genetikai hajlam 30%?

családi halmozódás (amishok), poligénes,

polimorfizmus, 5-HT T (transporter) rövid változata ???

Caspi és mtsai, 2003 Science

2. Korai negatív életesemény

Epigenetika-FEJLŐDÉS: éhínség tele 1944-45

Virginia Wolf

Epigenetika

Felnőtt korban is!!!!

Környezethez való adaptáció:

Baktérium - spontán mutációs ráta nő; DNS szekvencia változása,

hosszútávú adaptáció, evolúció

Összetettebb szervezet – magatartási válasz: tanulás (hippocampus),

szinaptikus plaszticitás; epigenetikus változások a kapocs a környezet és a

genom közt, memória

Waddington 1940 „epi”genetics – minden ami a génekre „ráül”

Olyan („örökölhető”- mitózis, ↔meiózis) elváltozások, amik nem a

génszekvenciától függnek.

Ma: visszafordítható molekuláris elváltozások a DNS, RNS vagy fehérjék szintjén,

ami a gének funkcióját befolyásolja (ki-be kapcsol), de nem jár a DNS bázisok

sorrendjének megváltozásával.

Pszichogenetika, mentálgenetika (F. Galló Béla: A bennünk kódolt jövő)

Mechanizmus:

Chromatin remodeling

„Chromatin can’t be important, otherwise bacteria

would have it.” (Ordway and Curran 2002)

-Histon Modifications (Polycomb (gátló)-Trithorax

(serkentő); K:lizin; pl: H3K9ac; H3K27me3)

-DNA Methylation

Noncoding RNA

(riboszómális RNA, transzfer RNS)

-short: microRNA, piwiRNA, small nucleolar RNA,

promoter associated small RNA, transcription

initiation RNA etc.

-long: lnc RNA, sok van az agyban, szerep?,

miRNA prekurzor

Prionok

Nukleoszóma pozícionálás

DNA

Histone proteins

2 x (H2A, H2B, H3, H4)

Nucleosome

DNMT

???

HAT

HDAC HMT

HDM

—O—P—OH

│

│

O

O

H

│

Kinase

Phos-

phatase

Epigenetika

Kiváltó tényezők

3. Provokáló tényező

(szociális) stressz, depresszió a családban

betegség (asthma, stroke, pánik, szorongás)

krónikus fájdalom

pszichostimulánsok megvonása, alkoholizmus, droghasználat

egyes gyógyszeres kezelések (kortizol)

serdülőkor, időskor,szülés után, menopauza (hormonok!)

1. Genetikai hajlam 30%?

családi halmozódás, poligénes,

polimorfizmus, 5-HT T (transporter) rövid változata ???

Caspi és mtsai, 2003 Science

2. Korai negatív életesemény

Epigenetika-FEJLŐDÉS: éhínség tele 1944-45

Idegrendszeri programozás


funkciói (ha van)


ismertetése




perspektívák

A depresszió idegpályái limbikus rendszer: széli, határkérgi; kéreg és hipotalamusz közt

Érzelmek, ösztönök, emléknyomok

Papez 1937: Papez-gyűrű (hth-

kéreg) = érzelmek

Hippocampus – fornix – corpus

mamillare – fasciculus

mamillothalamicus – thalamus elülső

magcsoportja – gyrus cinguli – gyrus

parahippocampalis – hippocampus)

MacLean 1952 : Limbikus rendszer,

visceral brain

+kapcsolatok: előagy, hipotalamusz,

amigdala, szeptum

Jelenleg: +PFC

Fő bemenet:

Bulbus olfactorius

Tr. spinothalamicus

A depresszió idegpályái

Afferentáció:

szagló amigdala,

gumó hippokampusz

(OBXǂanosmia) (Song és Leonard, 2005 Neurosci Biobehav Rev)

10 000 szag megkülönböztetésére

vagyunk képesek→ emlékek

egyedi szaglenyomat = MHC

érzelmek, memória

Amigdala

Hippokampusz

Hipotalamusz

Prefrontális kortex

Raphe

Nucleus accumbens

Locus coeruleus


PET: lassabb

Atrófia



Aktiváció frontális lebeny

temporális lebeny

gyrus cinguli

bazális ganglionok

kisagy

(Fitzgerald és mtsai, 2008 Human brain map - metanalysis, red-increase, blue-decrease)


gyrus cinguli léziók, infarktus (???; ACTA NEUROBIOL EXP. 1972, 32:9-18; MEDICINA (2003) Vol.

