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Nouveaux développements en recherche sur le VHC et leurs
répercussions sur la pratique de première ligne
Marie-Louise Vachon, M.D., M.Sc.Microbiologiste-Infectiologue
CHUQ- Centre Hospitalier de l’Université Laval
20 juin 2013, 13h à 14h HNE
Nouveaux Développements en Recherche sur le VHC et leurs
Répercussions sur la Pratique de Première Ligne
Marie-Louise Vachon, M.D., M.Sc.Microbiologiste-Infectiologue
CHUQ- Centre Hospitalier de l’Université Laval
Divulgation de conflits d’intérêt
Entity Type(s) of relationship Relevant disease(s)
Boehringer Ingelheim Consulting HCV
Vertex Consulting, speaker’s bureau
HCV
Merck Research funding, Consulting, speaker’s
bureau
HCV
Roche Consulting HCV
Gilead Consulting HCV
Objectif de la présentation
Examiner les nouveux développements en recherche dans le domaine du VHC
Traitement du VHC en mono-infection et en co-infection avec lel VIH
Diagnostic non-invasif de la fibrose hépatique Dépistage du VHC par les MD de première ligne Transmission sexuelle du VHC
Se rappeler
L’Hépatite C est un problème de santé majeur Trop de patients ignorent leur diagnostic Diagnostic est trop tardif Trop peu de patients sont traités
Il existe un traitement efficace disponible
Infection par le VHC à travers le monde 170 millions de personnes avec VHC 3-4 millions de nouvelles infections chaque année
World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html.
> 10%2.5% to 10%1% to 2.5%
Prevalence of infection
NA
*
* ** *
*
Distribution des Génotypes du VHC en Amérique du Nord
75%
10%
10%5%
L’Hépatite C Aiguë est une ITS Chez les HARSAH VIH+
Plusieurs études ont rapporté des cas d’hépatite C aiguë chez des HARSAH infectés par le VIH en Europe1, aux EU2 et en Australie, non associés avec l’injection de drogues 3
Association avec l’utilisation de drogues récréatives, non-injectables3, les relations sexuelles anales non protégées4 et un diagnostic d’ITS concomitante5
L’Hépatite C aiguë chez les patients co-infectés par le VIH a étéassociée a une progression rapide de la fibrose hépatique2,6
Traiter l’hépatite C en phase aiguë entraîne une meilleure RVS comparativement au traitement de l’hépatite C chronique
Il est recommandé d’attendre 12 semaines avant de traiter pour laisser une chance de clairance spontanée
1.Van de Laar T, et al. Gastroenterology. 2009; 2. Fierer DS, et al. J Infect Dis. 2008; 3. Van de Laar T, et al. AIDS. 2010; 4. Fierer DS, et al. 60th AASLD; 2009. Abstract 82; 5. Bottleau E, et al. Euro Surveill. 2010; 6. Fierer D, et al. 61st AASLD 2010. Abstract 879.
Les complications liées au VHC sont en augmentation
Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010; 138(2):513‐521.
Estimé2010
Estimé2020
24.8%of patients
with chronic HCV
37.2%of patients
with chronic HCV
Infection
Acute HCV
Mortalité due au VHC vs VIH
HCV-related deaths
HIV-related deaths
Franklin, D. et. al. Frontiers in Nucleosides and Nucleic Acids. 2005
CDC : Centers for Disease Control and Prevention1. Hepatitis C: Proposed Expansion of Testing Recommendations, 2012. [En ligne], http://www.cdc.gov/nchhstp/newsroom/docs/HCV‐TestingFactSheetNoEmbargo508.pdf; 2. Centers for Disease Control and Prevention. Available from: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6104a1.htm?s_cid=rr6104a1_w.
Recommandations des CDC en août 2012
→ Évaluation unique à l’occasion d’un examen annuel ou d’un bilan sanguin exigé par une société d’assurance
• Aux États‐Unis, plus de 75 % des adultes qui présentent une hépatite C sont des baby‐boomers
• L’infection par le VHC est cinq fois plus fréquente dans cette population que dans les autres groupes d’âge
• En 2007, 73,4 % des décès associés au VHC sont survenus parmi les personnes âgées de 45 à 64 ans
Dépistage chez toutes les personnes nées de 1945 à 1965
« Vous pourriez avoir l’hépatite C sans même le savoir »
La Fondation canadienne du foie recommande que tous les adultes nés entre 1945 et 1975 subissent un test pour déceler l’hépatite C
« Comme une identification et une intervention précoces sont essentielles pour un traitement efficace de l’hépatite C, un dépistage à grande échelle de la population adulte est justifié »
Fondation Canadienne du foie (FCF) Disponible à http://www.liver.ca/fr/landing-page/Hep_C_PR2013.aspx
Fondation canadienne du foie: Communiqué de presse 31 janvier 2013
Donc évaluation de la fibrose chez tous, sans préférence sur la méthode utilisée: élastométrie transitoire par FibroScan, biomarqueur sérique ou biopsie
Élastographie en 5-10 minutes
Positionner le patient
Localiser le lobe droit du foie
Appliquer du gel
Positionner la sonde
Obtenir 10 measures valides
Le résultat d’élasticite = la valeur médiane des 10 mesures valides: résultatimmediat
Est-ce qu’on peut traiter l’hépatite C?
