Nowości w farmakoterapii cukrzycy – nowe analogi insuliny długodziałające

Grzegorz Dzida

Oddział Diabetologii Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych

Warszawa 14.11.2016r.

Światowy Dzień Cukrzycy 2016

Eye on diabetes Zobacz cukrzycę

„Diabetes was transformed from a malignant disease to a chronic disorder just over 90 years ago when insulin became available.”

Richard Plotzker

Insulinoterapia XX wieku

Przez dziesięciolecia najczęściej używanym

preparatem bazalnym była insulina izofanowa

(NPH)

• czas działania krótszy niż 24 godziny

• forma zawiesiny- konieczność „mieszania” preparatu

• niska powtarzalność działania preparatu

Insulina NPH ( Neutral Protamine Hagedorn )

….i pierwsze wzmianki o analogu długo działającym

Glargina

Insulinoterapia XXI wieku

Cechy idealnej insuliny podstawowej

• Idealną insulinę podstawową powinno cechować:

– Bezszczytowy, 24-godzinny profil działania pozwalający na dawkowanie raz dziennie

– Mała zmienność

– Dobra kontrola glikemii na czczo przy niskiej liczbie hipoglikemii

– Łatwość dostosowywania dawki w celu osiągnięcia zakładanych wartości docelowych glikemii na czczo

– Niewielkie zmiany masy ciała

– Poprawa jakości życia i zadowolenia z leczenia

– Udowodnione bezpieczeństwo przy długim okresie stosowania

GIR = glucose infusion rate; Adapted from T Heise et al. Diabetes. 2004; 53:1614-1620.

Odpowiedź stężenia glukozy w osoczu na różne insuliny długo działające: NPH, Glargine

Insulina jest włączana późno mimo podwyższonego HbA1C

• Średni czas leczenia lekami doustnymi wynosił od 6.3 (5.1) lat w Chinach do 11.4 (7.5) lat we Włoszech

• Średnie (SD) HbA1C w momencie włączania insuliny 8.9 (1.6) %

• Znaczny odsetek pacjentów miał HbA1C >9.0% (41%) i >10.0% (22%)

• Średnie (SD) HbA1C w momencie włączenia insuliny było najwyższe w UK (9.8 [1.8] %) i najniższe w Chinach (8.3 [1.7] %)

Khunti K et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:654-61

Badanie SOLVE

• 24-tygodniowe, międzynarodowe badanie obserwacyjne

• 10 krajów

• N=17,374

• T2DM na ≥1 OADs

Odsetek pacjentów z HbA1C ≥9.0%

0

70

40

20

10

Total

50

30

60

Turkey UK Israel Italy Portugal Canada Spain China Germany Poland

Dostępne insuliny podstawowe 2016

Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa

Analogi insulin

Insulina glargina

Insulina detemir

Glargine – like

Glargine U300

Insulina degludec

Lantus®

Levemir®

Abasaglar®

Toujeo ®

Tresiba®

Insulina ludzka

Insulina NPH

(Neutral Protamine Hagedorn)

Insulina ultralente (insulina cynkowa krystaliczna o wolnym

i znacznie przedłużonym działaniu)

Insulatard®, Humulin® N, Gensulin N

Polhumin N, Insuman Basal

Humulin® U

2015

Insulina bazalna powinna pozwolić pacjentom z cukrzycą na zmaksymalizowanie korzyści płynących z insulinoterapii1, 2-4

Pacjenci z cukrzycą zasługują na insulinę która oferuje im pewność i bezpieczeństwo w osiągnięciu kontroli glikemii.

13

Neutralność dla wagi5,8,10

Bezpieczeństwo CV 5,9

Niskie ryzyko hipoglikemii1,2, 5,10,12,13

Mała zmienność6

Skuteczna kontrola glikemii7

Elastyczność dawkowania1,3

Prosty algorytm zwiększania

dawki,3,11

Insulina Bazalna

1. Peyrot M et al. Diabet Med 2012;29:682–689 2. Geller A et al. JAMA Intern Med 2014;174(5):678–686. 3. Davies MJ et al. Diabet Med 2013;30(5):512–524. 4. Brunton S. Diabetes Technol Ther 2008;10:247–256. 5. Carver C. Diabetes Educ 2006;32(6):910–917. 6. Shah VN et al. Diabetes Technol Ther 2013;15:727–732. 7. Giordano C. Minerva Endocrinol 2013;38(1):95–102.

