Nouvelles thérapies et Soins de Support en Sénologie ......Jean-Yves Pierga Département d’Oncologie médicale Institut Curie Nouvelles thérapies et Soins de ... ASCO®2012 Everolimus

Jean-Yves PiergaDépartement d’Oncologie médicale

Institut Curie

Nouvelles thérapies et Soins de Support en Sénologie

Nouveautés thérapeutiques et gestion de la tolérance

Historique

2000 2005

TRASTUZUMAB

BEVACIZUMAB

CETUXIMAB

ERLOTINIB

SUNITINIB

PANITUMUMAB

IMATINIB SORAFENIBGEFITINIB

LAPATINIB

TEMSIROLIMUS

THERAPEUTIQUES CIBLEES

EVEROLIMUS

PAZOPANIB

Historique

Sir George Beaston

Beaston. Lancet 1896

• 1ère thérapeutique ciblée

= traitement anti-hormonal

• 1896: ovariectomie bilatérale

• 1930: irradiation ovarienne

• 1960’: traitements

médicamenteux

TAMOXIFENE

Selected Adverse Events

TEXT-SOFT ABCSG XII

Supp ovar. +

Tam

Supp ovar. +

Exe

Supp ovar. +

Tam

Supp ovar. +

Ana

Arthralgies76% 89%

8 % 19%

Douleurs osseuses 23% 33%

Fatigue 61 % 62% 16% 21%

Sécheresse vaginale 47% 52%

Baisse de libido 41% 45%

Dyspareunie 26% 31%

Incontinence urinaire 18% 13%

Epaississement endomètre 6% 2%

Polype utérins 7 % 2 %

Thromboses veineuses 2 % 1 %

Ostéoporose 25 % 39 %

Arrêt de TRT 11 % 16%

… pour quels effets secondaires ?

Grade 1-2-3

Classes de tumeur du sein

HER2 +

BasalTriple négatifRE et RP -,

HER 2 -

RE /RP +HER2 -, Ki 67 prolif<

RE /RP +HER2 -, Ki 67 >

Luminal ALuminal B

15 %

15 %

65 %

CK 8, 18, 19

CK 5/6, 14, 17

EGFR, P53, ckit

Pcad

grade 2-3

Grade 3

Grade 1-2-3

Targeting ER+ Breast Cancer

Thérapeutiques ciblées

PI3K

Temsirolimus

AKT

mTOR

Indication(s) Cancer du rein métastatique

Toxicités Réactions allergiques

Mucites

Hyperglycémie

Hyperlipidémie

Pneumopathies interstitielles

Étude BOLERO-2

Objectifs Objectif principal : SSP (évaluation locale)

Objectifs secondaires : SG, qualité de vie, tolérance, marqueurs osseux, pharmacocinétique

(n = 724)

Femmes ménopausées RO+

Cancer du sein localement avancé

non résécable ou métastatique

Récidive ou progression après létrozole ou anastrozole

R

Everolimus 10 mg/j +exemestane 25 mg/j

(n = 485)

Placebo +exemestane 25 mg/j

(n = 239)

Stratification : sensibilité à une hormonothérapieantérieure et présence de métastases viscérales

(2:1)

Baselga J et al., N Engl J Med 2012;366(6):520-9

Étude BOLERO-2

Résultats en survie sans progression selon l’évaluation par les investigateurs (critère principal)

SSP selon la revue centralisée : 10,6 mois et 4,1 mois respectivement

(HR = 0,36 ; IC95 : 0,27-0,47 ; p < 0,001)

Suivi médian de 12 mois

Placebo + exémestane

Médiane : 2,8 mois

Évérolimus + exémestane Médiane : 6,9 mois

HR = 0,43 ; IC95 : 0,35-0,54 ; log-rank p < 0,001

Baselga J et al., N Engl J Med 2012;366(6):520-9

M Piccart Annals Oncol 2014

BOLERO-2 (39-mo): final OS analysis

BOLERO-2 : Common Adverse Events

Piccart M et al., ASCO®2012

Everolimus + Exemestane (n=482), %

Placebo + Exemestane (n=238), %

Grade Grade

All 1 2 3 4 All 1 2 3 4

Total 100 7 40 44 9 91 26 36 23 5

Stomatitis 59 29 22 8 0 12 9 2 <1 0

Rash 39 29 9 1 0 7 5 2 0 0

Fatigue 37 18 14 4 <1 27 16 10 1 0

Diarrhea 34 26 6 2 <1 19 14 4 <1 0

Nausea 31 21 9 <1 <1 29 21 7 1 0

Appetitedecreased

31 19 10 1 0 13 8 4 1 0

Non-infect.PNP

16 7 6 3 0 0 0 0 0 0

Hyperglycemia

14 4 5 5 <1 2 1 1 <1 0

Stomatite sous everolimus

Gestion des stomatites

Pneumopathie interstitielle sous

everolimus

C Porta EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 7 ( 2 0 1 1 ) 1 2 8 7 –1 2 9 8