39, No. 2)

limbic lobe (Sanamed, ID: 206464524)

↔anterior cingulotomy (ACING) in

chronic refractory depression (PMID: 17916331)

amygdala and anterior temporal

lobes, (basal ganglia) (PMID: 12626863)

Nagyobb léziók, lateralizáció??? –jobb

tünetmentes subkortikális

fehérállomány léziók (MRI; „silent

brain infarct”) PMID: 23154097

Léziók→depresszió

amigdala hippokampusz

gyrus cinguli


ráfe magvak Szerotonin=5-HT


Locus coeruleus

(alfa1: Kostowski, 1985, Pol J Pharmacol

Pharm; alfa2: Lipski és Grace, 2013,

Neuropsychopharmacology)

Noradrenalin


Nucl. accumbens dopamin (VTA)

jutalom

(Russo és Nestler, 2013, Nat Rev Neurosci)


A depresszió biológiai megközelítése

Biological psychiatry

Depresszió során csökken a központi idegrendszer

– szerotonin (szorongás, alvás, étvágy, szex,

agresszió)

– noradrenalin (éberség, motiváció, energia,

kognitív működések, alvás)

– dopamin (drive, jutalmazás, szex, étvágy, kognitív

működések)

rendszereinek aktivitása

(Monoaminok: katekolaminok (Adr, NA, DA) +

szerotonin; lebontás: MAO vagy COMT)

NH2

A depresszió monoamin elmélete Joseph Schildkraut (USA) 1965

NA funkcionális deficit→depresszió; NA túlsúly →mánia

Reserpin (VMAT-vesicular monoamin transporter blokkoló; NA, DA, 5-HT): vérnyomáscsökkentő, MH depresszió

NA

DA

A depresszió monoamin elmélete

Szerotonin (5-HT)- a boldogság hormonja 1 5-HT neuron 500 000 másik neuronnal szinaptizál

Nem elégséges:

5-HT szintézis (enzimek, tárolás)

5-HT receptor mennyiség

Túl gyors visszavétel

Prekurzor hiány

Facilitáló tényezők csökkenése

Serotonin and Depression: A Disconnect between the

Advertisements and the Scientific Literature 2005 (PMID: 16268734)


Szerotonin (5-HT)- a boldogság hormonja 90% bél, vérlemezke

Gut-brain axis: how the microbiom influences anxiety and depression

Foster JA, McVey Neufeld KA. Trends Neurosci. 2013

Brain-gut

axis

A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language

of serotonin. Baganz NL, Blakely RD. ACS Chem Neurosci. 2013


Dopamin- a jutalmazás hormonja (reward)→addikció!,

Vizi ES: boldogságközpont (limbikus rsz) hormonja, emlékkép,

várakozás!, nem pillanatnyi öröm

Sharot: döntés, jövőbeli örömérzés

Relatíve kevés (1 millió a 10 billió agysejtből)

Dopaminerg rendszerek:

Nigrostriatalis A9

Tuberoinfundibularis (PRL)

Mesolimbicus/Mesocortical

A10 (Nacc)

Szintézis: substantia nigra, VTA


Érvek:

-genetikai komponens (biokémiai abnormalitás)

-öngyilkosok, depressziósok agymintáiban, CSF-jében

5-HT

5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA)

5-HT transzport

vérlemezke 5-HT felvétel

5-HT1A receptorszám (PET)

NA metabolitja (MOPEG= 3-methoxy-hydroxyphenylglycol)

DA

-5-HT csökkent: éjszakai munkát végzőknél, klimax,

premenstruációs szindrómában, télen

-a monoaminerg rendszert serkentő vegyületek csökkentik, vagy

gátolják a depresszió tüneteit

A depresszió monoamin elmélete Ellenérvek:

-az antidepresszánsok (monoaminerg szerek) biokémiai hatása

gyors, magatartási hatása lassú

-a monoaminok metabolizmusára nézve sok az ellentmondó adat,

egyes vegyületek (pl. amphetamin, kokain) antidepresszánsok

kellene legyenek, de nem azok

-monoaminerg rendszerre nem ható anyagok (pl. iprindole)

antidepresszáns hatással rendelkeznek

-mániás fázisban is alacsony 5-HT

Következtetés:

Kétségtelen, hogy a monoaminerg rendszerek működését

serkentő anyagok antidepresszánsok.

