Novedades en el Tratamiento de la Tuberculosis...MDR-TB REGIMEN Novedades en el Tratamiento de la Tuberculosis 1º. Disminuir , lo más rápido posible :-La Posibilidad de Morir del

Dr. JosDr. Joséé A. A. CamineroCaminero LunaLuna

Servicio de NeumologServicio de Neumologíía. Hospital a. Hospital UniversitatioUniversitatio. . ““Dr. Dr. NegrNegríínn””

Las Palmas de G.C. EspaLas Palmas de G.C. Españñaa

UnionUnion Internacional contra la TB y Internacional contra la TB y EnfermedadesRespisatoriasEnfermedadesRespisatorias (La (La UnionUnion))

THE SHORTER

MDR-TB REGIMEN

NovedadesNovedades en el en el TratamientoTratamiento de la de la TuberculosisTuberculosis

11ºº. . DisminuirDisminuir, lo , lo mmááss rráápidopido posibleposible::-- La La PosibilidadPosibilidad de de MorirMorir del del EnfermoEnfermo

-- Los Los ssííntomasntomas del del PacientePaciente

-- La La CapacidadCapacidad InfectanteInfectante

22ºº. . CurarCurar sin sin RecaRecaíídasdas

33ºº. . EvitarEvitar la la SelecciSeleccióónn de de ResistenciasResistencias

TratamientoTratamiento de la TB. de la TB. OBJETIVOSOBJETIVOS PrioritariosPrioritarios

11ºº. . DisminuirDisminuir, lo , lo mmááss rráápidopido posibleposible::-- La La PosibilidadPosibilidad de de MorirMorir del del EnfermoEnfermo

-- Los Los ssííntomasntomas del del PacientePaciente

-- La La CapacidadCapacidad InfectanteInfectante


FFáármacosrmacos con con CapacidadCapacidad BACTERICIDABACTERICIDA ��CapacidadCapacidad parapara matarmatar los los bacilosbacilos en en fasefase de de multiplicacmultiplicacíóíónnrráápidapida, , metabolicamentemetabolicamente muymuy activosactivos y y localizadoslocalizados en en laslas

paredesparedes de de laslas cavernascavernas

INHINH, RIF, , RIF, MfxMfx, , AmikAmik., ., LzdLzd, , BqBq, , DmDm, , EtoEto//PtoPto??

22ºº. . CurarCurar sin sin RecaRecaíídasdas


FFáármacosrmacos con con CapacidadCapacidad ESTERILIZANTEESTERILIZANTE�� La La CapacidadCapacidad del del FFáármacormaco parapara MatarMatar loslos bacilosbacilos

persistentespersistentes, , queque estestáánn en en estadoestado metabmetabóólicolicodurmientedurmiente o en o en crecimientocrecimiento intermitenteintermitente, , queque son lo son lo

responsablesresponsables de de laslas RecaRecaíídasdas �� UnaUna BuenaBuena y y RRáápidapidaEsterilizaciEsterilizacióónn FacilitarFacilitaráá elel AcortamientoAcortamiento del del

TratamientoTratamiento

RIFRIF, , PZPZ, , MfxMfx, , LzdLzd, , CfzCfz, , BqBq, , DmDm

33ºº. . EvitarEvitar la la SelecciSeleccióónn de de ResistenciasResistencias


ASOCIARASOCIAR FFáármacosrmacos (3(3--4)4)

RequerimientosRequerimientos MMíínimosnimos parapara disediseññarar un un EsquemaEsquema de de TratamientoTratamiento de la TB (Sensible o de la TB (Sensible o ResistenteResistente))

2. 2. DOSDOS de de estosestos FFáármacosrmacos deberdeberííanan serser ESENCIALESESENCIALES, al , al menosmenos UNOUNOcon con buenabuena actividadactividad BactericidaBactericida y y UNAUNA con con buenabuena actividadactividadEsterilizanteEsterilizante �� DeberDeberííanan mantenersemantenerse todotodo el el TratamientoTratamiento

4. 4. TiempoTiempo SuficienteSuficiente parapara CurarCurar sin sin RecaRecaíídasdas�� FFáármacosrmacos con con mayor mayor ActividadActividad EsterilizanteEsterilizante (RIF, PZ, (RIF, PZ, MxMx?) ?) puedenpuedenreducirreducir el el tiempotiempo de de TratamientoTratamiento

3. 3. OtrosOtros DOSDOS FFáármacosrmacos deberdeberííanan serser ACOMPAACOMPAÑÑANTESANTES, , parapara protegerprotegerla la acciaccióónn de de laslas drogasdrogas ESENCIALES ESENCIALES �� HabitualmenteHabitualmente no no son son necesariasnecesarias despudespuééss de la de la negativizacinegativizacióónn de la de la BkBk o Cult.o Cult.

