15/11/2017

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Rémy GauzitUnité de réanimation thoracique

Equipe mobile d’infectiologieCHU Cochin - Paris V

Nouveaux antibiotiques :y a-t-il de l’espoir ?

La référence en matière de désinformation surles antibiotiques 

15/11/2017

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Du neuf avec du vieux…

Témocilline (NEGABAN®)

« Molécule orpheline »

Milieu des années 80

AMM 23 décembre 2014

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Témocilline (NEGABAN®)

• Dérivé de la ticarcilline : 6- α- méthoxy ticarcilline

• Spectre étroit :

entérobactéries

Burkholderia cepacia

H. influenzae

M. catarrhalis

N. gonorrhoeae

• Pas d’activité sur :

Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, S.maltophilia

Gram +

AnaérobiesLivermore DM JAC 2009 ; 63 : 243

Activité microbiologique

• CMI des entérobactéries « élevées » (CMI90 : 16 mg/l) Mais stables dans le temps

Non hydrolysée par -lactamases (BLSE, AmpC) et céphalosporinases

• Pas de breakpoint « officiels » de l’EUCAST

Breakpoints UK : urines 32 mg/l

systémique 8 mg/l

Breakpoint CA-SFM 2014 : 8 mg/l

Livermore DM JAC 2009; 63 : 243Tarnberg M ERJCMID 2011; 30 : 981

Rodriguez-Villalobos H JAC 2011 ; 66 : 37

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Fournier F Med Mal Infect 2013

• CHU Besançon (juin 2009 - septembre2010)• IU ; 100 souches de E. coli BLSE

Sensibilité(%) BreakpointS UK :

• Urinaire 32 mg/l• Sytémique 8 mg/l

CMI90 des 100 souches 16 mg/l

Témocilline

• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)

De Jongh R JAC 2008; 61 : 382

CMI90

2 g x 2/j

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Témocilline

• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)

De Jongh R JAC 2008; 61 : 382

CMI90

2 g x 2/j 4 g en continu/j

Témocilline

• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)

De Jongh R JAC 2008; 61 : 382

CMI90

2 g x 2/j 4 g en continu/j

• 2 g x 3 ou 6 g en continu ?

• Données limites pour breakpoint à 16 mg/l, en raison variations inter-individuelles +++

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Laterre PF JAC 2015; 70 : 891

En faveur breakpoint à 16 mg/l

Pyélonéphrite expérimentale de la souris

Argument Pk/Pd en faveur d’un breakpoint à 16 mg/l

Soubirou JF JAC 2015

Quelle place ?

• BLSE +++ (alternative aux carbapénèmes)

• Efficacité clinique semble acceptable

• Breakpoint 16 mg/l ?

• Infections urinaires : certainement

Etude observationnelle dans les IU (PNA, IU à la posologie de 2 g/8h (demande de l’ANSM)

• Evolution(s) prévue(s)/prévisibles dans futur « proche » du libellé d’AMM

Augmentation des posologies, perfusion continue

Patients de réanimation ?

• Besoin urgent études contrôlées

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Du neuf et du très neuf…

Ceftazidime-avibactam

Ceftolozane-tazobactam

Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM) (2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)

AMM oct 2015(IIA et IU)

(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)

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Ceftazidime-avibactam

Ceftolozane-tazobactam

Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM)(2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)

AMM oct 2015(IIA et IU)

(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)

Forces Activité sur :

• BLSE

• AmpC

• Carbapénèmases (KPC, OXA 48)

Activité sur :

• BLSE (coli +++, Kp ±)

• P. aeruginosa - R cefta et imipénème

Ceftazidime-avibactam

Ceftolozane-tazobactam

Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM) (2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)

AMM oct 2015(IIA et IU)

(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)

Forces Activité sur :

• BLSE

• AmpC

• Carbapénèmases (KPC, OXA 48)

Activité sur :

• BLSE (coli +++, Kp ±)

• P. aeruginosa - R cefta et imipénème

Faiblesses Pas d’activité sur :

• Anaérobies

• Metallo-carbapénèmases

• Oxacillinasesd’Acinetobacter

Pas d’activité sur :

• Anaérobies

• Carbapénèmases

• AmpC hyperproduite

• Oxacillinasesd’Acinetobacter

Pk ≠ molécule et l’inhibiteur

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Ceftolozane + tazobactam(Zerbaxa)

• Sur le pyo : ceftolozane >>> pipéracilline/tazo

Cabot G AAC 2014; 58 : 13091

Après 7 j d’exposition, développement d’un haut niveau de résistance <<<• ceftazidime• meropénème• ciprofloxacine

Apparition d’un haut niveau résistance nécessite plusieurs mutations conduisant à une surexpression et à des modifications structurelles de AmpC