Valószínű, hogy magatartási hatásaik nem az elsődleges

biokémiai hatásra vezethetők vissza. (epigenetika? Vialou és mtsai, 2013, Annu Rev

Pharmacol Toxicol; plaszticitás? PMID 26538650, PMID: 20186711- Castrén)

Neurotrofikus faktorok zavara (BDNF, NGF?)

- stressz és depresszió csökkenti a BDNF és NGF

koncentrációját az agyban

- antidepresszánsok növelik a BDNF koncentrációját az

agyban

- BDNF (dorsal raphe-ben és köztiagyban) antidepresszáns

hatású

- BDNF serkenti a monoaminerg rendszerek működését

Alternatív elméletek

Depresszió - hormonok Hipotalamusz!!!

stresszhormonok (Stress-related disorder)

CRH, AVP, kortizol (OT, NPY)- fokozott szint, válaszkészség

kortizol negatív feed-back (CRH-DEX)- csökkent

kezelésfüggő hatások (pl. Prednisolon kezelés utáni depresszió)

Stressz

Depresszió értelmezése

Negatív ingerek elleni védekezés képtelensége (kiszolgáltatottság):

Inadekvát válasz (céltalan hiperaktivitás)

Lemondás a válaszadásról (passzivitás)

Stressz-adaptáció zavara

Homeosztatikus folyamatok zavara

(Dick Swaab: Az agyunk mi vagyunk)

Hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis (HPA)

Hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely (HHM)

CRH immuncitokémia

Nucleus

paraventricularis

hypothalami (PVN)

AVP mRNS in situ hybridisation

Más agyterületek,

környezet, stressz

Szervek

Metabolizmus (vércukor)

Erek

Idegrendszeri hatások

Só-víz háztartás

Limfoid szervek

Agy

Hipofízis

Mellékvese

CRH AVP

ACTH

(POMC)

Kortizol (ember)

Kortikoszteron

(rágcsáló)

AVP

Affektív betegségekben Emelkedett CRH a

hipotalamuszban.

Csökkent ACTH szekréció CRH-

ra.

Mellékvese hiperplázia.

Fokozott ACTH érzékenység.

Emelkedett plazma és vizelet

kortizol.

Dexametazon (DEX) non-

suppression.

(Scott and Dinan, 2002 J Affect Disord. 72:113-24)

Krónikus stresszhez hasonló elváltozások

Amigdala-locus coeruleus interakció zavara (specificitás? cortico-

basal ganglia circuit)

- stressz növeli a CRH transzmissziót és az LC CRH receptorainak CRH

érzékenységét

- depresszióban növekedik a CSF CRH tartalma

- antidepresszánsok csökkentik a CRH neurotranszmissziót

Depresszió - hormonok

Depresszió - hormonok diagnosztikai eszközök - mechanizmus kutatása – gyógyítás

női nemi hormonok: E2 serkenti HHM tengelyt

premenstruációs szindróma, portpartum depresszió

férfi nemi hormonok: T gátolja HHM tengelyt

(PFC is gátolja HHM tengelyt)

prolaktin (nő-DA!)/GH (csökken) - zavarok (diagnosztika?)

alapszint normális lehet, csökkent válaszkészség

serum based multi assay: alpha1 antitrypsin, apolipoprotein CIII, BDNF,

cortisol, EGF, myeloperoxidase, prolactin, resistin and soluble TNFalpha

receptor type II - sensitivity and specificity of 91.7% and 81.3% (Papakostas és mtsai, 2011, Mol Psych)

Depresszió a hipotalamusz fejlődési rendellenessége. (Dick Swaab)

A depresszió gyulladásos betegség?