OUI!!
Comment est définie la réponse au traitement? RVS: Réponse virologique soutenue (RVS)
• ARN VHC indétectable 6 mois après l’arrêt du traitement• SRV12 de plus en plus utilisé
RVS = Éradication virale• À distinguer de guérison de l’atteinte hépatique
Traitement du VHC de génotype 1 en 2013
Antiviraux à action directe (DAAs) pour le traitement du VHC
Inhibiteurs de la Protéase NS3/4A
NS3 /4A InhibitorsHigh potency
Limited genotypic coverageLow barrier to resistance
NS5A InhibitorsHigh potency
Multi-genotypic coverageIntermediate barrier to resistance
NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI)Intermediate potency
Pan genotypic coverageHigh barrier to resistance
NS5B Non Nucleoside Inhibitors (NNI)
Intermediate potencyLimited genotypic coverage
Low barrier to resistance
DAAs – Caractéristiques
Depuis août 2011
Génotype PegIFN RBV Durée(sem)
1PEG IFN -2a 180 µg/sem 800–1200 (au
poids)24 à 48
PEG IFN -2b 1.5 µg/kg/sem 800–1400 (aupoids)
+Génotype Telaprevir (Incivek) Boceprevir
(Victrelis)Durée(sem)
1750mg po q 7-9 heures 800mg po q 7-9
heures12 à 44 sem
OU
+
Réponse: 66-75%
Essais cliniques phares: Telaprevir pour le traitement du VHC en mono-infection
Essai clinique ADVANCE: Phase III(PegIFN + RBV + telaprevir)
189212
171207
2829
82151
79157
130332
Jacobson IM, et al. Presented at AASLD 2010. Plenary Session 211.
nN=
158361
250364
271363
eRVR + eRVR –SVR = Sustained Virologic Response
% Patients with relapse (Overall):T12PR–9% (27/314); T8PR–9% (28/295); PR48–28% (64/229).
P < 0.0001
P < 0.0001
* 58 % des patients étaient admissibles à un traitement de 24 semaines (évaluations aux semaines 4 et 12)
*
Essai clinique ILLUMINATE: Phase IIIPegIFN + RBV + telaprevir
388540
149162
140160
76118
23100
Sherman KE, et al. Presented at AASLD 2010. Oral Presentation LB-2.
RVR = rapid virologic response, undetectable HCV RNA at Week 4eRVR = extended rapid virologic response, undetectable at Weeks 4 and 12EoTR = end of treatment responseSVR = sustained virologic response
Essai clinique REALIZE(PegIFN + RBV + telaprevir)
Vertex Pharmaceuticals Inc. Press Release September 7, 2010. Available at www.vrtx.com.
Relapsers PartialResponders
NullResponders
Overall,ITT
SVR
(Per
cent
age)
Essais cliniques phares: Boceprevir pour le traitement du VHC en mono-infection
Essai clinique SPRINT-2: Phase IIIPegIFN + RBV + boceprevir
P = < 0.0001
P = < 0.0001
233368
137363
24236624/257
39176
* SVR was defined as undetectable HCV RNA at the end of the follow-up period.The 12-week post-treatment HCV RNA level was used if the 24-week post-treatmentlevel was missing (as specified in the in the protocol)
Poordad F, et al. Presented at AASLD 2010. Abstract LB-4.
