Z Epileptol 2013 · 26:223–229DOI 10.1007/s10309-013-0359-6Eingegangen: 3. September 2013Angenommen: 9. September 2013Online publiziert: 3. November 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

B.J. SteinhoffEpilepsiezentrum Kork, Kehl-Kork

Notverordnung durch Laien bei Patienten mit Serien- oder Statusneigung

Hintergrund und Fragestellung

Während sich die Literatur einschließ­lich Leitlinien und Konsensusempfehlun­gen intensiv und umfangreich der chro­nischen antiepileptischen Pharmakothe­rapie und der Behandlung des Status epi­lepticus annimmt, gibt es erstaunlich we­nig Daten und Empfehlungen zu einem in der klinischen Praxis sehr häufigen Prob­lem, der Notverordnung für Laien in der sog. Prähospitalphase. Bei diesen handelt es sich zumeist um Verwandte oder Part­ner, gelegentlich aber auch um Arbeits­kollegen, Lehrer oder Ausbilder. Bei ak­tiven Epilepsien mit Serienneigung oder Statusgefahr wird sehr häufig nach der Möglichkeit einer medikamentösen Kri­senintervention gefragt, die u. U. die Es­kalation des Notfalls verhindert, noch be­vor es zum notärztlichen oder intensiv­medizinischen Eingreifen kommen kann oder muss.

Wie oft tatsächlich eine solche Not­verordnung dann auch gegeben werden muss, ist nicht gut untersucht. In vielen Fällen mag alleine die psychologische Be­ruhigung der Möglichkeit zur Interven­tion therapeutisch hilfreich zur Krank­heitsbewältigung durch die Betroffenen einschließlich der potentiellen Notfall­helfer sein.

Grundsätzlich muss bei der Auswahl der geeigneten Notverordnung zwischen Wirkstoffen und zwischen Applikations­formen differenziert werden. Letzte­re umfasst rektale, orale, bukkale, nasale oder möglicherweise auch intramuskulä­re, sicherlich nur in sehr seltenen Fällen i.v.­Applikationen, wenn nämlich der Hel­

fer kein Laie ist. Neben der Notwendigkeit der sicheren und raschen Wirkstoffappli­kation und ­aktivierung spielen bei der Applikationsform auch soziale Faktoren eine Rolle. So ist es in einer öffentlichen Notfallsituation sicherlich eher denk­bar, ein Medikament einem Kleinkind als einem Adoleszenten oder Erwachsenen rektal zu applizieren [20]. Nicht nur aus Sicht des Autors ist letzteres im Grunde ein sozialmedizinisches Tabu.

In den letzten Jahren sind v. a. Loraze­pam und Midazolam mehr in den Fokus des Interesses gerückt, insbesondere de­ren bukkale, nasale oder i.m. Anwendbar­keit im Erwachsenenalter [15, 19, 20]. Da­bei ist nicht nur die Datenlage wenig aus­sagekräftig und hilfreich, sondern auch die Zulassung verschiedener, zunehmend eingesetzter Notfallmedikamente alters­abhängig eingeschränkt oder gar nicht in der Indikation Epilepsie erteilt. Stu dien zur Wirksamkeit von medikamentösen Möglichkeiten in der Prähospitalphase im Erwachsenenalter sind im Gegensatz zur Neuropädiatrie rar [15] und nur verein­zelt publiziert [14]. Tatsächlich eingesetzt werden einer kürzlich publizierten Über­sicht zu Folge oral und rektal appliziertes Diazepam, ferner Clobazam, Mid azolam (nasal oder bukkal) und Lorazepam [24]. In Leitlinien empfohlen werden Midazo­lam nasal oder bukkal [15, 20], Lor azepam bukkal [15, 20] oder nasal [15], Clonaze­pam bukkal [20] und rektal appliziertes Diazepam [15, 20].

Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gemacht, mittels einer Umfrage per E­Mail ein realistisches Stimmungsbild zur Vorgehensweise der Mitglieder der

Deutschen Gesellschaft für Epileptologie zu erheben. Deren Antworten werden im Lichte der aktuellen Studienlage zum The­ma diskutiert.

Methodik

Im Frühjahr 2013 wurden die Mitglie­der der Deutschen Gesellschaft für Epi­leptologie, deren E­Mail­Adresse der Ge­schäftsstelle bekannt war, kontaktiert und um die Beantwortung von 6 Fragen zur Notfallbehandlung von Epilepsiepatien­ten gebeten. Es wurde darauf hingewie­sen, dass die se Antworten ausgewertet und dann in einer Publikation vorgestellt und diskutiert würden.

Dabei handelte es ich um folgende teils strukturierte und teils offene Fragen:

Frage 1. Welche Substanzen/Medika­mente setzen Sie zur Anfallsunterbre­chung außerhalb der Klinik bevorzugt ein bzw. verordnen/empfehlen Sie?a) Diazepam,b) Lorazepam,c) Midazolam,d) Clonazepam,e) Levetiracetam,f) anderes.