(Citokin hipotézis)

IL-6 és TNF-alfa emelkedés: - gátolják a hippokampuszban az új sejtek keletkezését,

- serkentik a HHM tengely aktivitását,

- közvetve növelik az NMDA-receptor aktivációját, ami bizonyos agysejtek

apoptosisát serkenti

- +perifériás gyulladás: DM, ateroszklerózis, isémiás szívbetegség

Nincs különbség: IL-1-béta, IL-4, IL-2, IL-8 és IL-10 és

IFN-gamma (Dowlati és mtsai, 2010 Biol. Psychiatry; Szendi Gábor)


Il-6= myokine,

izomösszehúzódás során, antiinflamator

TNF-alfa: makrofág, limociták, hízósejtek, endotél sejtek,

szívsejtek, zsírsejtek, fibroblasztok, idegsejtek;

„gyulladásos ötös” (rubor calor dolor tumor functio laesa)

Metabolikus szindróma (MetS; elhízás, hipertónia, magas

vércukor, magas szérumlipidek)

-Adipokinek (citokinek, kemokinek)

-Leptin

”gyulladás”


(Pan és mtsai, 2012, Diab Care;

Farrogoui és mtsai, 2012 Cell Mol Life Sci)

NO hipotézis, Oxidatív stressz (ROS) (skizofrénia is?)

- NA, DA release

-tanulás, memória,

-alcsoport (Papageorgious és mtsai, 2001)

Génaktivációs faktorok zavara

CREB: antidepresszánsok növelik az általa mediált génexpressziót

antidepresszások növelik foszforilációját

növeli a BDNF expresszióját

Gap junction az asztociták közt

PFC, LC csökkent connexin 30 and connexin 43 expresszió (PMID: 26318901)


A depresszió kognitív elmélete

• a mentális megbetegedés elsősorban

információfeldolgozási probléma, melynek

következménye az affektív zavar, és amelyben

szerepet játszanak viselkedéses és biokémiai

folyamatok is egymással szoros kölcsönhatásban

• a depresszív gondolkodást diszfunkcionális sémák

és attitűdök irányítják, melyek miatt a helyzeteket

tévesen, torzítva értelmezi az egyén

• a diszfunkcionális attitűdök és a gondolkodási hibák

hajlamosító tényezők a depresszióra, alapjukat

korai élmények alkotják, melyek az egyén számára

kritikus élethelyzetben aktiválódnak

A depresszió behaviorista elmélete

Seligman tanult tehetetlenség-ként leírt jelenségéhez

nyúlik vissza:

– Az egyén befolyásolhatatlan és kiszámíthatatlan

averzív eseményeknek van kitéve, melyek

hatására úgy érzi, bármit tesz, nem tőle függenek

az események

– Nem tanul meg küzdeni, megoldani (coping

hiánya)

– Problémát passzivitással kerüli el

– Depresszióba merül

A depresszió integratív szemlélete

Biopsychosocial (BPS) model

Következtetések:

A depresszió etiológiájában több zavar is szerepet játszhat

A monoaminerg rendszerek aktiválása által lassabban kialakuló

változások indulnak be

Az antidepresszáns hatásért hasonló mechanizmusok felelősek

A beinduló folyamatok visszahatnak a monoaminerg rendszerekre

Hipotézis

A monoaminerg elmélet nem feltétlenül téves, de lehet, hogy a

rendszerek aktiválása komlikáltabb egyszerü receptoriális

kölcsönhatásoknál.

A mánia háttere

Amigdala aktívabb

Orbitofrontális kéreg csökkent működésű

DA hiperaktivitás

Glikogén szintáz kináz (GSK-3) hiperaktivitás

Protein kináz C hiperaktivitás

Inozitol monofoszfát hiperaktivitás

Fokozott arachidonsav turnover

Fokozott citokin szintézis


funkciói (ha van)


ismertetése




perspektívák

Depresszió állatkísérletes vizsgálata

1. Depresszió előidézése

2. Depresszió mérése

Depresszió farmakológiai vizsgálata

Tünetek előidézése:

Enzim gátlás

Storage (tárolás) gátlás

Tünetek kezelése

(VALIDÁLÁS!)

(reuptake):

Masszív release

Lebontás (MAO) gátlás

Reuptake (visszavétel)

Depresszió modellek:

Rezerpin

Tetrabenazin (TBZ)

Alfa-emtil-paratirozin (AMPT)

Depresszió genetikai modelljei

Szelektív tenyésztés: Flinders sensitive line (FSL) patkány : fokozottan érzékeny antikolinerg szerekre

kiváltás: öröklött

eredmény: depresszió tünetei

érvényesség:

prediktív: jó

hasonlósági: major depresszió (genetikai faktorok)

strukturális: ?