Temps d’apparition de la

pneumopathie interstitielle


Gestion de la pneumopathie

interstitielle non infectieuse


Efficacy and tolerance of everolimus

in 123 consecutive very advanced

luminal breast cancer patients.

A multicenter retrospective studyD. Chocteau-Bouju 1, 3, C. Chakiba 2, L. Mignot 3, N. Madranges 2, J.-Y. Pierga 3, P.

Beuzeboc 3, N. Quenel-Tueux 2, V. Dieras 3, H.Bonnefoi 2, M. Debled 2, P. Cottu 3. 1 Medical Oncology Unit, University Hospital, Tours, 2 Medical Oncology, Institut

Bergonié, Bordeaux, 3Department of Medical Oncology, Institut Curie, Paris

The Breast 2015

Safety Observed adverse events (AEs) were consistent with those

previously described by Rugo et al. 2

The treatment was discontinued for progression only

(35.8%), toxicity only (19.5%) and both (16.3%).

Most frequent AEs intensity when considering all AEs was

grade 2 (49,6%)

Table 6 : Most commun AEs listed regardless of

relationship to Eve

Adverse Events (%) Grade 1-

4

Grade 0-

1

Grade

2

Grade 3-

4

Stomatis 56,9 68,3 23,6 8,1

Fatigue 52,1 72,4 22,8 4,9

Rash 44,7 83,7 13,8 2,4

Weight loss 38,2 81,3 14,6 4,1

Diarrhea 22,8 90,2 8,9 0,8

Anorexia 40,7 83,7 13,8 2,4

Cough/ Dyspnea 17,1 90,2 8,9 0,8

Infection 16,3 91,9 5,7 2,4

Non Inf Pneumonitis 14,6 93,5 2,4 4,1

Hyperglycemia 17,9 93,5 4,9 1,6

Hypercholesterolemia 12,2 95,9 3,3 0,8

Transaminases elevation 11,4 94,3 2,4 3,3

Hypertriglyceridemia 9,8 95,9 2,4 1,6

Thrombocytopenia 9,8 93,5 4,9 1,6

Table 7: Everolimus dose reductions

or interruptions

Eve dose

modification

Start dose

5 mg (n=29)

Start dose

10 mg (n = 94)

Total

Reduction 33 % 41,8% 39%

Interruption 38% 37% 37%

Discontinued

for toxicity54,5%

(n=13/22)

41,8%

(n = 28 /67)

46,1%

(n=41/89)

D’après Finn RS et al

Rb régulateur du point RB CDC2

Déphosphorylation

Hypophosphorylation

D CDK4/6

Tp16INK4a

Cible de PD 0332991

HypophosphorylationInactive Rb et autorise

la progression

E CDK2A CDK2

A CDC2

pRbphosphorylation

Point R

Inhibiteur de CDK

(Cyclin Dependent Kinase)

La Lettre du Cancérologue

Étude PALOMA3

Cancers du sein

Métastatique

• La croissance des cancers du sein RH+ dépend

de la cycline D1, une cible transcriptionnelle

directe du récepteur aux estrogènes (RE)

• La cycline D1 active CDK4/6 entraînant– Une phase de transition G1-Set

– Une entrée dans le cycle cellulaire1

• Les modèles de lignées cellulaires

de résistance à l’hormonothérapie

restent dépendants de la cycline D1

et de CDK4/62,3

1. Asghar U et al. Nat Rev Drug Discov 2015;14:130-46.

2. Miller T et al. Cancer Discov 2011; 1:338-51.

3. Thangavel C et al. Endocr Relat Cancer 2011;18:333-45.

Signal

mitogène

REα

• CDK4/6 dans le cancer du sein : résistance à l’hormonothérapie

Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Turner N et al., LBA502, actualisé

Programme de transcription

phase S

Transition G/S


Étude PALOMA3

Cancers du sein

Métastatique

Critère principal :

• Survie sans

progression

2:1(n = 521)

• RH+, HER2- CSM

• Femmes pré-* ou post-

ménopausées

• Progression sous

hormonothérapie

• Au cours du traitement

adjuvant ou dans les

12 mois suivant

• Sous traitement pour cancer

du sein avancé

• < 1 CT antérieure

* Toutes ont reçu de la goséréline.