1. Al 1. Al MenosMenos 4 4 FFáármacosrmacos NuevosNuevos, , o con probable o con probable eficaciaeficacia

Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013

ActividadActividad y y ToxicidadToxicidad de los de los FFáármacosrmacos antianti--TBTB

PrevenciPrevencióón den de ActividadActividad ActividadActividad ToxicidadToxicidad

Actividad ResistenciasActividad Resistencias BactericidaBactericida EsterilizanteEsterilizante

AltaAlta BajaBaja

BajaBaja AltaAlta

RifampicinaIsoniazidaEthambutol

InyectablesFluoroquinol.EthionamidaCicloserinaPASLinezolid?

Pirazinamida

IsoniazidaRifampicinaLfx / Mfx

InyectablesLinezolidBedaquilina?Delamanid?

EthionamidaPirazinamida

RifampicinaPirazinamidaMfx / Lfx

LinezolidClofaziminaBedaquilina?Delamanid?

EtambutolRifampicinaIsoniazidaFluoroquinol.

InyectablesPirazinamida

Resto

Moderada Moderada

Adapted from: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: 154–166.

20062006

20082008

Los Fármacos anti-TB tradicionalmente se habían dividido en Fármacos de Primera y Segunda Línea……

Las Guías de la OMS de 2006 y 2008, aún manteniendo el concepto de Primera y Segunda Línea, por primera vez las clasifican en base a su Eficacia, efectos adversos y experiencia de uso del Fármaco

Rational Classification of Anti-TB Drugs

Group 1: First Line Drugs, Oral (H,R,E,Z)

Group 2: SL Injectables: Km, Ak, Cm

Group 3: Quinolones: Oflox, Lfx, or Mox

Group 4: Other Second Line Drugs:Eth/Pth, Cs/Tz, PAS

Group 5: Reinforcement Drugs :- Cfz., Carbapenem, Am/Cl, High H, Lz, Clarit., Th1

AllPossible

1

1

Until4 New

ExceptionalExceptionalIf < 4If < 4

Adapted from: WHO MDR-TB recommendations 2006 and 2008

Rational Classification of Anti-TB Drugs. New Proposal

Group 1: First Line Drugs, Oral (H,R,E,Z)- H, R (Core)- E, Z

Group 4: SL Injectables (Core): Km, Ak, Cm

Group 2: Fluoroquinolones (Core):High dose Lfx, or Mox

Group 5: Eth/Pth, Clofaz., Carbapenems

Group 6: Cs, PAS, Amx/Clavul.

AllPossible

1

1

Until4 New

ExceptionalExceptionalIf < 4If < 4

Caminero JA, Scardigli A. Eur Respir J 2015: 46: 887-893

Group 3: Linezolid, Bedaquiline, Delamanid As much

as possible

GROUP A

Fluoroquinolones

Levofloxacin

Moxifloxacin

Gatifloxacin

GROUP B

Second-line injectable agents

Amikacin

Capreomycin

Kanamycin

(Streptomycin)

GROUP C

Other Core Second-line Agents

Ethionamide / Prothionamide

Cycloserine / Terizidone

Linezolid

Clofazimine

GROUP D

Add-on agents (not core MDR-TB regimen components)

D1Pyrazinamide

Ethambutol

High-dose isoniazid

D2Bedaquiline

Delamanid

D3

p-aminosalicylic acid

Imipenem-Cilastatin

Meropenem

Amoxicillin-Clavulanate

(Thioacetazone)

ClasificaciClasificacióón Racional de Fn Racional de Fáármacos antirmacos anti--TBTB

Grupo 1:Grupo 1: FFáármacos rmacos PrimeraPrimera LLíínea, Oralnea, Oral-- H, R, Z (Esenciales)H, R, Z (Esenciales)- E (Acompañantes)