5-HTT KO egér (+/-) modellje a polimorfizmusnak,

motorkoordinációs problémák, ELS (early life stress)-el kombinálva

GR(+/-) KO egér (Kronenber és mtsai, 2009)

Fawn-Hooded (FH/Wjd) patkány:

alkoholista komorbiditás vizsgálatára (Rezvani és mtsai, 2007)

Depresszió genetikai modelljei

Polg1 (domináns negatív) mitochondrial DNA (mtDNA) polymerase

PVT- paraventricular thalamic nucleus Kapcsolatok: amigdala, BNST, NAcc, gyrus cinguli

NT: 5-HT, NAdr, DA, CRH, orexin

Krónikus stresszben: Dallman MF; PMID: 10642829; PMID: 24653686

Cre recombináz enzim

LoxP bakteriofág P1 → floxed mice-

Cre dependes egér

PMID: 26481320

Intrauterin stressz

Modellek: Általában az utolsó terhességi héten

RESTRAINT (20-90 perc, naponta1-3-szor), de footshock, vagy

CMS is,

spec. táplálék→LBW (low birth weight)

(Weinstock, Neurosci Biobehav Rev, 2008)

Korai negatív életesemény- Stressz

Perinatális stressz

Szeparáció naponta

egyszer P1-21

Rövid

MS15 (vagy H- handling)

Hosszú

MS180 (vagy MS360)

AFR

animal facility reared

hetente kétszer almozva

Kontroll

nem almozott

MS180

K

AFR, MS15

MS180

K

AFR,

MS15

(Levine, Science, 1967; Plotsky és mtsai,

Neuropsychopharmacology, 2005)

Airpuff startle stressz-

hormon

szintek

Korai negatív életesemény- Stressz

postnatal 7–13 nap: enyhe footshock napota 3 x 150 s-ig

Anyai gondozás (licking-grooming) – alomszám, hím-

nőstény (Alleva és mtsai, 1989, hímeket jobban gondozza) (epigenetikus

változások)

Stressz-procedúrák: 1. Krónikus enyhe stressz

kiváltás: ismételt (5-7 héten át) kitettség enyhe stressznek

eredmény: ízletes táplálék (pl. cukros víz) fogyasztásának visszaesése

érvényesség:

prediktív: jó

hasonlósági: anhedonia

strukturális: ?

Provokáló tényezők

2. Immobilizációs stressz

kiváltás: immobilzáció

eredmény: depressziós tünetek más depresszió-tesztekben

érvényesség: mint a szociális stresszorok esetében

Stressz-procedúrák: 3. krónikus szociális stressz 4. pszichoszociális stressz

kiváltás: szociális kontaktusok

eredmény: depresszió tünetek más depresszió-tesztekben (szociális kontaktus?)

érvényesség:

prediktív: jó

hasonlósági: stresszhatás modellezése, psychoszomatikus tünetek,

csökkent aktivitás, és reaktivitás

strukturális: ?



Tanult kiszolgáltatottság (learned helplessness, LH):

kiváltás: elkerülhetetlen elektromos sokk

eredmény: elkerülhető sokkra passzív válasz

előzetes “tanulással” megszüntethető, utólagossal nem

sajátosság: gerinctelenektől emlősökig minden fajban általános

érvényesség (validity)

prediktív: nagyon jó

hasonlósági (face): “reménytelenség” tünet

structurális (construct): ? ("agy nélkül" is létrejön)


0

20

40

60

0 1 2 3 4 5days

*

IC

days

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

*

*

CAR

EF

0

5

10

15

0 1 2 3 4 5days

*

*

Kontroll

Depressziós

CAR - conditioned avoidance response; IC - intertrial crossing; EF -escape failure

num

ber

num

ber

num

ber

Shuttle box -

tanulás

Kényszeres úszás teszt (Porsolt test, forced swim test- FST,

behavioral despair)

kiváltás: úsztatás olyan edényben amelyet nem lehet elhagyni

eredmény: dermedés (immobility)(második alkalom)

érvényesség

prediktív: jó

hasonlósági: “reménytelenség” tünet

strukturális: ?


Tail suspension (TST) (egereknél)

Bulbektómia (OBX): kiváltása: szaglógumók irtásával

eredmény: hiperaktivitás open-field tesztben

(szorongás csökkenése +maze-ben, memória deficit, stb)

érvényesség:

prediktív: jó

hasonlósági: mánia

strukturális: ?