R

Palbociclib 125 mg/j

(3 sem. “on”, 1 sem. “off”)

+ fulvestrant 500 mg i.m. (1 fois/mois)

[n = 347]

Placebo

(3 sem. “on”, 1 sem. “off”)

+ fulvestrant 500 mg i.m. (1 fois/mois)

[n = 174]

Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Turner N et al., LBA502, actualisé

• Stratification

– Métastases viscérales

– Réponse à une hormonothérapie antérieure

– Pré-/péri- versus ménopausée

• Étude de phase III randomisée en double aveugle

• Fulvestrant avec ou sans palbociclib chez des patientes ménopausées ou non ayant un

cancer du sein métastatique RH+, HER2- ayant progressé après une première

hormonothérapie


Étude PALOMA3

Cancers du sein

Métastatique

100

80

60

40

20

0

20 4 6 8 10 12

Mois

279

109

347

174

132

42

59

16

16

8

6

1

PAL + FUL

FUL

Palbociclib + fulvestrant

Placebo + fulvestrant

Palbociclib

+ fulvestrant

(n = 347)

Placebo

+ fulvestrant

(n = 174)

SSP médiane, mois 9,2 3,8

IC95 (7,5-NA) (3,5-5,5)

HR (IC95) 0,422 (0,318-0,560)

p < 0,000001

Critère principal : survie sans progression

(évaluée par les investigateurs) population en ITT

(%)

Patientes à risque (n)

Turner N et al., NEJM 2015;373(3):209-19


Effets indésirables (%) Palbociclib + fulvestrant

(n = 345)

Placebo + fulvestrant

(n = 172)

Tous grades Grade 3 Grade 4 Tous grades Grade 3 Grade 4

Tous 98 59 11 89 16 2

Neutropénie 79 53 9 3 0 1

Leucopénie 46 25 1 4 0 1

Anémie 26 3 0 10 2 0

Thrombocytopénie 19 2 1 0 0 0

Fatigue 38 2 0 27 1 0

Nausée 29 0 0 26 1 0

Céphalée 21 < 1 0 17 0 0

Infections respiratoires

des voies aériennes

supérieures

19 < 1 0 16 0 0

Diarrhée 19 0 0 17 1 0

Constipation 17 0 0 14 0 0

Alopécie 15 0 0 6 0 0

Étude PALOMA3

Cancers du sein

Métastatique

Les effets indésirables > 15 % dans le groupe palbociclib + fulvestrant ont été reportés.

Tolérance

Turner N et al., NEJM 2015;373(3):209-19

20

Impact sur la qualité de vie et le fonctionnement

Harbeck N. et al. - ESMO® 2015 - Abs. 1815

PAL + FUL PBO + FUL

QLQ-C30

QOL Globale p<0.05

Fonction physique NS

Fonction de rôle NS

Fonction émotionnelle p<0.05

Fonction sociale NS

Fatigue NS

Nausée/vomissements p<0.05

Douleurs p<0.05

Dyspnée NS

Insomnie NS

Perte appétit NS

Constipation NS

Diarrhée NS

Comparaison des changements de score par rapport au départ

NS = statistiquement non significatif.

Différence statistiquement significative en faveur du bras de

traitement indiqué

QOL globale avant et pendant traitement

Palbociclib + Fulvestrant

Placebo + Fulvestrant

70

65

600

Pendant

traitement

Avant

traitement

65.965.3

66.1

*63.0

Mea

n g

lob

al Q

OL

sco

res

*p=0.0313 vs palbociclib

Étude PALOMA3

Résultats

Harbeck N. et al. - ESMO® 2015 - Abs. 1815

Temps jusqu’à détérioration* des scores de douleurs (QLQ-C30)

Patients à risque

PAL + FUL 335 279 221 151 119 78 56 23 16 4 4 0

PBO + FUL 166 120 81 49 39 20 13 6 5 0

Su

rviv

al d

istr

ibuti

on f

unct

ion

QLQ-C30 Time to deterioration (Months)

Palbociclib + FulvestrantPlacebo + Fulvestrant

Médiane : Palbociclib + Fulvestrant (8 mois)

vsPlacebo + Fulvestrant

(2.8 mois)