Frage 2. Welche Substanz ist Ihre bevor­zugte Notverordnung im Kindesalter?

Frage 3. Welche Substanz ist Ihre bevor­zugte Notverordnung im Erwachsenen­alter?

223Zeitschrift für Epileptologie 4 · 2013  | 

Originalien

Frage 4. Welche Applikationsart bevor­zugen Sie im Kindesalter?a) rektal,b) nasal,c) bukkal.

Frage 5. Welche Applikationsart bevor­zugen Sie im Erwachsenenalter?a) rektal,b) nasal,c) bukkal.

Frage 6. Welchen Einfluss hat der Zulas­sungsstatus dieser Medikamente auf Ihre Entscheidung? (Tavor® expidet nicht zur Behandlung epileptischer Anfälle zugelas­sen, Buccolam® nur für Kinder bis 18 Jah­re zugelassen?a) großen Einfluss,b) gewissen Einfluss,c) keinen Einfluss.

Ergebnisse

Insgesamt antworteten 133 Mitglieder der deutsche Gesellschaft für Epileptologie auf die E­Mail­Umfrage.

Die Antworten auf Frage 1 zeigt . Abb. 1. Insgesamt erfolgten 305 Nen­nungen. Zu dieser ersten Frage wurden zahlreiche zusätzliche Kommentare abge­geben, die vor allem darauf abzielten, dass es einen großen Unterschied macht, in welchem Alter eine Notverordnung emp­fohlen wird. Ferner wurde kritisiert, dass sich aus der Frage nicht klar ergab, ob die Applikation durch die Befragten selbst als Notärzte oder durch Laien gemeint war (letzteres war der Fall). Mehrfach wurde angemerkt, dass die kommerziell verfüg­bare orale Midazolam­Formulierung Buc­colam® zu teuer ist.

. Abb. 2 zeigt die Antworten auf die 2. Frage, die offen gestellt worden war. Insgesamt beantworteten diese Frage 102 von 133 Teilnehmern (77%). Einige Mehr­fachnennungen kamen vor. Prozentual er­gaben sich für Diazepam 65%, für Mid­azolam 36%, für Lorazepam 15% und für Chloralhydrat 2%.

. Abb. 3 gibt die Antworten auf Fra­ge 3 wieder. Insgesamt antworteten 89 von 133 Personen (67%). Die numerischen und prozentualen Verteilungen waren wie folgt: Diazepam: n=11 (13%), Lorazepam: n=42 (47%), Midazolam: n=42 (47%),

120

100

80

60

90

76

13 15

6

105

40

20

0Diazepam Lorazepam Midazolam Clanazepam Levetiracteam Andere

Abb. 1 8 Welche Substanzen/Medikamente setzen Sie zur Anfallsunterbrechung außerhalb der Klinik bevorzugt ein bzw. verordnen/empfehlen Sie?

70

60

50

65

15

2

36

30

40

20

10

0Diazepam Lorazepam Midazolam Chloralhydrat

Abb. 2 9 Welche Sub-stanz ist Ihre bevor-zugte Notverordnung im Kindesalter?

11

42 42

1 1 1 1

10

15

20

25

30

35

40

45

5

0Diazepam Lorazepam Midazolam Clanazepam ClobazamChloralhydrat Levetiracteam

Abb. 3 8 Welche Substanz ist Ihre bevorzugte Notverordnung im Erwachsenenalter?

224 |  Zeitschrift für Epileptologie 4 · 2013

Originalien

Chloralhydrat, Clanazepam, Clobazam und Levetiracteam jeweils: n=1 (1%).

Die Antworten auf die nächste Frage ergeben sich aus . Abb. 4. Wie bei der ersten Frage ergaben sich deshalb zahlrei­che Mehrfachnennungen, weil viele Ant­worten klar zwischen der bevorzugten rektalen Gabe von Diazepam bei Säug­lingen und Kleinkindern und der nasa­len oder bukkalen Gabe anderer Substan­zen bei älteren Patienten differenzierten. Insgesamt erfolgten 179 Nennungen, da­von entfielen 73 (41%) auf die rektale, 86 (48%) auf die bukkale und 20 (11%) auf die nasale Applikation.

Die Antworten auf Frage 5 ergeben sich aus . Abb. 5. Eindeutig wurde hier eine ähnlich deutliche Trennung zur al­tersabhängig unterschiedlichen Vorge­hensweise verneint, so dass kaum Mehr­fachnennungen vorkamen. Insgesamt er­folgten 109 Nennungen, von denen 10 (9%) auf die rektale, 22 (20%) auf die na­sale und 77 (71%) auf die bukkale Gabe entfielen.