Grupo 3:Grupo 3: Inyectables S.L Inyectables S.L (Esenciales)(Esenciales):: Km, Km, AkAk, Cm, Cm

Grupo 2:Grupo 2: QuinolonasQuinolonas (Esenciales): (Esenciales): Altas dosis Altas dosis LfxLfx, o Mx, o Mx

Grupo 4:Grupo 4: Grupo Mixto con 6 FGrupo Mixto con 6 FáármacosrmacosEsenciales con Poca Evidencia: Esenciales con Poca Evidencia: LzdLzd, , BdqBdq, , DlmDlmAcompaAcompaññantes antes ““Menos EficacesMenos Eficaces””: : EthEth//PthPth, , CfzCfz, Cs/, Cs/TzTz

Grupo 5:Grupo 5: Otros FOtros Fáármacos con poca evidencia,rmacos con poca evidencia,o menos eficaces y mo menos eficaces y máás ts tóóxicosxicos-- CarbapenemsCarbapenems + + AmoxiAmoxi//ClavClav., PAS, ., PAS, TiacetazonaTiacetazona

Todos los PosiblesTodos los Posibles

SSóólo 1lo 1

SSóólo 1lo 1

Hasta completar 4Hasta completar 4

Si < 4Si < 4

Caminero JA, Cayla JA, Garcia-Garcia JM, Garcia-Perez FJ, Palacios JJ, Ruiz-Manzano Jl. Normativa SEPAR Diagnóstico y Tratamiento de la TB con Resistencia a Fármacos. Arch. Broncoenumol. 2016 (en prensa)

1. 1. SusceptibleSusceptible a todos los Fa todos los Fáármacos. Tratamiento Inicialrmacos. Tratamiento Inicial

2. Mono o 2. Mono o PolyPoly--Resistencia Resistencia INHINH (% SM), con (% SM), con susceptibilidad RIFsusceptibilidad RIF

3. Mono o 3. Mono o PolyPoly--Resistencia a Resistencia a RIF,RIF, con con susceptsuscept. INH. INH

4. TB 4. TB MultiMulti--drogodrogo--resistente (H+R), pero sin resistente (H+R), pero sin ResistResist. FSL. FSL

5. TB Extensamente 5. TB Extensamente ––drogodrogo--resistente (resistente (H+R+Fq+DISLH+R+Fq+DISL))

Novedades en el TratamientoNovedades en el Tratamiento de la TBde la TB

Tratamiento Idealde la

Tuberculosis

2 HRZE / 4 HR

�� AcortarAcortar y/o y/o SimplificarSimplificar el el TratamientoTratamiento de la TB de la TB activaactiva SensibleSensiblea a FFáármacosrmacos

NecesidadNecesidad de de NuevosNuevos MedicamentosMedicamentos y y RegRegíímenesmenes frentefrente a TBa TB

ObjetivosObjetivos

- 1931 patients �� favorable outcome:- 2 HRZE / 4 HR (Control): 92%- 4 HRZMx: 85%- 4 RZEMx: 80%

- Results were consistent in the modified intention-to treat analysis and all sensitivity analyses.

- The hazard ratios for the time to culture negativity in both solid and liquid mediums for the isoniazid and ethambutol groups, as compared with the control group, ranged from 1.17 to 1.25

- There was no significant difference in the incidence of grade 3 or 4 adverse events

- Conclusions: The two moxifloxacin-containing regimens produced a more rapid initial decline in bacterial load, as compared with the control group. However, non inferiority for these regimens was not shown, which indicates that shortening treatment to 4 months was not effective in this setting.

No Inferioridad de estos 2 regímenesNo fue Demostrado

• 1836 patients �� Unfavorable Outcome:

– 2 HRZE / 4 HR �� (3.5% less), higher dropout (5%) and failures (2.4%), but fewer recurrences 7.1%)

– 2 HRZGx / 2 HRGx (400 mg)�� dropout 2.7%, failures 1.7%, but higher recurrence (14.6%).