HR = 0.645; p<0.001

*Détérioration définie par

augmentation ≥10 point depuis le

départ

Étude PALOMA3

src

PTEN

p85

p110

RAS

Apoptose Prolifération Angiogénèse

SOS

IRS1

Tyrosine Kinase

Anti IGF1-R

src

TDM1

RAF

MEK1/2

p27Cyclinecdk2

dégradation

de p27 p27

P

Akt

GRPCYTOPLASM

NOYAU

MAP Kinase

p27

PI3K inhibitors

Pertuzumab

HSP90 inhibitors

HDAC inhibitors

mTORmTOR AKT

inhibitors

Lapatinib

Neratinib

TDM1


HER-2

Trastuzumab

Indication(s)

Toxicités

Adénocarcinome mammaire métastatique HER-2+ – >2ème ligne

Adénocarcinome mammaire métastatique HER-2+ – en association

avec paclitaxel

Adénocarcinome mammaire HER-2+ – situation adjuvante

Cardiomyopathies

Réactions allergiques

Adénocarcinome gastrique métastatique HER-2+ – avec chimiothérapie

Trastuzumab and pertuzumab bind to different regions on

HER2 and may have synergistic activity

Trastuzumab disrupts ligand-independent HER2-HER3-PI3K complex

Trastuzumab prevents HER2 receptor shedding

Trastuzumab blocks HER2 signaling and flags cells for destruction by the immune system via ADCC

HER2

TrastuzumabPertuzumab HER3

Junttila et al. Cancer Cell. 2009;15:429-440; Hynes et al. Nat Rev Cancer.2005;5:341-354. Rowinsky. Annu Rev Med. 2004;55:433-457.

Pertuzumab prevents ligand-induced HER2-HER3 dimerization

Pertuzumab does not prevent HER2 receptor shedding

Flags cells for destruction by the immune system via ADCC

Subdomain IV of HER2 Dimerization domain of HER2

CLEOPATRA: a randomised, double-blind, placebo-

controlled Phase III trial at 204 sites in 25 countries

<6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD;

>6 cycles allowed at investigator discretion. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

Patients with

HER2-positive MBC

centrally confirmed

(N = 808)

Placebo + trastuzumab

1:1

Docetaxel*≥6 cycles recommended

n = 406

n = 402

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*≥6 cycles recommended

PD

PD

Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015;372(8):724-734.

Miles D. et al. - ESMO® 2015 - Abs. 1816

Étude PeruseEffets indésirables de grade ≥3en fonction du taxane choisi

Patientes (%)

neutropénie diarrhée

neutropéniefébrile

fatigue infection KT neuropathiepériphérique

diminution de la FEVG

mucitehypertension asthénie anémie

toutes les patientes (N=1436)

docetaxel (N=775)

paclitaxel (N=589)

nab-paclitaxel (N=65)

NeoSphere: study design

THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab

HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab

TP (n=96)docetaxel + pertuzumab

S

U

R

G

E

R

Y

docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17



Study dosing: q3w x 4

TH (n=107)docetaxel + trastuzumab

Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC

Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417)

BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

3

LVEF changes during

neoadjuvant treatmentLV

EF

un

its c

orr

ecte

d f

or

baselin

e

docetaxel +

trastuzumab

docetaxel + trastuzumab

+ pertuzumab

trastuzumab +

pertuzumab

docetaxel + pertuzumab

16

AE, adverse event; ALT, alanine aminotransferase H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

Tolerability of neoadjuvant treatment by arm

10 most common grade ≥3 adverse events

Patients, %

TH(n=107)

THP(n=107)

HP(n=108)

TP(n=94)

Neutropenia 57.0 44.9 0.9 55.3

Febrile neutropenia 7.5 8.4 0.0 7.4

Leukopenia 12.1 4.7 0.0 7.4

Diarrhea 3.7 5.6 0.0 4.3

Aesthenia 0.0 1.9 0.0 2.1

Granulocytopenia 0.9 0.9 0.0 2.1

Rash 1.9 1.9 0.0 1.1

Menstruation irregular 0.9 0.9 0.0 4.3

Drug hypersensitivity 0.0 0.9 1.9 0.0

ALT increased 2.8 0 0 1.1

10

T-DM1 is a novel ADC

Average drug:antibody ratio ≅3.5:1

Highly potent cytotoxic agent

Monoclonal antibody: Trastuzumab

Systemically stable

Target expression: HER2

Cytotoxic agent: DM1

Linker: MCC T-DM1

T-DM1 : mécanisme d'actionT-DM1

Internalisation

Relargagede l'emtansine

Inhibitionde la polymérisation

du microtubule

HER2

Noyau

P

P

P

Lysosome

Cancer du sein métastatique

Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011.