. Abb. 6 zeigt die Antworten auf die letzte Frage. Insgesamt wurden 130 Ant­worten abgegeben.19 Befragte (15%) ga­ben an, dass die benannte Problematik einen großen Einfluss auf die Therapie­entscheidung nehme, während dies für die restlichen 85% nicht zutraf, von denen 42 (32%) einen gewissen und 69 (53%) keinen Einfluss geltend machten.

Diskussion

In der sog. Prähospitalphase kann durch angemessene Hilfe durch Laien u. U. er­reicht werden, dass Serien von epilepti­schen Anfällen oder gar ein Status epilep­ticus als lebensbedrohliche Komplikation vermieden werden. Je früher ein Status behandelt wird desto höher ist die Wahr­scheinlichkeit seiner Kontrolle [1, 10].

Eine anerkannte, wirksame [6] und in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie [15] ebenso wie im Vade­mecum Antiepilepticum [20] empfohlene Therapiemöglichkeit stellt die rektale Dia­zepam­Gabe dar, für die es industriell ge­fertigte und in der Praxis bewährte For­mulierungen gibt.

Bei älteren Kindern und erst recht bei Adoleszenten und Erwachsenen ist eine rektale Applikation eines Arzneimittels

in der Notfallsituation praktisch schwie­rig und bei Geschehen in der Öffentlich­keit sozial traumatisierend und letztlich eigentlich inakzeptabel [20]. Schon des­halb sollten Alternativen zur Verfügung

stehen. Eine empfohlene Alternative ist der Einsatz von bukkalem Lorazepam [20]. Allerdings ist die entsprechende For­mulierung für epileptische Anfälle nicht zugelassen, so dass ihr Einsatz einer Off­

Zusammenfassung · Abstract

Z Epileptol 2013 · 26:223–229 DOI 10.1007/s10309-013-0359-6© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

B.J. SteinhoffNotverordnung durch Laien bei Patienten mit Serien- oder Statusneigung

ZusammenfassungHintergrund. Ein in der Literatur zumindest für Erwachsene wenig bearbeitetes Thema ist die praktisch wichtige Frage der Notverord-nung, also einer medizinischen Notfallme-dikation, die Laien bei Patienten anwenden können, bei denen serielle Anfälle oder Sta-tus epileptici bekannt sind.Ziel. Die rektale Applikation von Diazepam ist eine bewährte und in Leitlinien empfoh-lene Maßnahme. Allerdings ist ihre Praktika-bilität begrenzt, v. a. bei Patienten ab dem Schulalter. Orale oder nasale Applikationen anderer Benzodiazepine wie Lorazepam oder Midazolam werden daher zunehmend emp-fohlen, eine aktuelle Arbeit berichtet auch sehr gute Ergebnisse mit i.m. gegebenem Mid azolam. In einer E-Mail-Umfrage unter den Mitgliedern der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie wurden 6 Fragen vorgelegt, die die aktuelle Handhabung der antiepilep-tischen Notverordnung zum Thema hatten.Ergebnisse. Altersunabhängig ergab sich als empfohlene Notverordnung etwa gleich

verteilt die Bevorzugung von Diazepam, Lo-razepam und Midazolam. Im Kleinkindesal-ter wird Diazepam rektal eindeutig bevor-zugt. Bei älteren Patienten halten sich Lora-zepam und Midazolam die Waage. Die buk-kale Applikation wird der nasalen und vor al-lem rektalen gegenüber favorisiert. Leider wird die praktische Anwendbarkeit bestimm-ter Formulierungen von Lorazepam und Mid-azolam durch fehlende oder eingeschränk-te Zulassungen erschwert. Dies spielt für den Entscheidungsprozess für 84% der Befragten aber keine oder nur eine gewisse Rolle. Die-se Ergebnisse werden unter Berücksichtigung der ausführlich dargestellten Literatur und eigener Erfahrungen mit bukkal appliziertem Midazolam bei Erwachsenen diskutiert.

SchlüsselwörterDiazepam · Lorazepam · Applikationsweg · Status epileptici

Emergency medication by non-professionals in patients with serial epileptic seizures or status epilepticus

AbstractBackground. At least for adults, the prac-tically relevant question of an emergency medication is not commonly addressed in the literature. Emergency medication means the application of rescue drugs by non-pro-fessionals to patients with a known history of serial seizures or status epilepticus.Aim. Rectal diazepam is an established and recommended option. However, its practica-bility especially in older patients (i.e., those who have started school) is limited. Oral or intranasal routes of other benzodiazepines such as lorazepam or midazolam are there-fore increasingly suggested. One recent arti-cle also reports very encouraging data con-cerning the intramuscular application of mid-azolam. Members of the German Society of Epileptology were asked 6 questions by e-mail in order to investigate the actual han-dling of emergency medication.