24/265
44 % des patients étaientadmissibles au traitement de 28 semaines (évaluationsentre les semaines 8 et 24)
Essai clinique RESPOND-2PegIFN + RBV + boceprevir
Bacon B et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
29
7
69
40
75
52
0
20
40
60
80
100
SVR
(%
)
72105
1551
77103
27572/29
3058
Prior Relapsers Prior Partial-Responders
BOC RGT
BOC/PR48
PR48 BOC RGT
BOC/PR48
PR48
Dans les études phares de télaprévir et bocéprévir, on retient surtout
Taux de réponse presque doublés avec plus d’effetssecondaires: anémie, rash, dysgueusie
L’inhibiteur de protéase doit toujours être prescrit en combinaison avec PegIFN et RBV
• La monothérapie mène à un échappée virale rapide Il est possible de faire une thérapie guidée par la
réponse chez la plupart des patients et donc de réduire la durée de traitement de 48 à 24-28 semaines
Une durée de traitement totale fixe de 48 semainesest supérieure si Cirrhose Patient expérimenté (répondeur partiel/non répondeur) (Co-infection avec le VIH)
Attention chez les patients avec cirrhose: cohorte française CUPIC
Fontaine H. et al. EASL 2013
Patients, n (% patients with at least one event) Telaprevir n = 295
Serious adverse events (SAEs)* 535 in 160 patients (54.2%)
Premature discontinuation / due to SAEs 139 (47.1%) / 63 (21.3%)
Death 7 (2.4 %)
Infection (Grade 3/4) (3 septicemia, 1 variceal hemmoragia, 1 enkephalopthy, 1 pulmonary neoplasia, 1 pulmonary infection)
27 (9.1 %)
Hepatic decompensation (Grade 3/4) 15 (5.1 %)
Rash (grade 3/SCAR) 16 (5.4 %) / 2 (0.6 %)
Anemia (Grade 3/4 : Hb < 8 g/dL) 38 (12.9 %)
EPO use / blood transfusion 168 (57 %) / 53 (18 %)
GCSF use 8 (2.7 %)
TPO use 6 (2 %)* SAEs in patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction
Telaprevir : Effets indésirables
Patients, n (% patients with at least one event) Boceprevir n = 190
Serious adverse events (SAEs)* 321 in 97 patients (51.0%)
Premature discontinuation / due to SAEs 80 (42.1%) / 27 (14.2%)
Death (1 pulmonary infection, 1 anevrysmal bleeding, 1 septicemia) 3 (1.6 %)
Infection (Grade 3/4) 8 (4.2 %)
Hepatic decompensation (Grade 3/4) 9 (4.7 %)
Rash (grade 3/SCAR) 2 (1.0 %)
Anemia (Grade 3/4: Hb < 8 g/dL) 19 (10.0 %)
EPO use / blood transfusion 119 (62.6 %) / 26 (13.7 %)
GCSF use 13 (6.8 %)
TPO use 3 (1.6 %)* SAEs in patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction
Boceprevir : Effets indésirables
n/N = 5/7 11/16 112/15* 28/38 2/6 4/8* 4/8 10/22
Co-infection VIH/VHCTelaprevir + pegIFN + RBV : SVR24
*Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient.
Pat
ient
s w
ith S
VR
(%)
No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total
T/PR PR
AASLD Nov 2012 Boston
8.814.7
23.532.4 29.4 26.5
4.7
42.2
59.4
73.465.6
60.7
0
20
40
60
80
100
4 8 12 24 EOT SVR12Treatment Week
PR B/PR
% H
CV
RN
A U
ndet
ecta
ble
3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64
Co-infection VIH/VHCBoceprevir + pegIFN + RBV: SVR12
10/34 9/3442/64 37/61
† Three patients undetectable at FW4 have not yet reached FW12 and were not included in SVR12 .
Sulkowski MS et al. CROI 2012.
Le futur… proche: pegIFN + RBV + antiviral à action directe (DAA)
pegIFN + RBV + 1 DAA Inhibiteur de protéase de “2è génération” Inhibiteur nucléos(t)idique de la polymérase Inhibiteur de la protéine non-structurale
(NS)5A Avec comme résultats
RVS autour de 80% Meilleur profil d’effets secondaires Thérapie guidée par la réponse ou non Thérapie écourtée
Inhibiteur nucléotidique de la polymérase spécifique au VHC (termine la chaîne) en phase III
Activité pan-génotypique (GT1-6) puissante Haute barrière de résistance Une fois par jour, oral, comprimé de 400mg Profil pharmacologique favorable
Pas d’effet avec la nourriture Pas d’interactions médicamenteuses significatives
Généralement sécuritaire et bien toléré dans les études cliniques chez plus de 2000 patients
Sofosbuvir (SOF, GS-7977)
Gilead
Sofosbuvir: Étude NEUTRINO
SOF 400 mg QD + Peg-IFN-alfa-2a 180 µg/week + RBV 1000‒1200 mg/day durant 12 semaines pour tous
Patients naïfs au traitement, VHC génotype 1, 4, 5, ou 6 17% de patients avec cirrhose
SVR12SOF + Peg-IFN + RBV, n=327
Week 0 12 24
Lawitz E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1411.