17

Étude EMILIA : phase III comparant le T-DM1

(trastuzumab-emtansine)à capécitabine et lapatinib dans le

cancer du sein métastatique HER2+

déjà traité par trastuzumab et taxanes

Critères principaux : SSP (revue par un comité

indépendant), SG et tolérance

R

Cancer du sein localement avancé ou

métastatiqueHER2+

(n = 980)

- Traitement antérieur par taxanes et trastuzumab

- Progression sous traitement (stade

métastatique) ou dans les 6 mois

(traitement adjuvant)

T-DM13,6 mg/kg x 3/sem. i.v.

(n = 495)

Capécitabine per os1 000 mg/m2 x 2/j, J1-J14, x 3/sem.+ lapatinib per os1 250 mg/j en 1/j

(n = 496)

Progression

Progression

1:1

Verma S N Engl J Med 2012

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap

T-DM1

Patients à risque par revue indépendante (n)

Médiane

(mois)

Nombre

d'événements

Cap + Lap 6,4 304

T-DM1 9,6 265

Stratifié HR = 0,650 ; IC95 : 0,55-0,77 (p < 0,0001)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Surv

ie s

ans p

rogre

ssio

n

Mois

Étude EMILIA

Survie sans progression

Verma S N Engl J Med 2012

496 469 438 364 296 242 195 155 129 97 74 52 31 17 7 3 2 1 0

495 484 461 390 331 277 220 182 149 123 96 67 46 29 16 5 2 0 0

Cap + Lap

T-DM1

Patients à risque (n)

SG

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

77 % 65,4 %

47,5 %

84,7 %

Étude EMILIA

Survie globale :

Médiane(mois)

Nombre d'événements

Cap + Lap 23,3 129

T-DM1 NR 94

Stratifié HR = 0,621 ; IC95 : 0,48-0,81 (p = 0,0005)Critère d’efficacité préspécifié p = 0,0003 ou HR = 0,617

Mois

ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

Étude EMILIA

Tolérance

* Cap + Lap : CAD, défaillance multi-organe, coma, hydrocéphalie et ARDS ; T-DM1 : encéphalopathie métabolique

** Patients évaluables, Cap + Lap : n = 445 ; T-DM1 : n = 481

Cancer du sein métastatique

Cap + Lap

(n = 488)

T-DM1

(n = 490)

Tous grades, n (%) 477 (97,7) 470 (95,9)

Grade ≥ 3, n (%) 278 (57,0) 200 (40,8)

Effets indésirables conduisant au décès

sous traitement, n (%)*5 (1,0) 1 (0,2)

Effets indésirables conduisant

à l’arrêt du traitement

(tous traitements), n (%)52 (10,7) 29 (5,9)

LVEF < 50 % et diminution

par rapport à l’inclusion

≥ 15 points (%)**7 (1,6) 8 (1,7)

ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

23

Overview of T-DM1 safety

Integrated safety analysis from seven clinical

trials (AEs with incidence ≥20%)

Diéras V, et al. SABCS 2012(Abstract P5-18-06; poster presentation).

Data included from: EMILIA, TDM4450g/BO21976, TDM4374g, TDM4258g, TDM4688g, TDM3569g and TDM4529g/BO25430. N = 882ALT, alanine transaminase; AST, aspartate transaminase

Pati

en

ts,

%

Thrombocytopenia and hepatotoxicity

Combined incidence in seven clinical trials

Diéras V, et al. SABCS 2012(Abstract P5-18-06; poster presentation).

* Six (0.7%) patients had both grade 3/4 thrombocytopenia events and grade 3/4 haemorrhage events, but these did not occur concurrently in any patients.Data included from: EMILIA, TDM4450g/BO21976, TDM4374g, TDM4258g, TDM4688g, TDM3569g and TDM4529g/BO25430. N = 882

Pa

tie

nts

, %

Cardiac dysfunction

Combined incidence in seven clinical trials

• There were four (0.5%) patients with a post-baseline

LVEF <40%1

– Sixteen (1.8%) patients had an LVEF decline of ≥15 percentage

points from baseline to below 50%1

• A total of three (0.3%) patients discontinued T-DM1

because of cardiac disorders:

– One atrial fibrillation, one left ventricular dysfunction, one

decreased ejection fraction1

• T-DM1 safety in patients will be further explored in the

global safety study, KAMILLA2

1. Diéras V, et al. SABCS 2012 (Abstract P5-18-06; poster presentation);2. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01702571.