• Conclusions: Noninferiority of the 4-month regimen to the standard regimen with respect to the primary efficacy end point was not shown

No Inferioridad de este Regimen-2 HRZGx/ 2 HRGx- No fue Demostrado

- 827 patients (28% HIV+) �� Unfavorable response:- 2 HRZE / 4 HR �� 4.9% (14.4% in modified intention-to-treat –IIT-)- 2 Mx-RZE / 4 (Mx-Rp1200)1 �� 3.2% (13.7% ITT)- 2 Mx-RZE / 2 (Mx-Rp900)2 �� 18.2%(26.9% ITT)

CONCLUSIONS: The 6-month regimen that included weekly administration of high-dose rifapentine and moxifloxacin was as effective as the control regimen. The 4-month regimen was not noninferior to the control regimen.

- El Regimen de 6 meses con Mx-Rp semanal en fase de continuacion fue tan Eficaz como el

Control.

- Sin embargo, la No Inferioridad del Régimen de 4 meses -2 MxRZE/ 2 (Mx-Rp)2- No fue Demostrado

�� AcortarAcortar y/o y/o SimplificarSimplificar el Tratamiento de el Tratamiento de la TB activa la TB activa SensibleSensible a Fa Fáármacosrmacos

Necesidad de Nuevos Medicamentos y Necesidad de Nuevos Medicamentos y RegRegíímenesmenes frente a TBfrente a TB

ObjetivosObjetivos

Por lo tanto, los Intentos de Acortar el Tratamiento actual de 6 meses están

Fracasando

2 HRZE / 4 HR 2 HRZE / 4 HR -- DiarioDiario, al , al menosmenos en la en la FaseFase IntensivaIntensiva. Si . Si IntermitenteIntermitente en en

FaseFase de de ContinuaciContinuacióónn, al , al menosmenos 3 3 vecesveces porpor SemanaSemana

-- No No cambiarcambiar la de la la de la FaseFase IntensivaIntensiva a la de a la de ContinuaciContinuacióónnhasta hasta conocerconocer queque existeexiste sensibilidadsensibilidad a H+R.a H+R.

1.1. ¿¿ CuCuááll eses el el mejormejor TratamientoTratamiento parapara los los CasosCasos InicialesIniciales de TB de TB ??

1. Susceptible a todos los F1. Susceptible a todos los Fáármacos. Tratamiento Inicialrmacos. Tratamiento Inicial

2. Mono o 2. Mono o PolyPoly--Resistencia Resistencia IsoniacidaIsoniacida (% SM), con (% SM), con susceptibilidad RIFsusceptibilidad RIF

3. Mono o 3. Mono o PolyPoly--Resistencia a Resistencia a RifampicinaRifampicina, con , con susceptsuscept. . INHINH

4. TB 4. TB MultiMulti--drogodrogo--resistente (H+R mresistente (H+R míínimo), pero sin nimo), pero sin Resistencia a FSLResistencia a FSL

5. TB Extensamente 5. TB Extensamente ––drogodrogo--resistente (resistente (H+R+Fq+DISLH+R+Fq+DISLmmíínimo)nimo)


Mutaciones asociadas con resistencia a INH

0 2 (kb)

kasA kasB

katG

ahpC ahpD

mabA inhA

CMI para INH

↑↑↑

→

↑

?

Mutations associadas con resistencia a INH

No mutacion

%

70

10

20

?

5

Baja

Moderada Alta

Significado de las Mutaciones que confieren Resistencia a INH (1)

• Cambio de Mutaciones:

– inhA más frecuente en casos recientes

– katG or katG + inhA más frecuente en enfermedad avanzada o crónica

Courtesy: A. Van Deun

inhA:

•Muy Bajo Nivel de Resistencia, fácilmente no detecttado por Feno; tabién no mutaciones detectadas,

Error Fenotípico?

•Actitud Clínica � No cambio de Tratamiento �� Dar Tratamiento de Primera Línea con INH, ya que el Pico Sérico de INH, utilizando dosis normales (5 mg/Kg), es alrededor de 10 veces superior a la CMI

Adaptado de A. Van Deun


katG:

•Amplia distribución de la MIC

•La Mayoría debajo a cercana al Pico Sérico � Se puede Beneficiar de las Altas Dosis de INH en un Tratamiento de Fármacos asociados (por ejemplo para MDR)

•Algunos con Muy alta MIC � Incluso Altas Dosis de INH

pueden ser útiles con frecuencia; por ejemplo inhA +

katGAdaptado de A. Van Deun


GenotypeGenotype®® MTBDR Plus line probe assayMTBDR Plus line probe assay

•• PruebaPrueba basadabasada en PCRen PCR--based strip assay based strip assay

•• DetectaDetecta M. tuberculosis complexM. tuberculosis complex 3S3S--rRna/16SrRna/16S--RNARNA

