Tóth Máté, PhD

MTA KOKI

Magatartás Neurobiológia Osztály

Korai stressz és sérülékenység

Korai stressz és sérülékenység

+ =

Biológiai dinamika folyamatos

kölcsöhatásban akörnyezettel

Pszichiátriai zavarok kialakulása:

örökölhetőség és környezet szerepe

Kiket érint?

Mikor van probléma?

Mismatch, mint probléma

(Schmidt, 2011)

Korai életkor, felkészülés az ÉLET-re

• Miért olyan különleges a korai életkor?

• Mélyreható, hosszútávú változások, hatások

azonban

• Nem egy kis felnőtt, nem egy kis felnőtt agy

Okok:

• Disztális ok (funkció): Evolúciós stratégia, funkció (lsd

mismatch)

• Proximális ok (mechanizmus): Éretlenség? Plaszticitás?

Neoténia, mint adaptív stratégia

• Elnyújtott ‚fiatalkor’, főleg idegrendszerileg

• „Nyitott” periódus a környezeti tényezőkre

• Egyre komplexebb feladatok, humán evolúció (Dunbar-féle

szociális agy hipotézis)

• Posztnatális hatások fontossága

Neoténia, mint adaptív stratégia

• Komplex feladatok megkívánják: környezetfüggő, flexibilis

fejlődés

• Behatásfüggően alakítja az idegrendszeri hálózatokat

• Optimalizálás a felnőttkorra

• Probléma?

Igen, ha mismatch van a korai és későbbi időszak között

Igen, ha túlzott mértékű

Hogyan jelenik ez meg az agyban?

Mechanizmusok: Plaszticitás

• Idegsejtek száma nagyobb, mint felnőttkorban

• ‚Neurális darwinizmus’: csak a szükséges maradhat

• Pályák, szinapszisok, kapcsolatok használattól függően

épülnek és eliminálódnak (pl. LTP)

(Gilmore et al., 2006)

(Giedd et al., 1999)

Növekvő agy

Növekvő konnektivitás

Elimináció ‚létszámban’

Hetrokronicitás: különböző régiók és

hálózatok eltérő időbeli érése

(Insel et al., 2010)

Skizofrénia:

Abnormális

kérgi fejlődés

Serdülőkori érés: inhibition-

interneuronális-network

Hogyan jelenik ez meg az agyban?

Mechanizmusok: Plaszticitás

Ok, de hogyan? Mi mediálja?

Környezet miként befolyásolja

mindezt?

1.szint:

Génexpresszió

Epigenetika

Genetika

Környezeti hatások Géneexpresszió:

Transzkriptóm

Proteom

Genetika

Környezeti hatások Géneexpresszió:

Transzkriptóm

Proteom

• Fejlődésbeni trajektóriák befolyásolása (pl):

1. Brain derived nerotrophic factor (BDNF)

2. Arborizáció/szinaptikus változások/Pruning

3. Network kiépülése, LTP, excitabilitás

Korai stressz és sérülékenység:

Genetikai és környezeti faktorok

+

Endogén vulnerabilitás + környezet:

Gén x Stressz

Endogén

vulnerabilitás +

környezet:

Gén x Stressz

(Wang et al., 2005)

Stresszor függő hatások

(Vyas et al., 2002)

Régió függő hatások

(Vyas et al., 2002)

Sejttípus függő hatások

(Vyas et al., 2002)

Kortikoszteron / CRF

(Ivy et al., 2010)

És ez valóban így megy?

• CRF szintje magas PTSD-ben és

• Gyermekkori traumát követően (évtizedekkel)

(Baker et al., 1999; Lee et al., 2005)

Funkcionális következmények

(Mitra et al., 2009)

Funkcionális következmények

emberben: fMRI

(Heim et al., 2013)

Emotional/sexual abuse

Főleg limbikus területek: PFC, hippocampus, amygdala

Funkcionális következmények

emberben: fMRI

(Dannlowski et al., 2012)

Korai stresszt követő hatások:

ok vagy következmény

Korai stresszt követő hatások:

ok vagy következmény

Korai stresszt követő hatások:

ok vagy következmény

(Toth et al., 2014)

Fejlődéskori szenzitivitás: hosszútávú

hatások

Fejlődéskori vulnerabilitás:

hosszútávú látens hatások

Males

*-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

Av

era

ge

z-s

co

reE

lkerü

lő m

ag

ata

rtás m

ért

éke

(Toth et al., 2015)

Stressz reaktivitás: „ott van sok zavarban,

de bonyolult”

Egy újabb péda: GR metiláció öngyilkosokban

(Gowan et al., 2009)

Családi halmozódás kérdése:

Transzgenerációs hatások

+

GR metiláció bántalmazott nők

gyerekeiben: transzgenerációs hatások

1. példa: prenatális hatások

(Radtke et al., 2011)

2. példa: Posztnatális hatások

Anyai magatartás és stressz reaktivitás

Anyai magatartás és stressz reaktivitás

(Weaver et al., 2004)

2. példa: Posztnatális hatások

Anyai magatartás és stressz reaktivitás

Nézd meg az anyját vedd el a lányát!

(Champagne, 2008)

Korai stressz transzgenerációs hatásai:

Apai és anyai „hetediziglen” Inzultus

(Franklin et al., 2010)

Korai stressz transzgenerációs hatásai:

Apai és anyai „hetediziglen”

(Mansuy, 2012)

Apai és anyai „hetediziglen”: csíravonal

epigenetikai programja

F1 sperm F2 brain

Holocaust túlélők

gyerekeinek kérdése:

Paternális hatások

(Bale et al., 2013)

Krónikus erős stressznek kitett apák sperma

miRNS változásai

9 kiválasztott miRNS rekapitulálja a paternális

stressz hatásokat

(Bale et al., 2015)

CRFR1 polimorfizmus

FKBP5 polimorfizmus

Endogén

vulnerabilitás +

környezet:

Gén x Stressz

Bántalmazás

(Bradley et al., 2008)

Szerotonin transzporter: short/long allél

(Caspi et al., 2003)

‚Cycle of violence’: MAOa gén polimorfizmus

(Caspi et al., 2003)

Összefoglalás

(Allélok, polimorfizmusok)

Monoaminerg aktivitás

5-HT transzporter

MAOa és COMT

Stressz rendszer

CRF és GR receptor

Plaszticitás

BDNF

Anyai hatások

Apai hatások

Korai stressz

Plaszticitás hosszútávú hatásai:

Használható-e visszafelé?

• Korai plaszticitás fogékonnyá teszi az idegrendszert

• Korai hatások hosszútávú hatással bírnak

• Terápia nehézségei, rezisztencia, visszaesés problémája

• Könnyebb-hatékonyabb kezelés fiatalkorban

• Re-wiring the brain?

Plaszticitás hosszútávú hatásai:

Használható-e visszafelé?

• Antidepresszáns selective serotonin reuptake blockers (SSRIs)

lassan és késleltetve hatnak

• Hogyan hatnak?

Köszönöm a figyelmet!

Kérdés?