* Standardised MedDRA query (SMQ) term “cardiac failure”LVEF, left ventricular ejection fraction.

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01702571

Traitements ciblés

DIARRHÉES ET LAPATINIB

Analyse poolée portant sur 2093 patients

• Grade :– Des diarrhées majoritairement de grade 1 et 2 (45%)

– Peu de grades sévères (Gr 3 : 9%, Gr 4 < 1%)

• Début et durée :– 42% des cas : dans les 6 jours suivant l’instauration du traitement

– 22% des cas : > 28 jours après instauration du traitement

– Durée moyenne de chaque épisode = 5 jours

– Non évolutives sous traitement (non cumulatives)

• Gestion et résolution:

– 92% épisodes de diarrhées résolus

– 85% des cas : pas de nécessité de réduction de dose ou d’arrêt du traitement

– 2% des cas : interruption de traitement

JP Crown; Breast Cancer Res Treat; 2007

Traitements ciblés

Rash cutané sous lapatinib

Traitements ciblés

Les rashs dans les études lapatinib

analyse poolée portant sur 1126 patients

• Grade :– Rashs tous grades : 41% à la dose de 1250mg/j

• une majorité de grades 1 et 2 (> 90%)

• Essentiellement dermatites et éruptions

• Grades 3 rares (2% dans l’étude Geyer), pas de grade 4

• Début :– 45% des cas : entre J1-J14 après instauration du traitement

– Durée moyenne de chaque épisode = 29 jours

• Gestion et résolution:

– 82% des patients sous lapatinib n’ont pas nécessité de

modification de traitement

– 1% des cas : arrêt du traitement

JP Crown; Breast Cancer Res Treat; 2007

Updated Cardiac and Safety EventsL + T

N=149

L

N=146

Total # patients with event

-Grade 3/4 (maximum), n (%)

111

3 (2)

3

1 (<1)

Serious Events2, n 10 3

Event related to study drug(s) 10 2

Fatal3 1 01Two patients experienced 2 events (other event was Grade 1/2) 2 Serious defined as LV dysfunction ≥Grade 3 or LVEF decrease ≥20% relative to baseline + below institution’s LLN 3Cardiac failure; cause of death: pulmonary thromboembolism

*At data cut-off, 4 patients remained on randomized treatment

• Majority of AEs with ≥10% incidence were Grade 1/2

• Grade 3/4 AEs with ≥5% incidence: Diarrhea (8% L+T;

7% L)


Étude de phase III contre placebo de neratinib

après chimiothérapie adjuvante et traztuzumab

dans les cancers du sein HER2+ : ExteNET (2)

Cancers du sein

Traitements adjuvants

Patientes à risque (n)

1 420

1 420

1 291

1 367

1 260

1 324

1 229

1 292

1 189

1 243

1 150

1 209

1 108

1 163

1 033

1 090

662

704

Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Chan A et al., abstr. 508, actualisé

Mois après randomisation

Critère principal : survie sans récidive (en ITT)

0

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24

HR = 0,67 ; IC95 : 0,50-0,91 ; p = 0,009

Neratinib

Placebo

97,8 %

95,6 %

93,9 %

91,6 %

%

10


Indication(s) Adénocarcinome colorectal métastatique – 1ère/2ème ligne – en

association avec une chimiothérapie à base de 5FU

Adénocarcinome bronchique métastatique – 1ère ligne – en association

avec une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel

Adénocarcinome mammaire métastatique HER-2- – 1ère ligne – en

association avec une chimiothérapie par paclitaxel

VEGF

Bevacizumab

Glioblastome – après échec de la chimiothérapie

Cancer du rein métastatique – en association avec interferon α

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005

Meta-analysis of 3 Randomized Phase III Trials in Previously

Untreated MBC

N=2447

Previously

untreated

MBC

Chemo +

No Bev

Chemo +

Bev

Optional

second-line

Chemo +

Bev

(AVADO and

RIBBON-1

only)*

E2100

Paclitaxel

AVADO

Docetaxel

RIBBON-1

Capecitabine,

Taxane, or

Anthracycline

Treat

until

PD

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

*~ 50% of patients received bevacizumab at crossover.