Étude NEUTRINO: RVS12 selon le génotype du VHC
Pat
ient
s w
ith H
CV
RN
A <L
LOQ
(%)
Overall GT 1 GT 4
Error bars represent 95% confidence intervals.
GT 5,6
295/327 261/292 27/28 7/7
Lawitz E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1411.
Simeprevir (TMC-435)
Inhibiteur de la protéase du VHC en phase III 1 comprimé de 150mg une fois par jour En combinaison avec peg/RBV Thérapie guidée par la réponse
• (24 vs 48 semaines)
Essai clinique de phase III chez les patients co-infectés par le VIH en cours
QUEST-1 et QUEST-2: Simeprevir + Peg-IFN + RBV chez naïfs au traitement GT1
n/N =211/264
208/257
67/134
65/130
85-91% se sont qualifiés pour un traitement écourté de 24 semaines
Manns M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1413.Jacobson I, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1425.
Simeprevir + pegIFN + RBV chez les patients co-infectés avec le VIH: RVS4 et RVS12
86 8490
7775
80
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Naïve* Relapse*
Patie
nts
(%)
SVR4 SVR12
30/35 10/13 21/25 6/8 9/10 4/5
*Including only non-cirrhotic patients
PR, pegIFN-α2a + ribavirin; SMV, simeprevir
Dieterich DT et al. CROI 2013 Atlanta, Abstract 154LB.
Global
Naïfs Rechuteurs
Faldaprevir (FDV, BI 201335)
Inhibiteur de la protéase NS3/4A Activité contre les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 in vitro Un comprimé une fois par jour 3 essais cliniques de phase III de FDV + PegIFN/RBV
chez des patients mono-infectés VHC GT-1 sont complétés Un essai de Phase III de FDV + PegIFN/RBV chez les
patients co-infectés par le VIH est en cours Aussi investigué dans des essais cliniques de phase III
sans interféron
1. White PW, et al. Antimicrob Agents Chemother 201o; 2. Sulkowski et al Hepatology 2013 Jan 28 (epub)
STARTVerso1: RVS12 (ITT)
(∆ = 28.6; 95% CI, 19.0–38.2; p <0.0001)
(∆ = 26.7; 95% CI, 17.1–36.3; p <0.0001)
SVR12 rates adjusted for race and genotypeITT, intention-to treat
204/259 210/26169/132
SV
R12
(%)
Ferenci P, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1416.
STARTVerso1: “Early Treatment Success (ETS)” et RVS12
Pro
porti
on o
f pa
tient
s (%
)
ETS (ITT) ETS + RVS12a
ETS, early treatment success: HCV RNA < 25 IU/mL (detected or undetected) at Week 4 and < 25 IU/mL (undetected) at Week 8ADenominator = patients with ETS
226/259 233/261 194/226 208/233
FDV 120 mg FDV 240 mg FDV 120 mg FDV 240 mg
Ferenci P, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1416.
= 24 semaines de traitement
Pro
porti
on o
f pat
ient
s (%
)
aSILEN-C1 study arm of 240mg QD FDV plus pegIFN/RBV in HCV GT1 treatment-naïve monoinfected patients without cirrhosis
191/239
143/239
Week 4 Week 12
206/239
195/239
Faldaprevir chez les patients co-infectés par le VIH: Réponse virologique aux semaines 4 et 12
64/69
63/69
63/69
51/69
Treatment-naïve <LLoQ TNDTreatment-naïve <LLoQ
Treatment-naïve <LLoQ TNDRelapser <LLoQ
Relapser <LLoQ TND
a
a
108/142
132/142
Mono-infected patients, SILEN-C1 study:
Dieterich DT et al. CROI 2013 Atlanta, Abstract 40LB.
Le futur… sans interféron
Combinaisons toutes orales qui peuventinclure un inhibiteur de protéase + inhibiteurde la NS5A et/ou inhibiteur de la polyméraseavec ou sans ribavirine RVS autour de 80% Meilleur profil d’effets secondaires Thérapie écourtée
* 8 patients with SVR12 have not returned for >24 weeks and are counted as virologic failures for SVR24;3 patients relapsed between SVR12 and SVR24.