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Cabot G AAC 2014; 58 : 13091

Après 7 j d’exposition, développement d’un haut niveau de résistance <<<• ceftazidime• meropénème• ciprofloxacine

Nécessité de plusieurs mutations (aboutissant à une surexpression et à des modifications structurelles de AmpC) pour acquisition haut niveau-R

• Moins de risque d’émergence de P. aeruginosa-R sous traitement qu’avec les autres antipyo

• Conservation fréquente activité sur souches-R aux autres anti-pyo

Ceftolozane + tazobactam(Zerbaxa)

• Sur le pyo : ceftolozane >>> pipéracilline/tazo

• Sur EBLSE : ceftalozane/tazo >> pipéracilline/tazo

15/11/2017

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van Duin CID 2016 ; 63 : 234

CMI50 CMI90 % S

Xiao AJ J Clin Pharmacol 2015 Jun 10

• Rapport concentration ceftolozane plasma/alvéole : 2/1• P. aeruginosa dans plus de 30 % des PAVM• P. aeruginosa R si CMI > 4 mg/l

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Xiao AJ J Clin Pharmacol 2015 Jun 10

• Rapport concentration ceftolozane plasma/alvéole : 2/1• P. aeruginosa dans plus de 30 % des PAVM• P. aeruginosa R si CMI > 4 MG/L

1/0,5 g x 3 2/1 g x 3

fT > CMI : ≥ 50 %... objectif modeste…

Xiao AJ J Clin Pharmacol 2015 Jun 10

• Rapport concentration ceftolozane plasma/alvéole : 2/1• P. aeruginosa dans plus de 30 % des PAVM• P. aeruginosa R si CMI > 4 MG/L

1/0,5 g x 3 2/1 g x 3

fT > CMI : ≥ 50 %... objectif modeste…

• Il faut sans doute x 2 la posologie dans les PAVM

• Surtout que dans ce cas, la concentration du tazobactam reste > MEC (concentration minimale efficace) pdt plus de 100 % du temps entre 2 injections

Etude actuellement en cours

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• Inhibiteur des β-lactamases (classe A, classe C et certaines classe D)

• Pas d’activité intrinsèque antibactérienne

Table 1 Inhibition of β-lactamaseactivity by NXL104 and reference inhibitors

IC50 (nM) for inhibition of β-lactamase activity

NXL104 Clavulanate Tazobactam Sulbactam

TEM-1 8 58 32 1500

SHV-4 1.5 5 120 ND

CTX-M-15 5 12 6 230

KPC-2 38 6500 80000 ND

P99 100 >10000 1300 21140

Avibactam (NLX-104)

Zhanel GG Drugs 2013; 73 : 159Atkas Z Int J Antimicrob Agents 2012; 29 : 86

Ceftazidime + avibactam(Zavicefta)

• Activité sur BLSE >>> pipéracilline/tazobactam

• Activité sur AmpC

• Carbapénemases (KPC et Oxa-48…)

• Activité limitée sur Acinetobacter spp

• Pas d’activité sur anaérobie, métallo- carbapénémases

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van Duin CID 2016 ; 63 : 234

CMI50 CMI90 % S

• IU et IIA à entérobactéries ou P.aeruginosa ceftazidime-R

• Cefta/avibactam

(144 IU et 10 IIA)

vs • Meilleur traitement possible

(carbapénème dans 97 % des cas)

(137 IU et 11 IIA)

Carmeli Y LID 2016; 16 : 661

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van Duin D CID 2017 online first

• Cefta/avibactam n = 38, monothérapie 37 %Colistine n=99, monothérapie 6 %

• Bactériémie 46 %, Infection respi 22 %, IU 14 %• KPC 97 %

Cefta/avibactam Colistine

Shields RK AAC 2017; 61 : e00883

Rétrospectif : 109 bactériémies à KPC (50 % ICU)

N=13 N=25 N=30 N=11

Bithérapie genta x 5 Mais…

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Shields RK CID 2016; 63 : 1615

• Etude rétrospective monocentrique (même équipe que dia d’avant)

• 37 inf. à EPC (dont 31 KPC) traitées par cefta/avibactam

IGS II = 34, SOFA = 5

12 inf. pulmonaires (dont 6 PAVM), bactériémies (n=10)

• Monothérapie dans 70 % des cas• J30 : succès clinique 59 %, avec 23 % récurrence à J90

• Mortalité globale : 24 % à J30, 38 % à J90

• Echecs microbiologiques 27 %

Dont 33 % de souches cefta/avibactam-R

• Meilleur tolérance (rénale) que alternatives (coli et/ou carbapénèmes et ou aminosides

Spellberg B CID 2016; 63 : 1619

Editorial qui souligne :

• Ceftazidime pas forcément le meilleur partenaire (émergence de BLSE +++)

• Dans les études pivot du dossier d’AMM : très peu de souches carbapénème-R

• Résultats décevants de cette 1ère série en « en vraie vie »

o mortalité élevée (alors que IGS II à 34 et SOFA à 5 prédiction mortalité entre 5 et 10 %)

o émergence rapide de la résistance

• Question : utilisation en monothérapie sur les carbapénémases ?