•• DetecciDeteccióónn de: de:

–– Resistencia a H, Resistencia a H, mediantemediante 2 2 mutacionesmutaciones: : katGkatG, , inhAinhA•• katGkatG �� ModeradoModerado / Alto / Alto NivelNivel de Resistencia de Resistencia

((FrecuentementeFrecuentemente valenvalen AltasAltas DosisDosis INH)INH)

•• inhAinhA �� BajoBajo NivelNivel de de ResistenciasResistencias ((HabitualmenteHabitualmente valenvalendosisdosis NormalesNormales de INH), de INH), peropero posibleposible resistenciaresistencia CruzadaCruzadacon Eth/con Eth/PthPth

–– Resistencia a R (Resistencia a R (rpoBrpoB))

2 (R2 (R--EE--FqFq--Z) / 7 (RZ) / 7 (R--EE--FqFq))óó

9 HRZE*9 HRZE** Si el resultado llega despu* Si el resultado llega despuéés de 1s de 1--2 meses de tratamiento. 2 meses de tratamiento.

En este caso Altas Dosis INH (15 mg/Kg)En este caso Altas Dosis INH (15 mg/Kg)

TratamientoTratamiento de la TB segde la TB segúún Patrn Patróón n ResistenciasResistencias2. Mono o Poly2. Mono o Poly--Resistencia Resistencia IsoniacidaIsoniacida (% SM), con suscept. RIF(% SM), con suscept. RIF



2. Mono o Poly2. Mono o Poly--Resistencia Isoniacida (% SM), con Resistencia Isoniacida (% SM), con susceptibilidad RIFsusceptibilidad RIF

3. Mono o Poly3. Mono o Poly--Resistencia a Resistencia a Rifampicina,Rifampicina, con suscept. con suscept. INHINH

4. TB Multi4. TB Multi--drogodrogo--resistente (H+R mresistente (H+R míínimo), pero sin nimo), pero sin Resistencia a FSLResistencia a FSL

5. TB Extensamente 5. TB Extensamente ––drogodrogo--resistente (H+R+Fq+DISL resistente (H+R+Fq+DISL mmíínimo)nimo)


2. Regímenes Conventionales TB-MDR para adultos y Niños

2a) En pacientes con TB-RR o TB-MDR, se recomienda un régimen con al menos 5 Fármacos efectivos para la TB durante la Fase Intensiva, incluyendo pirazinamida y Cuatro Fármacos esenciales de Segunda Línea – 1 del grupo A, 1 del grupo B, y al menos 2 del Grupo C(Recommendation Condicional, Muy baja calidad de evidencia).

W.H.O. Treatment Guidelines for Drug-Resistant TB.Actualización 2016. RECOMENDACIONES

Si el mínimo de Fármacos efectivos no se puede componer con la Recomendación de arriba, 1 fármaco del Grupo D2 y otro del Grupo D3 se pueden añadir para llegar al total de 5



3. Mono o Poly3. Mono o Poly--Resistencia a Rifampicina, con suscept. Resistencia a Rifampicina, con suscept. INHINH




Tratamiento Tratamiento EstandarizadoEstandarizado D.S.L.*D.S.L.** Cada país debe adaptar según Hª Drogas y Disponib.

Añadir DPL si Susceptibilidad

CasosCasos queque hanhan recibidorecibido ssóólolo DPLDPL

(#) Hasta Cultivo (-) o 6-8 meses

(&) Hasta 21 M si C- antes 6 M. // 24 M si C- después 6 M

Aconsejado

(#)(#) AkAk(Cm)(Cm)--ZZ--Lx(Lx(MxMx))--EtoEto((PtoPto))--Cs /Cs /(&)(&) Lx(Lx(MxMx))--EtoEto((PtoPto))--CS CS

Source: WHO Global Tuberculosis Report 2016

Resultados del Tratamiento de la TB-RR/MDRAño 2013, Global Mundial y por Regiones

“ The tree of Hope”

“El árbol dela Esperanza”

“A àrbore daEspezança”

Courtesy: Maria Jose Pires, Mozambique

1. Curar > 90% Casos TB-MDR

Con los Regímenes actuales la máxima Tasa de Éxito que se

está obteniendo es del 50-60%

¿¿ Como se Como se podrpodrííaa MejorarMejorar la la TasaTasa de de ééxitoxitodel del TratamientoTratamiento de la TBde la TB--RR/RR/MDRMDR ? ?