Results. Independent of the patient’s age, the preferences for diazepam, lorazepam, and midazolam were almost equally distrib-uted. For children below 2 years of age, there was a clear preference for rectal diazepam. In other age groups and especially in adults, lorazepam and midazolam were the lead-ing antiepileptic drugs. The oromucosal route was preferred. Unfortunately, the practical use of lorazepam and midazolam is compli-cated by limited licensing. However, this does not or only partly influences the decision making in 84% of the respondents. These re-sults are discussed under consideration of the literature and personal experience with the oromucosal route of midazolam in adults.

KeywordsDiazepam · Lorazepam · Mode of application · Status epileptici

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label­Gabe entspricht. Die Umfrage unter Mitgliedern der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie zeigt dennoch, dass Lo­razepam häufig zur Anwendung kommt. Neben der Aufklärung über die fehlende Zulassung sollte dabei unbedingt thema­tisiert werden, dass die Resorption von bukkal appliziertem Lorazepam und da­mit auch der Wirkungseintritt erheblich interindividuell variieren und deshalb ein deutlich verzögerter Wirkeintritt denkbar ist [2]. Verlässlicher ist die intranasale Re­sorption [2].

Nasal appliziertes Lorazepam war in einer randomisierten Studie bei der Unterbrechung akuter epileptischer An­fälle bei 141 Kindern in einer Notauf­nahme i.v. gegebenem Lorazepam nicht unterlegen [3]. Trotzdem wird intranasa­les Lorazepam, dessen Anwendbarkeit in den Leitlinien erwähnt wird [15] unserer Umfrage nach praktisch nicht eingesetzt, vermutlich mangels praktikabler indust­riell angebotener Formulierungen.

Vor allem bei Kindern ist in den letz­ten Jahren die Evidenz dafür gewachsen, dass Midazolam eine gute Alternative zu rektal appliziertem Diazepam oder zu Lo­razepam sein könnte [15]. Die übliche Do­sis beträgt bei der intranasalen wie bei der bukkalen Gabe 0,2 mg/kg [15], in Absolut­dosen näherungsweise 2,5 mg bei einem Körpergewicht <25 kg, 5 mg bei einem Gewicht zwischen 25 und 50 kg und 7,5–10,0 mg bei höherem Körpergewicht [20]. Leider gibt es in Deutschland für die nasa­le Applikation weder eine Zulassung noch ein industriell gefertigtes Produkt, so dass Anwender individuell von Apotheken ge­fertigte Formulierungen benötigen. Dies beeinträchtigt naturgemäß die Anwen­dungsbereitschaft in größerem Stil.

Gründe für eine nasale Applikation gäbe und gibt es genug: Eine prospektive randomisierte Studie zwischen intranasa­lem Midazolam (0,2 mg/kg) und i.v. appli­ziertem Diazepam (0,3 mg/kg) bei 47 Kin­dern mit prolongierten febrilen Anfällen über 10 min Dauer [9] ergab vergleichba­re Wirksamkeit. Nach Mid azolam sistier­ten 23 von 26 Anfällen, nach Diazepam 24 von 26. Das Intervall zwischen Ankunft im Krankenhaus und Beginn der Thera­pie und die Zeit bis zur Anfallskontrolle waren allerdings mit Mid azolam signifi­kant kürzer.

In einer Studie an 70 Kindern im Al­ter zwischen 2 Monaten und 15 Jahren mit akuten febrilen und nonfebrilen Anfällen ergab sich kein Unterschied zwischen na­salem Midazolam und i.v. gegebenem Diazepam in der Wirksamkeit. Die mitt­lere Zeit bis zur Anfallskontrolle war aller­dings mit Diazepam kürzer, wenn ein i.v.­Zugang gelegt war [11].

Eine weitere aktuelle Arbeit ist eine randomisierte kontrollierte Studie [23], die in einer pädiatrischen Notaufnahme durchgeführt wurde. 50 Kinder im Alter von 1 Monat bis zu 12 Jahren, bei denen akute Anfälle mit einer Dauer von min­destens 10 min auftraten, wurden wäh­rend einer Studiendauer von 12 Monaten rekrutiert. Verglichen wurde die intrana­sale Gabe von Midazolam (0,2 mg/kg) und die i. v.­Gabe von Diazepam (0,3 mg/kg). Die primären Zielvariablen waren das Intervall zwischen der Ankunft im Kran­kenhaus und dem Beginn der Behandlung und das Intervall zwischen der Ankunft im Krankenhaus und dem Anfallsende. Midazolam und Diazepam waren gleich effektiv. Insgesamt wurden 18 von 27 (67%) Anfälle mit Midazolam und 15 von 23 (65%) Anfälle mit Diazepam unterbro­chen. Das mittlere Intervall zwischen der Ankunft im Krankenhaus und dem Be­ginn der Behandlung war in der Midazo­lam­Gruppe signifikant kürzer (3,37 min) als in der Diazepam­Gruppe (14,13 min). Auch das mittlere Intervall zwischen der Ankunft im Krankenhaus und dem An­fallsende war in der Midazolam­Gruppe signifikant kürzer (6,67 min) als bei Gabe von i. v. Diazepam (17,18 min). Das mittle­re Intervall zwischen der Applikation des Medikaments und Anfallskontrolle war in der Diazepam­Gruppe dagegen kürzer (2,67 min im Vergleich zu 3,01 min unter Midazolam). Relevante Störwirkungen wurden nicht beobachtet.