First-line bevacizumab in combination with

chemotherapy for HER2-negative metastatic breast

cancer: pooled and subgroup analyses of data from2447

patients

•PFS

D. Miles Annals of Oncology 2013

First-line bevacizumab in combination with

chemotherapy for HER2-negative metastatic breast

cancer: pooled and subgroup analyses of data from2447

patients

•OS

D. Miles Annals of Oncology 2013

Toxicités Complications hémorragiques

Perforation intestinale

Difficultés de cicatrisation


VEGF

Bevacizumab

HTA

Leucoencéphalopathie réversible postérieure

Protéinurie

http://content.nejm.org/content/vol354/issue9/images/large/21f1.jpeg

http://content.nejm.org/content/vol354/issue9/images/large/21f1.jpeg

PRES

• Antiangiogéniques

• Lié à une variation rapide de la TA

• Induit une fuite capillaire et un œdème vasogénique

• Cécité corticale, convulsion, syndrome confusionnel, HTA

Glusker. NEJM 2006;354:980-2

Ozcan. NEJM 2006;354:980-2


VEGF

BevacizumabHTA = MARQUEUR PHARMACODYNAMIQUE

DE REPONSE?

?EFFICACITE

• PD-1 est exprimé essentiellement

sur les cellules T activées1

• La liaison de PD-1 à ses ligands,

PD-L1 et PD-L2, altère la fonction T

cellulaire1

• PD-L1 est exprimé

sur les cellules tumorales

et les macrophages2

• Les tumeurs peuvent activer la voie

du PD-1 pour échapper à la

surveillance immune2

La voie PD-1 et la surveillance immunitaire

Triple-négatifs

Introduction

1. Keir ME et al. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704.

2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-64.

Cellule

tumorale

Récepteur de cellule

T

Cellule T

Complexe

majeur

d’histocompati

bilité II

Antigènes associés à la

tumeur

PD-1 (checkpoint

immunitaire)

Surexpression

PD-L1

PD-L2

Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé

• Positivité de PD-L1 : 58 % des patientes testées avaient des tumeurs PD-L1+

• Traitement : 10 mg/kg i.v. Q2W

• Évaluation de la réponse : toutes les 8 semaines par RECIST v1.1

Pembrolizumab chez les patientes atteintes

d’un cancer du sein triple-négatif (1)

Triple-négatifs

Méthodologie• Cancer du sein en récidive

ou métastatique RO–/RP–

/HER2–

• ECOG PS 0-1

• Tumeur PD-L1+

• Pas de traitement corticoïde

systémique

• Pas de maladie auto-

immune (active ou

antécédent)

• Pas de métastase cérébrale

active

Pembrolizumab

10 mg/kg

/2 sem.

Réponse complète

Réponse partielle

ou maladie

stabilisée

Progression

confirmée

Arrêt autorisé

Traitement pendant

24 mois ou jusqu’à

progression ou

toxicité intolérable

Arrêt




Triple-négatifs

Variation depuis l’inclusion des lésions

ciblées (revue centralisée)

Résultats

Sous traitement

Traitement arrêté


• Temps médian de traitement par pembrolizumab : 59,5 jours (1-383)

• Événements indésirables de grade 3 liés au traitement : anémie (n = 1), maux de tête (n = 1), méningite aseptique (n = 1) et fièvre (n = 1)

• Événement indésirable de grade 4 lié au traitement : baisse du fibrinogène sanguin (n = 1)

• Événement indésirable lié au traitement ayant conduit au décès : coagulation intravasculaire disséminée



Triple-négatifs

Effets indésirables

Résultats


Patientes évaluables

(n = 32)

Tous grades, n (%) 18 (56,3)

Grade 3, n (%) 4 (12,5)

Grade 4, n (%) 1 (3,1)

Sérieux, n (%) 3 (9,4)

Décès dû au traitement, n (%) 1 (3,1)

65

Eribulin

• Halichondrines : une nouvelle classe d’agents antinéoplasiques

Nouvelle chimiothérapie : éribuline mésylate

D’après Cortes J. Lancet 2011.