Trea
tmen
t-naï
ve
ABT-450 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333
ABT-450 ABT-267 RBV
NABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
Wk 0 Wk 8 Wk 12 Wk 24
80
79797980
41
Regimen/Duration
Nul
l R
espo
nder ABT-450 ABT-267 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
454543 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
SVR12%
SVR24*%
Breakthrough/Relapse
89 88 0 / 10
85 83 1 / 4
91 89 1 / 8
90 87 1 / 5
99 96 0 / 1
93 90 0 / 2
89 89 0 / 5
93 93 3 / 0
98 95 1 / 0
Étude AVIATOR: ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/-RBV chez des non-cirrhotiques, naïfs au traitement
ou répondeurs nuls
Kowdley K, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 3.
N = 571
Sans IFN et sans RBV: Daclatasvir (DCV), Asunaprevir (ASV), et BMS-791325
Adultes naïfs au traitement, non-cirrhotiques et VHC GT1a (74%) ou 1b n=66 traités pour 12 ou 24
semaines RVS > 90%; bien toléré 2 patients avec échec
virologique – échappée(n=1); rechute (n-2) Variants résistants
détectés
Everson GT, et al. Presented at: EASL: The International Liver Congress 2013; April 24-28, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 1423.
Patie
nts
Ach
ievi
ng E
ndpo
int (
perc
enta
ge)
HCV RNA EndpointsModified Intention-to-Treat Analysis
100 100 94a 94a 94b 88a,b
N= 16 16 16 16 16 16
Daclatasvir Plus Sofosbuvir ± RBV chez des GT1 avec échec à Telaprevir ou Boceprevir
DCV + SOF
DCV + SOF + RBV 12-week Follow-up
12-week Follow-up AdditionAddition
al follow-up to SVR48
0 12 24 SVR12
Weeks
Primary endpoint: SVR12
(n=21)
(n=20)
SVR4
Sulkowski M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1417.
EOT
HCV
RNA < LLOQ
(Percentage of patients)
Week 2 SVR4
N =
Week 4
21 20
SVR12
100 100 100 100
21 20 21 20 21 20 21 20
DCV + SOF
10091
80
95 100 95*
Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV: RVS
Sulkowski M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 1417.
* 1 patient missing at post-treatment (PT) Week 12: HCV RNA was undetectable at PT Week 4 and at PT Week 2421/41 patients have reached PT Week 24; all have achieved SVR24
DCV + SOF + RBV Missing
Week 0 12 24 36
Étude FISSION: Naïfs au traitement et VHC GT 2 ou 3
SOF + RBVn=256
Peg-IFN + RBVn=243
Mean age, y (range) 48 (20‒72) 48 (19‒77)
Male, n (%) 171 (67) 156 (64)
White, n (%) 223 (87) 212 (87)
IL28B CC, n (%) 108 (43) 106 (44)
GT 3, n (%) 183 (72) 176 (72)
Mean HCV RNA, log10 IU/mL (range) 6.0 (3.2‒8.3) 6.0 (3.2‒7.6)
Cirrhosis, n (%) 50 (20) 50 (21)
SOF + RBV*, n=256 SVR12
Peg-IFN + RBV* (SOC), n=243 SVR12
*RBV dose 1000-1200 mg/day for SOF + RBV and 800 mg/day for Peg-IFN + RBV
Gane E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 5.
GT 2 GT 3
SVR
12 (P
erce
ntag
e)
No cirrhosis No cirrhosisCirrhosis Cirrhosis
FISSION: RVS12 selon le génotype et la cirrhose
58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37
Gane E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, 2013. Abst. 5.Error bars represent 95% confidence intervals.
Conclusions
Une menace réelle à la santé de notre population
Il faut la dépister pour la traiter
Éradicable Nouveaux IP pour les génotypes 1
• Beaucoup plus efficaces que la bi-thérapie, mais avec plus d’effets secondaires
Recherche en pleine effervescence• Combinaisons sans interféron d’ici quelques
années
Un Scénario Potentiel de l’Évolution du Traitement du VHC pour le Génotype 1
PEG-IFN
+
Pol Inhibitor
+/-ribavirin+
+
or
Prot Inhibitor
+
Pol Inhibitor+
Prot Inhibitor
All OralTherapy
1989-1998 1998-2001 2001- 2011 2011-2014 2013-2015 2015+
Oral immune modulators
Other direct antivirals
10%
35%
42-50%
Estimated65-70%
Estimated85-90%
0
10
20
30
40
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• Webinaire n˚ 3 : Approches intégrées du traitement et de la prévention du VIH11 juillet 2013, 13h à 14h HNEMichael Bailey, CATIE
Ce webinaire explorera et présentera aux participants une structure intégrée pour la prestation de services qui propose des idées pour de nouvelles orientations en matière de prévention, de dépistage, de traitement, de soins et de soutien.
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