Eine kleine Untersuchung aus der Tür­kei [7] beschrieb einen statistisch signifi­kanten Vorteil von intranasal applizierten Midazolam gegenüber rektal angewende­ten Diazepam hinsichtlich der Anfalls­kontrolle. Auch musste signifikant häufi­ger nach Diazepam ein zweites Medika­ment zur Anfallskontrolle eingesetzt wer­den.

In einer institutionellen Anwendungs­beobachtung in den Niederlanden bei er­

8673

20

Rektal Nasal Bukkal

n

Abb. 4 8 Welche Applikationsart bevorzugen Sie im Kindesalter?

Rektal Nasal Bukkal

77

10

22

n

Abb. 5 8 Welche Applikationsart bevorzugen Sie im Erwachsenenalter?

großer Ein�uss

gewisser Ein�uss

kein Ein�uss

69

19

42

n

Abb. 6 8 Welchen Einfluss hat der Zulassungs-status dieser Medikamente auf lhre Entschei-dung? (Tavor® expidet nicht zur Behandlung epileptischer Anfälle zugelassen, Buccolam® nur für Kinder bis 18 Jahre zugelassen?)

226 |  Zeitschrift für Epileptologie 4 · 2013

Originalien

wachsenen Patienten in Wohngruppen wurden keine Unterschiede zwischen rek­tal gegebenem Diazepam und nasal ap­pliziertem Midazolam hinsichtlich Wirk­samkeit und der Zeit zum Wirkungsein­tritt bei vergleichbaren Störwirkungsra­ten und ­profilen beobachtet [5]. Patien­ten und Betreuer bevorzugten allerdings in großer Mehrheit (76%) Midazolam auf­grund dessen höherer Praktikabilität.

Weitere Studien zu intransalem Mid­azolam mit ähnlichen Ergebnissen sind publiziert [15].

Im Gegensatz zu der nasalen Gabe gibt es seit einiger Zeit eine europaweit zuge­lassene Formulierung für bukkal appli­zierbares Midazolam, wenn auch mit zwei schmerzlichen Einschnitten, dem ho­hen Preis und dem Status einer sog. PU­MA­Zulassung, also einer eingeschränk­ten Zulassung nur für Patienten ≤18 Jah­re. Anwendungen im Erwaschenenalter entsprechen somit einer Off­label­Ga­be. Bukkal appliziertes Midazolam unter­liegt keiner First­pass­Metabolisierung und hat daher eine höhere Bioverfügbar­keit als orales Midazolam [8]. EEG­Effek­te sind schon nach weniger als 5–10 min nachweisbar [16].

Studiendaten, die eine Anwendung als Alternative nahelegen, liegen vor: Ein Vergleich zwischen bukkalem Midazolam und i. v. zugeführtem Diazepam [22] bei 120 Kindern ergab eine Kontrolle konvul­siver Anfälle innerhalb von 5 min in 85% der Fälle nach Midazolam und 93% nach Diazepam. Der Unterschied war nicht sig­nifikant. Das Intervall bis zur Anfallskon­trolle nach Medikationsgabe war nach Diazepam signifikant kürzer, umgekehrt konnte Midazolam signifikant rascher ge­geben werden, so dass letztlich ein signi­fikanter Vorteil für Midazolam hinsicht­lich der Zeit zwischen Anfallsbeobach­tung und ­kontrolle bestand.

Bukkales Midazolam wurde bei 42 Kindern mit rektalem Diazepam bei Anfällen über 5 min Dauer entsprechend einem randomisierten Studiendesign ver­glichen [17]. Nach Midazolam sistierten 76% und nach Diazepam 59% der Anfäl­le (nicht signifikant). Die Zeit zwischen Gabe der Medikation und Anfallsende unterschied sich nicht signifikant. Somit erwies sich Midazolam als sozial verträg­liche Alternative.

In einer randomisierten kontrollier­ten Studie an 177 Kindern mit 219 An­fällen [12] wurde ein Therapieerfolg, der als Beendigung von Anfällen innerhalb von 10 min und für mindestens 1 h Dau­er ohne interventionspflichtige Beein­trächtigung der Respiration definiert war, mit bukkalem Midazolam in 56% und mit rektalem Diazepam in 27% der An­fälle erreicht Gemäß einer logistischen Regression, die Studienzentren, Alter, Epi­lepsiediagnose, antiepileptische Basisme­dikation, frühere Behandlungen und die Anfallsdauer vor Behandlungsbeginn be­rücksichtigte, war Midazolam effektiver.

