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02/12/2011
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Nouvelles molécules et LLC
Dr Loïc Ysebaert
Service d’hématologie, CHU Toulouse
Centre de Recherche sur le Cancer de Toulouse
Cours DES hématologie, Paris, 24 novembre 2011
bone marrow blood
spleen
Lymph nodes
T4
γδ
DC
Hétérogénéité de la LLC
Proliferating CLL
Homing CLL CLL
Migrating bulk CLL
InvadosomeCD/38/CD49d/CCR7
ou CCR5
InvadosomeCD/38/CD49d/CXCR4
CD5brCXCR4dim
CD34+
CD5dimCXCR4br
P-HS1
HS1
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Nouveaux concepts, nouvelles cibles
• Efficacité patients haut risque 1ère ligne
• En rechute: contrôler les clones chimiorésistants
• Contrôle MRD/maintenance
• Toxicité limitée (sujets unfit, cytopénies)
Nouveaux concepts, nouvelles cibles
Deregulation of immune synapses/ADCC
BH3 profiling
BCR pathwaysdependance
Synthetic lethality
Zenz T. et al., Nat Rev Cancer 2010
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1 - BCR signaling pathways dependance
Membrane
Adaptors
Functions
Extrinsic factors
CD
79a
CD
79b
LYN
SYK
Chronic antigenic stimulationIgVH mutational status, expression levels, IgM/GSignals from stromal cells
CD19
PI3KBTK
BLNKPLCγγγγ
DAG
PKCββββ
BCR
IκκκκBIKK
AKTTcl1
ERK
Bcl-2Pathways
GSK3ββββ
proliferation migration chemoresistancesurvival chemokine response block differentiation
p90RSK
NF-ΚΚΚΚBββββ−−−−catenin
LCK
TLR
SHIP
PT
PN
22
p38
MYC NF-AT TranscriptionSTATs
IP3
Ca2+
dasatinib
Sorafenib
Lck-iCAL101
AVL-292
BI-D1870
PCI-32765
Anti-CD19
ABT263
SHC
GF-Rcytokines R
1 - BCR signaling pathways dependance
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1 - Ciblage BCR : Bruton Tyrosine Kinase
• Spécifique des LyB
• BCI32765: IC50=0.5nM, inhibe Erk/Akt/NF-κB
en aval du BCR (abrogation bystander effect
NLC), et chimiotactisme CXCL12/13
• Phase I: n=54, 540mg/j, 34/39 réponses
– CR=8%, PR=62%
– 15% réponses dissociées: ↑ADP, ↓lymphocytose
• Suivi: 10 mois
1 - Ciblage BCR : Spleen Tyrosine Kinase
• R406, fostamatinib disodium (FosD)
• 68 pts rechute B-NHL
• Phase II: n=11
– 200mgx2/j jusqu’à toxicité ou progression
– CR=0%, PR=55%
– AE: neutro- et thrombopénies, diarrhées, HTA
• mPFS: 6.4 mois
Friedberg J. et al., Blood 2010
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1 - Ciblage BCR : PI-3Kinase: p110δ
• Spécifique des LyB
• CAL101: IC50=0.5nM, inhibe Akt/NF-κB en aval
du BCR (abrogation bystander effect NLC), et
chimiotactisme CXCL12/13
• Phase I: n=37, 540mg/j, 32/34 réponses
– CR=8%, PR=62%
– 15% réponses dissociées: ↑ADP, ↓lymphocytose
1 - Ciblage BCR : PI-3Kinase: p110δ
• Spécifique des LyB
• CAL101: IC50=0.5nM, inhibe Akt/NF-κB en aval
du BCR (abrogation bystander effect NLC), et
chimiotactisme CXCL12/13
• Phase I: n=37, 540mg/j, 32/34 réponses
– CR=8%, PR=62%
– 15% réponses dissociées: ↑ADP, ↓lymphocytose
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1 - Ciblage BCR : Lyn/Fyn
• Bafetinib, 240mg/j pour 0.5-5 mois, patients
refalk/RTX/flu
• 9 avec del17p, âge médian 71 ans
• Phase II: n=16, 11 évaluables
– CR=0%, PR=0%
– 7/11 nodal PR (>50% réduction ganglions/lymphocytose)
– Pas de tox grade 3-4
– PK: 0.3-0.6µM 360mg/j