1. 1. RegRegíímenesmenes MDR MDR AcortadosAcortados y y MejorMejorToleradosTolerados

2. 2. PosibilidadPosibilidad de de IncorporarIncorporar NuevosNuevosFFáármacosrmacos al al TratamientoTratamiento: Linezolid, : Linezolid, BedaquilinaBedaquilina, , DelamanidDelamanid, , PretomanidPretomanid, , etcetc

Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684––692, 2010692, 2010

-- BangladeshBangladesh: 427 MDR: 427 MDR--TB (1997TB (1997--2007) 2007) notnot receivingreceiving previouslypreviously SLDSLD

-- 206206 (4 (4 KnKn--PthPth--HH--GxGx--CfzCfz--EE--Z / 5 Z / 5 GxGx--CfzCfz--EE--Z) Z) �� CURE 87.9%CURE 87.9%((relapserelapse--free) (95% CI, 82.7free) (95% CI, 82.7––91.6)91.6)

-- MajorMajor adverse adverse drugdrug reactionsreactions werewere infrequentinfrequent and and manageablemanageable..

-- ComparedCompared withwith thethe 221 221 patientspatients treatedtreated withwith regimensregimens basedbased ononofloxacinofloxacin and and commonlycommonly prothionamideprothionamide throughoutthroughout, , thethehazardhazard ratio of ratio of anyany adverse adverse outcomeoutcome waswas 0.39 (95% 0.39 (95% confidenceconfidence intervalinterval, 0.26, 0.26––0.59).0.59).

En pacientes con TB-RR o TB-MDR que No han sido

previamente tratados con Fármacos de Segunda

Línea y en los que la resistencia a las

Fluoroquinolonas y a los inyectables de segunda línea

ha sido excluida o se considera muy improbable, un Régimen Acortado para la TB-MDR de 9–12 meses

puede ser usado en lugar del régimen convencional

Regímenes Acortados TB-MDR-TB (1)Recomendación OMS 2016

Resistance pattern Shorter MDR-TB regimen Conventional MDR-TB regimen

n % (95% CI) n % (95% CI)

All cases regardless of

pyrazinamide and fluoroquinolone

susceptibility

1008/1116 90.3% (87.8%– 92.4%) 4033/5850 78.3% (71.2%–84%)

Pyrazinamide resistant;

fluoroquinolone resistant

19/28 67.9% (47.6%–84.1%) 81/137 59.1% (50.6%–67.1%)

Pyrazinamide resistant;

fluoroquinolone susceptible

90/100 88.8% (47.3%–98.6%) 840/1075 81.4% (71.6%–88.4%)

Pyrazinamide susceptible;

fluoroquinolone resistant

12/15 80.0% (50.0%–94.1%) 72/120 64.4% (49.6%–76.9%)

Pyrazinamide susceptible;

fluoroquinolone susceptible

121/125 96.8% (77.3%–99.6%) 890/1119 83.5% (75.7%–89.2%)

Regímenes Acortados TB-MDR-TB (2)Exito de Tratamiento vs Fracaso/Recaída/Muerte

THE SHORTER

MDR-TB REGIMEN

REGIMEN COMPOSITION

4-6 Km-Mfx-Pto-Cfz-Z-Hhigh-dose -E / 5 Mfx-Cfz-Z-E

For more information please visit: www.who.int/tb

© World Health Organization May 2016

Esta Normativa recomienda que se dé prioridad al esquema de 9-12 meses recomendado recientemente por la OMS (8), para todos los pacientes afectos de TB con resistencia a la R, o con TB-MDR que no hayan recibido previamente FQs ni FISL para el tratamiento de la TB, o que se demuestre que hay sensibilidad “in vitro” a estas dos clases de antibióticos

(Recomendación Condicional, muy Baja (⊕⃝⃝⃝) calidad de evidencia).

Normativa SEPAR.Diagnóstico y Tratamiento de la TB con Resistencia a Fármacos. 2017.