In einer Gruppe von 98 Kindern, von denen die Hälfte mit bukkal appliziertem Midazolam und die andere Hälfte mit rek­tal gegebenem Diazepam behandelt wur­de, wurde bei 88% eine Anfallskontrol­le binnen 4 min und bei 100% innerhalb von 5 min erreicht [4]. Die Ergebnisse für Diazepam betrugen 49 und 82%. Die Zeit bis zum Wirkeintritt war mit Mid­azolam signifikant kürzer. Die Applika­tionsform empfanden 94% der Eltern bei Mid azolam, aber nur 14% bei Diazepam als zufriedenstellend, so dass Midazolam signifikant häufiger als akzeptabel emp­funden wurde. Hierbei mag eine Rolle gespielt haben, dass diese Studie im Iran durchgeführt wurde, wo möglicherweise noch größere Vorbehalte gegen die rekta­le Gabe bestehen könnten als hierzulande.

Studien bei Erwachsenen sind eine Ausnahme. In Norwegen wurde bukka­les Midazolam mit rektalem Diazepam bei 80 seriellen oder statusartig auftre­tenden Anfällen Erwachsener miteinan­der ver glichen [14]. Primäre Zielvariable war das Anfallsende binnen 10 min oh­ne Anfallsrezidiv innerhalb von 2 h. Das Intervall bis zum Behandlungseintritt und bis zum Anfallsende war mit Midazolam bei konvulsivem Status epilepticus signi­fikant kürzer. Für andere Anfälle erga­ben sich keine signifikanten Unterschie­de. Das Personal und fast alle Patienten, die sich hierzu äußern konnten bevorzug­ten die Apllikationsform von Midazolam.

Direkte Vergleiche zwischen nasal und bukkal appliziertem Midazolam stehen auf gutem Studienniveau aus, eine erfah­rene englische Gruppe plädierte für die bukkale Gabe [18]. Die Datenlage unter­stützt jedenfalls einen Einsatz von bukkal

gegebenem Midazolam. In einer Umfrage unter den 25 Patienten, bei denen ich bis Mai 2013 diese Formulierung (Buccolam®) eingesetzt habe (Mittleres Alter 40,6 Jah­re, Streubreite 20–62 Jahre, 10 Männer, 15 Frauen), wurde versucht eine Praktikabili­tätsperspektive zu erhalten. Alle Patienten waren für serielle Anfälle oder Status epi­leptici bekannt. Als vorherige Notverord­nung waren oral dispersibles Lorazepam (n=10), Diazepam rektal (n=3), Clon­azepam oder Dizaepam oral (n=6) ver­einbart gewesen; in 6 Fällen war Midazo­lam die erste Notverordnung.

Tatsächlich Erfahrung gesammelt hat­ten zum Zeitpunkt der Umfrage 20 von 25 Patienten oder deren Angehörige. Die Applikabilität wurde von 75% als sehr gut, von 15% als gut und von 10% als schlecht eingestuft. Die Wirksamkeit wurde von 50% als sehr gut, von 25% als gut, von 10% als mäßig und von 15% als schlecht be­urteilt. Die Verträglichkeit bezeichneten 50% als sehr gut, 35% als gut, 10% als mä­ßig und 5% als schlecht. In letztgenann­tem Fall handelte es sich um eine Patien­tin, die außerordentlich langen und tiefen Nachschlaf zeigte, der ihren Ehemann er­heblich beunruhigte.

Insgesamt zeigte sich also in dieser sehr schwer behandelbaren Patienten­gruppe ein positives Echo, das zum wei­teren Einsatz der Formulierung ermu­tigt. Eine weitere klinisch sehr relevan­te und gut praktikable Applikations­form von Mid azolam könnte die i.m.­Ga­be sein. Auf diese wird in den Leitlinien [15] nur hingewiesen, weil zum Zeitpunkt der Drucklegung die entsprechend Pub­likation noch nicht vorlag. Dies hat sich mittlerweile geändert, die Studienergeb­nisse wurden auch beim Internationa­len Epilepsiekongress in Montreal noch­mals vorgestellt [19]: In dieser randomi­sierten doppelblinden Studie bei Kindern ≥13 Jahren und Erwachsenen mit einem Status epilepticus außerhalb eines Kran­kenhauses wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 10 mg i.m. applizier­ten Midazolams mit 4 mg Lorazepam i.v. verglichen. Der primäre Studienendpunkt war das Sistieren der Anfallsaktivität vor Erreichen der Notaufnahme. Sekundäre Studienendpunkte waren der Zeitpunkt vom Öffnen der Packung der Studienme­dikation bis zum Ende der Anfallsaktivität

227Zeitschrift für Epileptologie 4 · 2013  | 

und der Zeitpunkt vom Beginn der Medi­kamentengabe bis zum Ende der Anfalls­aktivität.