8. Russell-Jones D et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:799–812. 9. Gerstein HC et al. N Engl J Med 2012;367:319–328. 10. Ahrén B. Vasc Health Risk Man 2013;9:155–163. 11. Ward A et al. J Med Econ 2014;17(3):176–183 12. Leiter LA et al. Can J Diabetes 2005;29:186–192. 13. Brod M et al. Diabetes Obes Metab 2013;15(6):546–557.

Glargina vs NPH w kontrolowanych badaniach klinicznych wpływ na częstość hipoglikemii

• Lantus zmniejsza ryzyko wszystkich hipoglikemii objawowych o 10.3% w porównaniu do insuliny NPH*

Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607–19.

Niezależnie od uzyskanego wyrównania cukrzycy (HbA1c) częstość hipoglikemii podczas leczenia preparatem Lantus® jest zawsze niższa.

* Dostosowane do końcowego poziomu HbA1c, p<0.05; LOCF=last observation carried forward (ostatnia przeniesiona obserwacja)

Lantus®

Czę

sto

ść h

ipo

glik

emii

(e

piz

od

ów

/pac

jen

ta/r

ok)

p=0,004 dla różnic pomiędzy terapiami

Hipoglikemia utrudnia osiągnięcie skutecznej dawki insuliny1

15

Hipoglikemia może powstrzymywać Lekarzy przed wdrożeniem bardziej rygorystycznych celów dla insulinoterapii2

•4 na 5 specjalistów raportuje że chcieliby bardziej agresywnie leczyć cukrzycę gdyby nie

obawiali się hipoglikemii2

4 na 10 6 na 10

Obawa przed hipoglikemią skłania pacjentów (z CT2) do zmniejszania dawki insuliny 1. W badaniu Kanadyjskim

po ciężkim epizodzie … po łagodnym lub umiarkowanym epizodzie …

… zmniejsza dawkę insuliny

1. Leiter LA et al. Can J Diabetes 2005;29:186–192; 2. Peyrot M et al. Diabet Med 2012;29:682–689.

Years of Follow-up

Pro

po

rtio

n w

ith

eve

nts

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 1 2 3 4 5 6 7

Glargine

Standard Care

# at Risk 1 2 3 4 5 6 7

G

SC

6264 6057 5850 5619 5379 5151 3611 766

6273 6043 5847 5632 5415 5156 3639 800

Time to Adjudicated Primary Outcome 1 - CV Death MI Stroke

Wyniki obserwacji znane dla 99% uczestników

Skor. HR 1.02 (0.94, 1.11)

Log Rank P = 0.63

CV, cardiovascular; IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired glucose tolerance; ORIGIN, Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention *Coprimary outcomes were nonfatal MI, nonfatal stroke or death from CV causes and these events plus revascularization or hospitalization for heart failure

†The enrolled population in ORIGIN is broader than the population indicated for Lantus® ORIGIN Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319-28

Udowodnione bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Zawał, udar lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych

Czego moglibyśmy oczekiwać więcej od insuliny bazowej?

Ultradługi czas działania

Niskie ryzyko hipoglikemii ale bez suboptymalnej kontroli glikemii

Poprawa współpracy z pacjentem/ stosowania się do zaleceń terapii

Płaski profil farmakodynamiczny/ mała zmienność wewnątrzosobnicza

Kontrola HbA1 /FPG dzięki jednej iniekcji u wszystkich pacjentów

Elastyczny, bezpieczny dla pacjenta schemat dawkowania

Insulina Czas działania,* godz

NPH1,2,5 13–14

Lantus®5-8 22–27

Detemir1-3,6,7 12–23

Degludec9,10 >42

Toujeo11 do 36

*Jeśli tylko możliwe, dane przedstawiają wyniki z badań metodą klamry euglikemicznej u pacjentów z CT1. którym wstrzykiwano insulinę w dawkach klinicznie istotnych (0.3–0.4 U/kg); dane dotyczące końca działania dostępne w niektórych badaniach 1. Plank J et al. Diabetes Care. 2005;28:1107-12; 2. Levemir SPC. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/14584/SPC Accessed August 2014 3. Korsatko S et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:241-5; 4. Rossetti P et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:695-706; 5. Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-8; 6. Porcellati F et al. Diabetes Care. 2007;30:2447-52; 7. Koehler G et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:57-62; 8. Lantus PI. Available at: http://products.sanofi.us/lantus/lantus.html Accessed August 2014; 9. Tresiba SPC. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27360 Accessed August 2014; 10. Kurtzhals P et al. Diabetes. 2011;60 (Suppl 1A);11. Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6