2 - Ciblage des voies anti-apoptose: BH3 mimetics
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2 - Ciblage des voies anti-apoptose: BH3 mimetics
• Oblimersen: oligonucléotide antisens (Bcl-2)
• Navitoclax (ABT-263): Ki<1nM Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w
– Associé à FCR/BR
– DLT: thrombopénie
• Obatoclax (GX-15-070): inhibe Mcl-1
– DLT: neurotoxicité
3 - Ciblage des repair pathways: synthetic lethality
ATM
p53
DNA-PK
NF-ΚΚΚΚB
NU7026
genotoxic
sapacitabine
PARP olaparib
p21PUMA
BAX
miR34a
P53 mutation
Bcl2, Mcl1, IAPs, ↑∆Ωm
p63
p73
OFAR/DHAP
NF-ΚΚΚΚBROS/p38
MDM2
Cycle arrestDNA repairDeathSenescence
nuttlin
USP7HBX19818
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3 - Ciblage des cycle chekpoints: synthetic lethality
Shaheen M. et al., Blood 2011
3 - Ciblage des cycle chekpoints: synthetic lethality
CDK 1-5-7-9CDK 2-4-6-9 CDK 1-2-5-9
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3 - Ciblage des cycle chekpoints: synthetic lethality
anti-apoptoticproteins and
other short-livedproteins
3 - Ciblage des cycle chekpoints: synthetic lethality
• Flavopiridol: 165 cas patients réfractaires:
– Bolus 30mg/m2 et infusion sur 4h de 30 mg/m2 D1,8,15,22 + Rasburicase.
– 112 évalués: 0 CR,47% OR, DR: 8-10 mois (FdR: bulky)
– AE = myelosuppression et 20% TLS (dexa++, diminuer flavopiridol à D1-8-15)
– ORR del17p 48%, del11q 57%, autres 34%
– OS: 20mo del17p, 36 mo del11q, 26mo autres
• SNS-032: inh. CDK 2-7-9: 19 pts
– Bolus et infusion sur 6h de 30 mg/m2 D1,8,15, toutes les 4 semaines.
– MTD: 75mg/m²: DLT avec TLS, myélosuppression
– 1 nodal PR
• Dinaciclib: 33 patients, 54% bulky, 58% del17p ou 11q
– infusion sur 2h de 5-17 mg/m2 D1,8,15, toutes les 4 semaines (1-13 cycles).
– MTD: 14mg/m²: DLT avec TLS, myélosuppression
– 7 PR/28
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4 – Immunociblage: AcMo, immunomodulateurs
4 – Immunociblage: AcMo, immunomodulateurs
• Molecule Fonction MAb • HLA-DR MHC Hu1D10 (Apolizumab)• CD20 Ca channel Rituximab Large loop
• Ofatumumab Small loop
• GA 101• CD22 IgSF Adh/signal Epratumumab weak on CLL
• CD23 FcεεεεRII Lumiliximab• CD25 IL-2R Denileukin diftitoxin • CD37 Tetraspan CD37-SMIP• CD38 ADP-ribosyl cyclase Humax-CD38• CD52 GPI-linked Alemtuzumab• CD80 Co-stim Galiximab weak on CLL
• TRAIL TNF apoptosis lig TRA-8 • CXCR4 receptor CXCL12 Plerixafor
slg
HLA-DR
CD52 CD20CD23
B lymphocyte
CXCR4
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4 – Immunociblage: GA101, anti-CD20 glycomodifié
• CLL1: unfit, CLB vs R-CLB, vs G-CLB
• Phase 1: J1-8-22, puis tous les 21j, 9 injections
– 400-2000 mg
– N=13: 9 del17p ou 11q
– 1 CRi, 7 PR
– DR 4-8mo +
– 9 neutropénies grade 3-4
4 – Immunociblage: Plerixafor, anti-CXCR4
• AMD3100 9 doses (0.08-0.32mg/kg)+ RTX 12
doses 1x/wk
• 17 pts, <50000 leucocytes, non ref-RTX
• DLT: non
• ORR: 36% PR
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4 – Immunociblage: SMIP anti-CD37: TRU-016
• 57 patients, median age 66, 68.5% Rai 3 ou 4
• Nombre médian de traitements: 4 (anti CD20: 2)
• Design: 3-6-10mg/kg, j1-3-5, 1x/wk 3-11 wk
• 59% refractaires au précédent traitement
• 35 (66%) haut risque (del(17), n=20 (38%), del(11),
n=11 (21%), del(11q)+(17p)=4 (8%)).