HO

HO

HO

H

H

H

H H H H

H

H

H

HH HMe

Me

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O OO

O

O

O

Me

O

Me

Halichondrine B

• Éribuline est un analogue de l’halichondrine B, un produit naturel extrait d’une éponge marine

• Inhibiteur de la dynamique du microtubule différent des taxanes avec un nouveau mode d’action

• Agent puissant antiproliférant in vitro et in vivo

• Actif sur des lignées cellulaires mutées pour la tubuline

• Large fenêtre thérapeutique, induisant moins de neuropathie chez la souris que le paclitaxel

66

Patients with heavily

pretreated locally

recurrent or metastatic

breast cancer

(N = 762)

Eribulin Mesylate

1.4 mg/m2 2-5 min IV on Days 1, 8

q3w

(n = 508)

Treatment of Physician’s Choice (TPC)

Any monotherapy approved for cancer treatment

(chemotherapeutic, hormonal, or biological),*

or supportive care only†

(n = 254)

Randomized 2:1; stratified by

geographic region, previous capecitabine

treatment, HER2/neu status

EMBRACE: Randomized, Open-Label

Phase III Trial (Primary Endpoint OS)

*FDA approved for the treatment of cancer. †Palliative treatment or radiotherapy according to local practice.

96% of patients in TPC arm received chemotherapy


67

Results

EMBRACE study Overall survival

HR = 0,81 ; IC95 : 0,66-0,99 ; p = 0,041

2,47

months

Éribuline (n = 508)

TPC (n = 254)

one year survival

53,9 %

43,7 %

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 280

20

40

60

80

100

Ove

rall

su

rviv

al (%

)

MoisTPC : traitement au choix du médecin

TPC Median : 10,5 months

Éribuline Median : 13,1 months


68

EMBRACE: Select Grade 3/4

Adverse Events

Adverse Event, % Eribulin

(n = 503)

Physician’s Choice

(n = 247)

Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4

Hematologic

Neutropenia 21.1 24.1 14.2 6.9

Leukopenia 11.7 2.2 4.9 0.8

Febrile neutropenia 3.0 1.2 0.8 0.4

Anemia 1.8 0.2 3.2 0.4

Nonhematologic

Asthenia/fatigue 8.2 0.6 10.1 0

Peripheral neuropathy 7.8 0.4 2.0 0

Nausea 1.2 0 2.4 0

Dyspnea 3.6 0 2.4 0.4


Conclusion

• Meilleure tolérance globale des

thérapeutiques ciblées

• Profils de toxicité différents

• Toxicités potentiellement graves

• Vigilance avec les toxicités tardives

Syndrome pieds-mains

Erythrodysesthésies palmo-plantaire PPE

(# Capécitabine)

• 13- 25% sunetinib (également avec sorafenib)

• Typiquement lors traitements répétés 2-4 semaines

• Dysesthésies érythème œdème desquamation ulcération

• Localisation palmo-plantaire

• Education des patients

• Diagnostic précoce

• Arrêt jusqu’à résolution grade 1

• Réduction de doses

• Analgésiques

• Traitements locaux

Rash cutané

• Fréquent

• Dose-dépendant

• Interactions médicamenteuses

• Lésions érythémateuses et maculopapulaires

• Lésions acnéiformes, dermites séborrhéiques

• Bras et tronc, prurit

• Parfois oedéme et nécrose cutanée

• Sécheresse cutanée

• Crèmes hydratantes

• Antihistaminiques

• Stéroïdes locaux

• Arrêt traitement / reprise à doses réduites

• Corticoïdes voie générale si formes graves

Mucite / Somatite

• Douleurs, brulures,

ulcères

• Dysgueusie

• Education

• Hygiène buccale

• Bains de bouche

• Analgésiques locaux

et systémiques

• Arrêt traitement /

réduction de doses

American Society of Clinical Oncology Executive Summary of the

Clinical Practice Guideline Update on the Role of Bone-Modifying

Agents in Metastatic Breast Cancer

• BMAs are recommended for patients with

metastatic breast cancer with evidence of

bone destruction.• Starting bone-modifying agents in women with an abnormal bone scan

and an abnormal CT scan or MRI showing bone destruction, but

normal plain radiographs, is considered reasonable by Panel consensus

based on the findings in women with lytic or mixed lytic/blastic

changes on plain radiographs.

• Starting bone-modifying agents in women with only an abnormal bone

scan but without evidence of bone destruction on radiographs, CT

scans, or MRI is not recommended outside of a clinical trial.

C. H. Van Poznak J Clin Oncol 2011;29: 1221-1227

Image Challenge

This patient presented with severe jaw pain while being treated for

osteoporosis. What is the diagnosis?

1. Submandibular abscess

2. Osteonecrosis

3. Behcet's disease

4. Accessory tooth

5. Calciphylaxis

Q

:

2. Osteonecrosis

A diagnosis of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw was made in this case.

Documents

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