Die primäre Studienhypothese war eine Nichtunterlegenheit von i.m. Mida­zolam. Insgesamt wurden im Midazo­lam­Arm 448 und im Lorazepam­Arm 445 Patienten behandelt. Zum Zeitpunkt des Eintreffens in der Notaufnahme wa­ren in der Midazolam­Gruppe bei 329 Pa­tienten (73%) die Anfälle beendet, was auf 282 Patienten (63%) in der Loraze­pam­Gruppe zutraf. Sowohl hinsichtlich Nichtunterlegenheit als auch hinsichtlich Überlegenheit war dieser Unterschied sta­tistisch signifikant (p<0,001).

Beide Behandlungsgruppen wiesen ähnliche Risiken hinsichtlich der Not­wendigkeit endotrachealer Intubation auf (14,1% unter Midazolam und 14,4% unter Lorazepam). Auch das Risiko von Anfallsrezidiven war vergleichbar (11,4% vs. 10,6%). Bei den Patienten, deren An­fälle vor Eintreffen in der Notaufnahme beendet waren, betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer aktiven Behand­lung 1,2 min in der Midazolam­Grup­pe und 4,8 min in der Lorazepam­Grup­pe. Umgekehrt machte die mediane Zeit zwischen aktivem Behandlungsbeginn und Beendigung der Anfallsymptomatik 3,3 min in der Midazolam­Gruppe und nur 1,6 min in der Lorazepam­Gruppe aus. Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen etwa gleich häufig.

Die Literatur zeigt zusammenfassend, dass Midazolam auch unter Berücksich­tigung verschiedener Applikationsfor­men mindestens so wirksam ist wie Dia­zepam. Das Problem der Sozialkompati­bilität und mangelnden psychologischen Traumatisierung, das im Erwachsenen­alter klar gegen die rektale Gabe von Dia­zepam spricht [14, 20], kann nach Vorlage dieser Wirksamkeitsdaten durchaus auch bei Kindern eine bedeutsame Rolle spie­len [4], die unserer Umfrage zu Folge bei Pädiatern aktuell überwiegend eine we­niger hohe Bedeutung bei der Wahl der geeigneten Notverordnung hat. Entspre­chend publizierter Empfehlungen [15, 20] zeigt sich im Erwachsenenalter eindeutig der vollzogene Paradigmenwechsel hin zu oraler, weniger auch zu nasaler Ga­be, letzteres sicherlich v. a. aufgrund der umständlichen Realisierbarkeit. Die ak­

tuellen Daten zu i.m. appliziertem Mid­azolam [19] sind wichtig. Sie mögen dann einen alternativen und sicheren Zugangs­modus andeuten, wenn befürchtet wird, dass bei bukkaler oder nasaler Gabe die gewünschte Medikationsdosis nicht kom­plett verabreicht werden kann.

Es ist bedauerlich, dass in der klini­schen Praxis eingeschränkte Zulassungen wieder einmal die behandelnden Ärzte in einen Konflikt bringen. Umso erfreulicher ist, dass wie schon bei einer früheren Um­frage [21] die Mitglieder Deutschen Ge­sellschaft für klinische Epileptologie zum großen Teil die inhaltliche Überzeugung über die sicherlich praxisrelevante Fra­ge der Off­label­Problematik stellen, wie unsere Umfrage deutlich zeigt.

Fazit für die Praxis

Im Säuglingsalter ist die Bedeutung von rektal appliziertem Diazepam weitge-hend etabliert. Studiendaten auch hin-sichtlich der sozialen Verträglichkeit und der Akzeptanz seitens der Helfer Bei äl-teren Patienten deutet sich ein Paradig-menwechsel an. Bukkal appliziertes Lo-razepam und Midazolam werden favo-risiert. Mit letzterem wurden sehr gu-te Erfahrungen bei erwachsenen Patien-ten aus Kork gemacht. Problematisch ist einmal mehr der Zulassungsstatus: Buk-kal applizierbares Lorazepam ist zur Epi-lepsiebehandlung nicht zugelassen. Das kommerziell verfügbare und sehr gut ap-plikable Midazolam entspricht bei Er-wachsenen einer Off-label-Verordnung. Beides nehmen die Epileptologen der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie in Kauf, da ein Verzicht einer schlechte-ren Therapie entspräche.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. B.J. SteinhoffEpilepsiezentrum KorkLandstr. 1, 77694 Kehl-Korkbsteinhoff@epilepsiezentrum.de