Czas działania obecnie dostępnych insulin bazalnych

10

20

0

Toujeo nową długo działającą insuliną bazalną charakteryzującą się bardziej płaskim i wydłużonym profilem PK/PD vs Lantus®

U300 Lantus®

Objętość zmniejszona o 2/3

Powierzchnia depot zmniejszona o 1/2

U300

Taka sama ilość jednostek

3

0

2

1

Lantus®

0 6 30 36

Stężenie insuliny, µU/mL

24 18 12

U300

Lantus®

0 6 30 36

Szybkość wlewu glukozy (GIR), mg/kg/min

24 18 12

U300

160

100

140

120

Lantus®

0 6 30 36

Time, h

Glikemia, mg/dL

24 18 12

U300

Bardziej płaski i wydłużony profil PK/PD

Lantus®

25

15

5

Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014 Aug 22. pii: DC_140006. [Epub ahead of print]

Mniejsza „wewnątrzosobnicza” zmienność U300 w porównaniu do glarginy

Morning and evening injection periods combined SDT, total standard deviation variability; SDw, within-day variability; SDdm, variability between daily means; SDb, variability between days (for the same time of day) Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18574 Accessed September 2014

-7.4

-5.4

-14.3

-7.2

-15

-13

-11

-9

-7

-5

-3

-1

Favors

U300

% change in variability metric with U300 vs glargin

SDT SDw SDdm SDb

• Wszystkie parametry zmienności glukozy u danego chorego były niższe w przypadku insuliny U300 vs glargina

Time, h

3

2

1

0

140

120

100

160

0 6 12 18 24 30 36

Bardziej płaski i wydłużony profil PK/PD Toujeo ® vs Lantus® u pacjentów z DMT1 po 8 dniach leczenia

3

U300 0.4 U/kg

Lantus® 0.4 U/kg

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36

0 6 12 18 24 30 36

Stężenie insuliny, µU/mL

Szybkość wlewu glukozy, mg/kg/min

Glikemia, mg/dL

25

15

5

Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014 Aug 22. pii: DC_140006. [Epub ahead of print]

LLOQ

Poziom klamry

Poziom klamry +18 mg/dL (1 mmol/L)

H. Yki-Järvinen; Diabetes, Obesity and Metabolism 2015.

-14%

Częstość występowania potwierdzonej i/lub ciężkiej hypoglikemii o dowolnej porze (24 h) i w nocy –U300 vs Lantus®

*Potwierdzone incydenty: poziom glukozy w osoczu ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L)

Maintenance Maintenance

Hipoglikemia o dowolnej porze (24 h)

Łączna średnia liczba incydentów

potwierdzonych* i/lub ciężkich

0

10

U300 Lantus®

8

4

2

4 8 12 16 20 24 28

6

Time, weeks

0

Częstość względna 0.86 (95% CI 0.77 to 0.97) P=0.0116

Hipoglikemia nocna (00:00–05:59 h) Łączna średnia liczba incydentów

potwierdzonych* i/lub ciężkich

0

3

U300 Lantus®

2

1

4 8 12 16 20 24 28

Time, weeks

0

Częstość względna 0.69 (0.57 to 0.84) P=0.0002

Ritzel R et al. Poster presentation at ADA 2014; Abstract 90-LB Available at: http://ada.apprisor.org/epsAbstractADA.cfm?id=4 Accessed June 2014

Insulina degludec (Tresiba®) –ultradługodziałający analog insuliny

– budowa i mechanizm

przedłużonego działania

Wielkość molekularna determinuje tempo absorpcji z tkanki podskórnej

Brange et al. Diabetes Care 1990;13:923–54

Szybka absorpcja Wolna absorpcja

Masa molekularna

Ściana naczynia

Tkanka podskórna

36 kDa 6 kDa 72 kDa >5000 kDa

Stan związania cząsteczek insuliny

Tempo absorpcji

Wysoka masa molekularna cząsteczek

Insulina degludec: budowa

Thr Tyr Gly Glu Glu Cys Tyr Cys Cys Asn Leu Gln Leu Ser Ile Ser Gln Val Ile Asn Cys

Acylacja kwasem tłuszczowym (kwas heksadekandiolowy, C16)

Cząsteczka łącząca (spacer) LysB29 (L-γ-Glu)

s

A1

B1

A21 s s

s

s s

Pro Thr Tyr Tyr Phe Phe Phe Gly Gly Gly Arg Glu Glu Cys Cys Val Leu Leu Ala Val Leu His Ser Leu His Gln Asn Val Lys