Krónikus alvás-megvonás (Novati és mtsai, 2008)


Postpartum depression

10-20%-a az anyáknak

szűz-szoptató összehasonlítás nem elég

OVX- pellet 21 napig (0,5mg E2, 5mg P4), majd eltávolítás

vizsgálatok: OF, EPM, FST, LH, RI (agresszió)

Mért paraméterek

- fizikai paraméterek: "fur state", test és szervsúlyok, gyomorfekély,

"faeces boli"; plazma szintek- kortikoszteron, antioxidáns kapacitás, 5-

HT1A és CRH receptor csökkenés

Testi

Magatartási

Szubjektív

Mért paraméterek

- fizikai paraméterek: "fur state", test és szervsúlyok, gyomorfekély,

"faeces boli"; plazma szintek- kortikoszteron, antioxidáns kapacitás, 5-

HT1A és CRH receptor csökkenés

Motoros funkciók:

- hiperaktivitás (OBX)

- wheel running activity

- passzivitás: lebegés (FST), dermedés (TST), elkerülés hiánya (passive

- active avoidance, LH), szociális kapcsolatok csökkenése (Covington és mtsai,

2010, optogenetika)

-antidepresszáns kezelésre adott válasz!

Testi

Magatartási

Szubjektív

(Polg1; PMID: 26481320)

Mért paraméterek

Test battery of anxiety and depression-related behavioral tests

(elevated plus-maze, light/dark test, open field, forced swim test)

Egyéni különbségek háttér?

- anhedónia: cukor preferencia, novelty suppressed feeding (NSF;

hyponeophagia)

Testi

Magatartási

Szubjektív

(Polg 1) open-field, Y-maze, and forced swimming, tail

suspension and treadmill tests

Mánia modelljei

BPM = Behavioural Pattern Monitor

5C-CPT = 5-choice continuous performance test

PPI = prepulse inhibition

IGT = Iowa gambling task

ASST = attentional set-shifting task

DD task = delayed discounting task

Hiperaktivitás

Impulzivitás

YMRS = Young Mania Rating Scale

BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale

(Young és mtsai, 2011, Br J Pharmacol)


funkciói (ha van)


ismertetése




perspektívák

Biológiai terápiák

gyógyszeres terápiák

alvásmegvonás (rövid hatás)

fényterápia (D-vitamin)

elektrosokk (ECT) – leghatásosabb terápia rezisztent esetekben, reboot?

repetitive Transcranial magnetic stimulation (rTMS)┤HHM?

deep brain stimulation (DBS) – 1 ventral capsule/ventral striatum, 2 subcallosal cingulate

(SCC) (brain area 25 [BA 25]), 3 NAc, 4 medial forebrain bundle (MFB)

Pszichoterápia

Negatív gondolatok és diszfunkcionális attitűdök feltárására

törekszik, melyek átstrukturálásával kognitív változás és

ezen keresztül hangulati változás érhető el (kognitív teória)

Aktivitás fokozása pl. aktivitás napló, pozitív megerősítések

keresése, szociális készség fejlesztés (behaviorizmus)

(Ren és mtsai 2014 Prog

Neuropsychopharmacol Biol

Psychiatry; Williams NR,

Okun MS. 2013, J Clin

Invest. )

Placebo hatás: PFC aktiváció ┤HHM tengely

Antidepresszánsok TCA (triciklusos antidepresszánsok) (antihisztamin, antipszichotikum)

vegyületek: imipramine, amitriptillin, clomipramine (Anafranil), maprotilin (Ludiomil), desipramin, nortryptillin, protriptillin, doxipramin

hatás: NE, 5-HT visszavétel gátlása

mellékhatások: szedáció, konfúz állapot, motoros koordináció zavarai (idővel csökkennek), száraz száj, székrekedés,

vizeletvisszatartás; akut toxicitás (mánia, görcsök, légzésbénulás)! – klinikumban korlátozott

SSRI (szelektív szerotonin reuptake inhibitorok) (nincs antimuszkarin, antiadrenerg, antihisztaminerg MH)

vegyületek: fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Fevarin), paroxetine (Seroxat), sertraline (Zoloft), citalopram (Seropram),nefopan

hatás: 5-HT visszavétel gátlása

mellékhatások: hányinger, álmatlanság

MAOI (monoaminooxidáz gátlók)

vegyületek: phenelzine, tranylcypromine, iproniazid

hatás: NE, 5-HT, DA enzimatikus bontásának csökkenése

mellékhatások: „sajtreakció”-vérnyomás csökkenése, remegés, izgalom, álmatlanság, hízás (étvágy), hepatotoxicitás (ritka)

Reverzibilis MAO-A inhibitor (RIMA) moclobemide-Aurorix

Szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI)

vegyületek: venlafaxine (Effexor XR))

hatás: 5-HT és NE visszavétel gátlás

mellékhatások: szedáció, száraz száj, látászavarok, stb.