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Temkin E AAC 2017 ; 61 : e01964-16

Ceftazidime-avibactam

Ceftolozane-tazobactam

Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM) (2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)

AMM oct 2015(IIA et IU)

(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)

Forces Activité sur :

• BLSE

• AmpC

• Carbapénèmases (KPC, OXA 48)

Activité sur :

• BLSE (coli +++, Kp ±)

• P. aeruginosa - R cefta et imipénème

Faiblesses Pas d’activité sur :

• Anaérobies

• Metallo-carbapénèmases

• Oxacillinases d’Acinetobacter

Pas d’activité sur :

• Anaérobies

• Carbapénèmases

• AmpC hyperproduite

• Oxacillinasesd’Acinetobacter

Pk ≠ molécule et l’inhibiteur

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Farrell D, ECCMID 2016, Abs. P0340

Activité in vitro de l’association ceftolozane‐tazobactam (TOL‐TAZ) sur P. aeruginosa

CMI50 (mg/l) CMI90 (mg/l)% sensible (critère EUCAST 2015 : 

≤ 4 mg/l)

Toutes les souches (n = 502) 1 4 90,2 %

CAZ-R (n = 147) 4 > 32 68 %

PIP-TAZ-R (n = 163) 4 > 32 70,6 %

FEP-R (n = 125) 4 > 32 64,8 %

MER-R (n = 70) 8 > 32 45,7 %

Lévofloxacine-R (n = 175) 2 > 32 73,7 %

Gentamicine-R (n = 104) 2 > 32 64,4 %

MDR (n = 197) 2 > 32 75,1 %

XDR (n = 88) 4 > 32 52,3 %

Activité de TOL‐TAZ sur P. aeruginosa

• TOL‐TAZ : taux de sensibilité > PIP‐TAZ, CAZ, FEP, MER, LEV, GEN sur P. aeruginosa

• Evaluation de l’activité de TOL‐TAZ sur P. aeruginosa chez des patients de réanimation, 20 pays Europe + Israël (2013‐2014)

• TOL‐TAZ testé avec une concentration de 4 mg/l de TAZ

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Souches résistantes à la ceftazidime

Août 2016

15/11/2017

19

COMAI

Dans le futur ± proche ?

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20

β-lactamines/inhibiteur ?

EBLSE AmpC

Carbapénémases Pseudomonas spp

Acinétobacter

Phase

KPC Oxa-48 like

MBL

Ceftaroline/avibactam ++ ++ + - - - -Aztréonam/avibactam ++ ++ ++ + ++ + - 3Imip/relebactam(MK 7655)

++ ++ ++ - - + - 3

Mero/vaborbactam(RPX 7009)

++ ++ ++ - - +/- - 3

Cefépime/zidebactam(WCK 5222)

++ ++ ++ ++ ++ ++ - 2

Céfidérocol (S 649266)(sidérophore cephalosporinAB)

++ ++ ++ ++ ++ ++ + 3

• Eravacycline : fluorocycline

o très large » spectre… active sur MBL o pas d’activité anti-pyo… ni Acinétobactero MAIS cycline…donnée Pk limites (Cmax peu

élevées proches des CMI…)Zhanel GG Drugs 2016

Solomkin J JAMA Surg 2017

• Plazomicine : super AMK Lopez-Diaz MD AAC 2017Rodriguez-Avial I IJAA 2015

Garcia-Salguero C AAC 2015

• Bactériocines ou pyocines : petits peptides antimicrobiens produits par certaines bactéries

• Thuricidine, ABP 118, LL16

• Brilacidine : peptide de défense naturelleMensa B AAC 2014

Scott RW Curr Opin Med Chem 2017

Cotter PD Nature Rev Microbiol 2013

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• Ribaxamase : β-lactamase dégradation β-lactaminesdans tube digestif

• Administré en même temps que CTX concentration CTX indétectable dans l’ileon

• Versus placebo : réduction significative des ICD : RR 71 % (p=0.045) et colonisation à ERV (p=0.0002)

• Approche encourageante pour protéger le microbioteintestinal

• Effet favorable sur émergence de résistance ?

• En cours d’exploration : chélateur des ATB dans le tube digestif