B30 Thr

desB30

Multiheksamery insuliny Degludec w obrazie transmisyjnej mikroskopii

elektronowej (TEM - transmission electron

microscopy)

ADA 71st Scientific Sessions (2011) June 24-28, 2011 San Diego, CA

Di-hexamery insuliny Degludec w obecności fenolu

Multi-hexamery insuliny Degludec w tkance podskórnej

Powstawanie długich łańcuchów

multiheksamerów

Fenol; Zn2+

Insulina degludec

Dysocjacja fenolu

Insulina degludec

Powolne uwalnianie monomerów insuliny degludec

[Zn2+ ]

Dysocjacja jonów cynku powoduje powstawanie monomerów

Tkanka podskórna

Monomery szybko trafiają do układu krwionośnego

Stężenie w surowicy i okres półtrwania – degludec vs glargina

Na podstawie grupy pacjentów z cukrzycą typu 1 IDeg – insulina degludec, IGlar, insulin glargine

Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB11

IDeg IGlar

0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg

T1/2 (godziny) 25.9 27.0 23.9 11.8 14.0 11.9

Średni T1/2 25.4 12.5

IDeg 0.8 U/kg

IGlar 0.8 U/kg

Czas od iniekcji (godziny)

Stęż

enie

insu

liny

(%

mak

sym

aln

ego

)

Profil glikemii w ciągu 42-godz. oceny w klamrze glikemicznej (cukrzyca typu 1)

Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12

Indywidualne profile glikemii Średni profil glikemii

Czas od iniekcji (godziny)

Glik

emia

w s

uro

wic

y (m

mo

l/L)

Wykres prezentuje profile glikemii po podaniu insuliny degludec 1 raz dziennie, w dawce 0,6U/kg, przez 8 dni

Zmienność wewnątrzosobnicza w ciągu dnia w poszczególnych przedziałach czasowych

Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859–64

IDeg IGlar

Pole pod krzywą dla tempa wlewu glukozy (GIR) (przedział czasowy, godziny)

Zm

ienność w

ew

nątr

zosobnic

za (C

V%

)

BEGIN® ONCE LONG – –insulina degludec 1 x dziennie w DMT2 – potwierdzone nocne epizody hipoglikemii

Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464–71

IDeg 1 x dz. (n=766) IGlar 1 x dz. (n=257)

Czas (tygodnie)

Potw

ierd

zone n

ocne e

piz

ody h

ipoglikem

ii

(łączne z

darz

enia

na p

acje

nta

) 36% niższa częstość w grupie

IDeg p=0.038

BEGIN® Flex – określony w protokole elastyczny schemat dawkowania

rano

Pon Wto Śro Czw Pią Sob Nie

rano rano

wieczór wieczór wieczór wieczór

Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64

Insulina peglispro – preferencyjna w stosunku do wątroby

Sten Madsbad Diabetes 2014;63:390-392 ©2014 by American Diabetes Association

Insulina peglispro – badanie 2 fazy: mniejsza częstość hipoglikemii w stosunku do glarginy w ciągu 12 tygodniowego okresu badania

Richard M. Bergenstal et al. Dia Care 2012;35:2140-2147

©2012 by American Diabetes Association

Średnia zmiana masy ciała w trakcie leczenia insulina peglispro w porównaniu z glarginą

Richard M. Bergenstal et al. Dia Care 2012;35:2140-2147 ©2012 by American Diabetes Association

Perspektywy

• „ Inteligentne” insuliny

Działają tylko wtedy gdy jest wysoka glikemia, gdy się obniża przestają działać.

Badania już trwają !

Wróćmy do polskich realiów 2016

733

FR UK DE IT

694 694

953

1.577

ES PL

842

Mieszanki NPH Analogi Bazalne

Z jakich insulin korzystamy w Polsce na tle Europy Zachodniej ?

Pacjenci leczeni insuliną

Jak wykorzystujemy insuliny analogowe Polska na tle Europy Wschodniej ?

42

Insuliny ludzkie i analogowe w Polsce

Ustawa refundacyjna Dane IMS, listopad 2015

Dlaczego tak rzadko korzystamy z analogów bazalnych ?

Nowe , doskonalsze analogi długodziałające insuliny

• Niezbędne dla lepszego wyrównania cukrzycy u pacjentów z typem 1 i zapewnienie im lepszego komfortu życia

• Pomogą osiągać cele terapeutyczne u tych pacjentów z cukrzycą typu 2, u których problemem jest duże ryzyko hipoglikemii.