Este esquema consta de una fase inicial de 4 meses (o hasta negativizar la baciloscopia) con kanamicina (podría ser Ak en nuestro país), moxifloxacino a altas dosis, clofazimina, etionamida/protionamida, pirazinamida, etambutol y altas dosis de H.

La fase de continuación será de 5 meses con moxifloxacino a altas dosis, clofazimina, etambutol y pirazinamida.

Se debe realizar un control muy cercano de posibles efectos adversos, principalmente de la posible prolongación del espacio QTc en el electrocardiograma, sobre todo por las dosis elevadas de moxifloxacino que recomienda este esquema.

Normativa SEPAR.Diagnóstico y Tratamiento de la TB con Resistencia a Fármacos. 2017.


¿¿ Como se Como se podrpodrííaa MejorarMejorar la la TasaTasa de de ééxitoxitodel del TratamientoTratamiento de la TBde la TB--MDRMDR ? ?



Linezolid

Olaru ID, et al. Eur Respir J 2015

CaracteristicasCaracteristicas IdealesIdeales de los de los FFáármacosrmacos..

LINEZOLIDLINEZOLID

1. 1. BactericidaBactericida –– ModeradaModerada ActividadActividad BactericidaBactericida

2. 2. ““EsterilizaciEsterilizacióónn”” –– la la mmááss elevadaelevada tasatasa de de cultivoscultivos

negativosnegativos al final del 2al final del 2ºº--66ºº mesmes eses un un ííndicendice indirectoindirecto de la de la

posibleposible actividadactividad EsterilizanteEsterilizante de Linezolidde Linezolid

3. 3. PrevenciPrevencióónn de de ResistenciasResistencias en en unaunaasociaciasociacióónn de de FFáármacosrmacos �� Buena, Buena, peropero pocospocos datosdatos

4. Minima 4. Minima ToxicidadToxicidad �� ControvertidoControvertido, , peropero manejablemanejablereduciendoreduciendo la la dosisdosis

Bedaquilina

TMC 207 (R207910, Bedaquiline o J)

- Descubierta por Janssen, en desarrollo por TIBOTEC y TB Alliance

- Inhibe la bomba de protones de la Sintasa de ATP de Mycobacterium tuberculosis

- Activa contra cepas sensibles y resistentes a drogas anti TB convencionales

CaracteristicasCaracteristicas IdealesIdeales de los de los FFáármacosrmacos..

BEDAQUILINABEDAQUILINA

1. 1. BactericidaBactericida –– Buena Buena ActividadActividad BactericidaBactericida desdedesde el el ddííaa 4 4

en en adelanteadelante

2. 2. ““EsterilizaciEsterilizacióónn”” –– la la mmááss elevadaelevada tasatasa de de cultivoscultivos

negativosnegativos al final del 2al final del 2ºº--66ºº mesmes eses un un ííndicendice indirectoindirecto de la de la

posibleposible actividadactividad EsterilizanteEsterilizante de de BedaquilinaBedaquilina

3. 3. PrevenciPrevencióónn de de ResistenciasResistencias en en unaunaasociaciasociacióónn de de FFáármacosrmacos �� Buena, Buena, peropero pocospocos datosdatos

4. Minima 4. Minima ToxicidadToxicidad �� ControvertidoControvertido, , ssóólolo problemasproblemascon con prolongacionprolongacion QTcQTc, , peropero manejablemanejable

Delamanid,Pretomanid

y OtrosNitroimidazoles

Pretomanid y DelamanidPretomanid y Delamanid

� Compuestos bactericidas potentes con

� actividad antituberculosa. Inhiben la síntesis proteica y la biosíntesis de los ácidos micólicos de la pared celular

� blanco de acción reducido (alta especificidad para TB )

� Eficacia potencial

�� Modelo murino: absorciModelo murino: absorcióón oral. Actividad a los 10 dn oral. Actividad a los 10 díías as comparable a INHcomparable a INH

� actividad contra las cepas MDR-TB estudiadas

1. Capacidad Bactericida ��Trabaja en los ácidos micólicos

de la pared celular, por lo que buena actividad bactericida

2. Capacidad Esterilizante �� Buena actividad contra bacilos

latentes (modelo de cultivo estático anaeróbico y estructura relacionada con metronidazol)