• 19 SAE, 3 DLT (neutro- et thrombopénie)
• Réponse
– 1-2 lignes: 7/16, PR
– 3-4 lignes: 0/41
4 – Immunociblage: immunomodulateurs
• Lenalidomide : 5-10mg J1-J21: 25-44% OR flu-Ref,
del11q/del17p
• Flare ganglionnaire, TLS
• Activation CLL: molécules co-activatrices (CD80, CD83,
CD86), TNFα, IL8, MIG, IP-10, IL-4)
• Amplification NK activés CD69+ :
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4 – Immunociblage: immunomodulateurs
4 – Immunociblage: immunomodulateurs
Giannopoulos K. et al., Exp Opin Parmacother 2011
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5 – Combinaisons: synergie?
Parameter
Regimen
GR N=14
GB N=10
GRB N=3
Age, median [range], years 64 [54-87] 63 [48-86] 64 [45-68]
Sex, males/females, % 64/36 40/60 100/0
Patients with bulky* adenopathy, % 57 70 67
Prior therapies
Median [range], n 2.5 [1-8] 3 [1-9] 2.5 [2-3]
Patients with prior R/B, n/n 14/0 10/3 2/1
GS-1101 doses
Patients at 100 mg/dose BID, n 4 4 n/a
Patients at 150 mg/dose BID, n 10 6 3
GS-1101 duration, median [range], cycles 6 [2-12+] 5.5 [1-12+] 4 [1-5]
Patients with grade ≥3 adverse events
Pneumonia, % 14 10 0
Neutropenia, % 14 60 0
Febrile neutropenia, % 7 10 0
Thrombocytopenia, % 7 0 0
Hepatic transaminase elevation, % 7 10 0
Patients with adenopathy ↓, %
(evaluable N)
92
(13)
100
(9)
100
(3)
Maximum ↓ in adenopathy median [range], %
(evaluable N)
-77 [-30 to -90]
(13)
-70 [-58 to -92]
(9)
-85 [-85 to -90]
(3)
Patients with lymph node response (≥50% ↓),
%
(evaluable N)
77
(13)
100
(9)
100
(3)
Patients with lymph node response by Cycle 2, % (evaluable N)
75
(12)
89
(9)
100
(3)
Best on-treatment response rate, PR/SD/PD, %
(evaluable N)
79/7/14
(14)
100/0/0
(9)
100/0/0
(3)
*≥1 node of ≥5 cm diameter
CAL101 (GS-1101)+
RTX 375 x8 weekly doses+
Benda 90mg/m² J1J2+
R-Benda
No overlaping toxOngoin: G-FO
5 – Combinaisons: synergie?
• Len+CAL101: effets immunomodulateurs de Len
médiés par p110δ : inhibition !
• Len+flavopiridol: n=30, 1-10 lignes, 40% flu-ref,
60% bulky>5cm, MTD non atteinte (Len>5mg)
• Len 10mg+RTX 4 wk puis 1x/mois 12 mois: 59 pts,
FCR/CFAR (88%), 0RR/CR 66/10%, del17: 53/13%
mTTFT 25mo
OS 2y: 83%
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5 – Combinaisons: synergie?
• Navitoclax 250mg+FCR (n=5)/BR (n=28): DLT 1/5,
ORR/CR NBR: 83/37% (n=16)
• Obatoclax 10-14-20mg/m² IV J1=J21+ FR: 1 DLT
– n=13, 1 del17, 5 del11q
– ORR/CR: 85/15% (TDM TAP: 54%/0%)
– mTTP: 20 mois
Conclusions
• Cibler les patients recevant les traitements ciblés
• Associations ++
• Favoriser recherche translationelle