Danksagung. Der Autor dankt Frau Petra Gehle (Berlin) und Frau Karin Mathews (Kehl-Kork) für ihre großartige Unterstützung, ferner den zahlreichen Beantwortern der Fragen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. Bernhard J. Steinhoff hat hono-rarpflichtige Berater- und Vortragstätigkeit für die Fir-ma Desitin geleistet und für die Firma Viropharm einen honorarpflichtigen Vortrag gehalten.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

1. Alldredge BK, Gelb AM, Marshal Isaacs S et al (2001) A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital stats epilepticus. N Engl J Med 345:631–637

2. Anderson M, Tambe P, Sammons H et al (2012) Pharmacokinetics of buccal and intranasal loraze-pam in healthy adult volunteers. Eur J Clin Phar-macol 68:155–159

3. Arya R, Gulati S, Kabra M et al (2011) Intranasal versus intravenous lorazepam for control of acute seizures in children: a randomized open-Label stu-dy. Epilepsia 52:788–793

4. Ashrafi MR, Khosroshahi N, Karimi P et al (2010) Ef-ficacy and usability of buccal midazolam in con-trolling acute prolonged convulsive seizures in children. Eur J Paediatr Neurol 14:434–438

5. Haan GJ de, Geest P van der, Doelman G et al (2010) A comparison of midazolam nasal spray and diazepam rectal solution for the residenti-al treatment of seizure exacerbations. Epilepsia 51:478–482

6. Dreifuss FE, Rosman NP, Cloyd JC et al (1998) A comparison of rectal diazepam gel and placebo for acute repetitive seizures. N Engl J Med 338:1869–1875

7. Fişgin T, Gurer Y, Tezic T et al (2002) Effect of int-ranasal midazolam and rectal diazepam on acute convulsions in children: prospective randomized study. J Child Neurol 17:123–126

8. Garnock-Jones K (2012) Oromucosal midazolam. A review of its use in pediatric patients with pro-longed acute convulsive seizures. Paediatr Drugs 14:251–261

9. Lahat E, Goldman M, Barr J et al (2000) Compari-son of intranasal midazolam with intravenous dia-zepam for treating febrile seizures in children: pro-spective randomized study. BMJ 321:83–86

10. Lowenstein DH, Alldredge BK (1993) Status epi-lepticus at an urban public hospital in the 1980’s. Neurology 43:483–488

11. Mahmoudian T, Zadeh MM (2004) Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizures in children. Epilepsy Be-hav 5:253–255

12. McIntyre J, Robertson S, Norris E et al (2005) Sa-fety and efficacy of buccal midazolam versus rec-tal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomized controlled trial. Lancet 366:205–210

13. Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S et al (2008) Comparison of buccal midazolam with rectal dia-zepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children: a randomized clinical trial. Pe-diatrics 121:58–64

14. Nakken KO, Lossius MI (2012) Buccal midazolam or rectal diazepam for treatment of residential adult patients with serial seizures or status epilepticus. Acta Neurol Scand 124:99–103

228 |  Zeitschrift für Epileptologie 4 · 2013

Originalien

15. Rosenow F, Besser R, Hamer H et al (2012) Status epilepticus im Erwachsenenalter. In: Diener HC, Weimar C, Berlit P et al (Hrsg) Leitlinien für Diag-nostik und Therapie in der Neurologie, 5. vollstän-dig überarbeitete Aufl. Thieme, Stuttgart, S 48–57

16. Scott RC, Besag FM, Boyd SG et al (1998) Buccal absorption of midazolam: pharamacokinetics and EEG pharmacodynamics. Epilepsia 39:290–294

17. Scott RC, Besag FM, Neville BG (1999) Buccal mida-zolam and rectal diazepam for treatment of pro-longed seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. Lancet 353:623–626

18. Scott RC, Besag FM, Neville BG (2001) Intranasal midazolam for treating febrile seizures inchildren. Buccal midazolam should be preferred to nasal mi-dazolam. BMJ 322:107

19. Silbergleit R, Durkalski V, Lowenstein D et al (2012) Intramuscular versus intravenous therapy for pre-hospital status epilepticus. N Engl J Med 366:591–600

20. Steinhoff BJ, Bast T (2013) Vadenmecum Antiepi-lepticum, 22. überarbeitete Aufl. Deutsche Gesell-schaft für Epileptologie, Berlin

21. Steinhoff BJ, Kurth C, Dennig D (2012) Levetirace-tam bei generalisierten Epilepsien des Erwachse-nenalters. Z Epileptol 25:118–124

22. Talukdar B, Chakrabarty B (2009) Efficacy of buccal midazolam compared to intravenous diazepam in controlling convulsions in children: a randomized controlled trial. Brain Dev 31:744–749

23. Thakker A, Shanbag P (2013) A randomized con-trolled trial of intranasal-midazolam versus intra-venous-diazepam for acute childhood-seozures. J Neurol 260:470–474

24. Wolf P (2011) Acute drug administration in epilep-sy: a review. CNS Neurol Ther 17:442–448