3. Prevención de la Resistencia en combinación ��Probablemente muy buena, pero los datos muy limitados

4. Mínima Toxicidad �� Buena probablemente, problema

moderado con QTc pero manejable

Características deseables de los Fármacos anti-TB

Delamanids of 40 film-coate

Carbapenems

-- M. tuberculosis M. tuberculosis eses naturalmentenaturalmente resistenteresistente a los a los antibiantibióóticosticos bb--lactamicoslactamicos �� mediadomediado porpor unauna bb--lactamase lactamase calsecalse A A queque hydrolizahydroliza penicilinaspenicilinas and and cefalosporinascefalosporinas

-- Resistencia Resistencia puedepuede serser superadasuperada porpor 2 2 mecanismosmecanismos::

-- InhibiendoInhibiendo laslas bb--lactamasaslactamasas con con Ac. Ac. ClavulanicoClavulanico

-- UtilizandoUtilizando un un antibiantibióóticcoticco queque no no eses un un substratosubstrato ((carbapenemscarbapenems).).

AmoxicilinaAmoxicilina//ClavulClavulááinoino y y CarbapenemsCarbapenems en el en el TratamientoTratamiento de la TBde la TB--MDR/XDRMDR/XDR

¿¿ Como se Como se podrpodrííaa MejorarMejorar la la TasaTasa de de ééxitoxitodel del TratamientoTratamiento de la TBde la TB--MDRMDR ? ?



Nix-TB:

Testing a New Potential Treatment for XDR-TB

tbal l iance

– Linezolid + Bedaquiline + Pretomanid (6-9 Months)

-It includes patients as young as 14 and HIV+ with a CD4 count >50

-Pursuing a universal regimen Nix-TB study is a crucial first step towardestablishing a truly “universal” treatment, a regimen to which there is no pre-existing resistance and to treat any TB.

-If the regimen tested in Nix-TB is successful and safe, the study will expandto include people with MDR-TB and then, potentially, people with drug-sensitive TB.



3. Mono o Poly3. Mono o Poly--Resistencia a Rifampicina, con suscept. Resistencia a Rifampicina, con suscept. INHINH




2. Pre-XDR-TB y XDR-TB Recibiendo múltiples DSL en el pasado

1. Fracasos al Régimen Estandarizado con DSL,o Nuevos XDR-TB (Nunca han recibido DPL y DSL)

Tratamiento Estandarizado para TB-XDR

Tratamiento Individualizado

TBTB--XDR y Casos XDR y Casos MDRMDR--TB TB RecibiendoRecibiendoDPLDPL y y DSLDSL en el en el pasadopasado

Propuesta de un Régimende Tratamiento Empírico

para TB-XDR

Resultados del Tratamienot de la TB-XDRCohortes XDR-TB 2012, según Regiones OMS

*number of cases observed shown next to the bars

Bedaquilina

Propuesta Régimen Estandarizado para TB-XDR y TB-pre-XDR

Amikacina / Capreomycina

Carbapenem / Clavulan. Carbapenem / Clavulan.

Levofloxacina (dosis altas)

Clofazimina * Clofazimina *

Isoniazida (dosis altas)

Linezolid 2 FÁRMACOS ESENCIALES

2 Fármacos ACOMPAÑANTES

2-3 Fármacos de APOYO

* Cycloserina / Terizidona si el régimen TB-MDR es el Acortado con Cfz

PropuestaPropuesta IDEALIDEAL parapara unauna DetecciDeteccióónn PrecozPrecoz de la TB y de la TB y parapara EvitarEvitar la la posibleposibleAmplificaciAmplificacióónn de de ResistenciasResistencias en en condicionescondiciones de PNTde PNT

Sospecha TB

GeneXpert

Susc. RIF 2 HRZE / 4 HR BK+ 2º m �� LPA

Res. RIF. LPA FSL

Susc. Fq+DISLEstandarizado

FSL

Pre-XDR o XDR Estandarizado

Pre-XDR ó XDRTSF Convencional FSL

2 HRZE / 7HR2 HRZE / 7HR

Susceptible MDR-TB**

Mono-Resist H

99--12 HRZE12 HRZE

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Novedades en el Tratamiento de la Tuberculosis...MDR-TB REGIMEN Novedades en el Tratamiento de la Tuberculosis 1º. Disminuir , lo más rápido posible :-La Posibilidad de Morir del