Szelektiv NA és DA reuptake gátló

vegyület: buproprion (Wellbutrin)

alpha-2 receptor blokkolók

vegyületek: mianserine

hatás: NE kibocsátás növelése

mellékhatások: szedáció, száraz száj, látászavarok, stb.

Tianeptine (Coaxil) szerotonin reuptake fokozása

Iprindole

Elsőként választandó: SSRI monoterápia

2010 több mint 24.4 million felírás csak az USA-ban

+gyenge 5HT2C antagonista

+szigma1 agonista

Antidepresszánsok

Perifériás vérsejtekben, plazmában (BDNF) (↔agy) (Breitenstein B, Scheuer S, Holsboer F.

Drug Discov Today. 2014)

Lítium (kedvstabilizáló 1940 Cade; Alzheimert kór is lassít 2011)

-serkenti SCN-t, fokozatos elhagyás! MH: kézremegést, szomjúságérzetet,

gyakori vizelési ingert, akné és súlygyarapodás

Anxiolitikumok

– nagypotenciálú benzodiazepinek (alprazolam, clonazepam)

/barbiturat, Andaxin, nem korszerű)

alacsony dózis - óvatos emelés-csökkentés, addikció rizikó

Altatók

– modern, nem benzodiazepin szerek (zopiclone, zolpidem)

lehetőség szerint

-ketamin: gyors!; pszichotomimetikus (Browne és Lucki, 2013,Front Pharmacol)

Pszichotikus tünetek esetén - antipszichotikumok

– elsősorban atípusos szerek kis dózisban igy kevés

mellékhatás (D2 szelektiv tiapridal, risperidon, quetiapin,

aripiprazol)

Antiepileptikumok - agitatio, agresszivitás esetén

(carbamazepin, valproat, lamotrigil)

Egyéb szerek

treatment offered is less important than getting depressed patients involved in an active therapeutic program

Antidepresszánsok

Khan és mtsai, 2012, PLoS One

(piros: „nem vak”; kék: „vak” vizsgálat)

Antipszichotikumok (haloperidol)

Lítium

Antiepileptikumok

Ca-receptor blokkoló Verapamil

B12 vitamin

+Antidepresszáns (NE monoterápia)

Mánia kezelése


funkciói (ha van)


ismertetése




perspektívák

Gyulladáscsökkentők

Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs)

(mediterrán diéta)

Paleolit táplálkozás (metabolikus szindróma)

Metformin? (A "glucose eater" drug as a therapeutic agent in psychiatry. Howland 2013 J Psychosoc Nurs Ment

Health Serv)

Neuropeptidek:

CRH antagonista, V1b antagonista

NPY agonista (anti-NPY IgG modell)

Boldogság hormonok:

Szerotonin (antidepresszáns)

Dopamin (figyelem, jutalom)

Endorfinok (fájdalom csillapító, szorongás oldó) –

mozgás, chili

Feniletamin (kapcsolatok kezdetén) - kakaóbab

Ghrelin (stressz csökkentő, éhség aktiválja) – ne edd

túl magad

Szerotonin-szint növelés:

Testedzés

Tejsavó fehérje - alfa laktalbumin

magas triptofán

Csoki, banán (CH-evés! Elhízás oka alacsony 5HT szint)

Szerelmi együttlét

B5 vitamin

Jóga, autogén tréning, meditáció

Napfény

Dopamin-szint növelés:

Tirozin tartalmú étel: mandula, avokádó, banán,

tejtermékek, limabab, tökmag és szezámmag

Zene

Szerelem

Documents

No Slide Title - MTA KOKIkoki.hu/data/cikkek/106/1063/cikk-106370/9 Depresszio (Zelena).pdf · Gyakori tévhitek • A betegség létezését a társadalom nagy része nem fogadja