Nro. 0002-12 26 de enero de 2017 ACTILYSE Polvo y ...€¦ · inyectables de cloruro de sodio de 9 mg/ml (al 0,9 %) hasta una concentración mínima de 0,2 mg/ml. No se recomienda

1.

ACTILYSE® - CCDS Nro. 0002-12

Nro. 0002-12 26 de enero de 2017

ACTILYSE®

Polvo y disolvente para solución inyectable e infusión

Composición

ACTILYSE® 50 mg:

1 vial contiene: 50 mg de alteplasa

1 vial de disolvente contiene: 50 ml de agua estéril para inyectables

Excipientes: l-arginina, ácido fosfórico, polisorbato 80

Residuo traza: gentamicina proveniente del proceso de fabricación

La solución reconstituida contiene 1 mg de alteplasa por ml.

Indicaciones

1. Tratamiento trombolítico en el infarto agudo de miocardio

Régimen posológico de 90 minutos (acelerado) (Véase Dosis y administración): para aquellos

pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 horas subsiguientes a la

aparición de los síntomas.

Régimen posológico de 3 horas (Véase Dosis y administración): para aquellos pacientes en los

cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 a 12 horas subsiguientes a la aparición de

los síntomas.

ACTILYSE® ha demostrado reducir la mortalidad a los 30 días en pacientes con infarto agudo

de miocardio.

2. Tratamiento trombolítico en la embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad

hemodinámica

El diagnóstico debe ser confirmado siempre que sea posible por un medio objetivo, como la

angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía pulmonar.

No se han realizado estudios clínicos sobre la mortalidad y la morbilidad tardía relacionadas

con la embolia pulmonar.

3. Tratamiento trombolítico del accidente cerebrovascular isquémico agudo

El tratamiento debe iniciarse a la mayor brevedad posible dentro de las 4,5 horas subsiguientes

al inicio de los síntomas de accidente cerebrovascular y luego de haberse descartado una

hemorragia intracraneal mediante técnicas de diagnóstico por imágenes adecuadas (p. ej.,

tomografía computarizada craneal u otro método de diagnóstico por imágenes que tenga

sensibilidad para detectar la presencia de hemorragia). El efecto del tratamiento depende del

tiempo; por lo tanto, cuanto antes se inicie el tratamiento, mayores son las probabilidades de

un resultado favorable. [1]

2.


Dosis y administración

ACTILYSE® debe ser administrado lo antes posible tras el inicio de los síntomas.

1. Infarto de miocardio [2-22]

a) Régimen posológico de 90 minutos (acelerado) para los pacientes con infarto de miocardio

en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de 6 horas subsiguientes al inicio de los

síntomas:

- 15 mg como bolo intravenoso

- 50 mg como infusión durante los primeros 30 minutos, seguida de una infusión de 35 mg

durante 60 minutos, hasta la dosis máxima de 100 mg.

- En pacientes con un peso corporal inferior a 65 kg, la dosis total debe ajustarse en función

del peso a 15 mg como bolo intravenoso, y 0,75 mg/kg de peso corporal durante 30

minutos (máximo 50 mg), seguido de una infusión de 0,5 mg/kg durante 60 minutos

(máximo 35 mg).

b) Régimen posológico de 3 horas para los pacientes en los cuales el tratamiento puede

iniciarse dentro de las 6 a 12 horas subsiguientes al inicio de los síntomas:

- 10 mg como bolo intravenoso

- 50 mg como infusión intravenosa durante la primera hora, seguida de infusiones de

10 mg durante 30 minutos, hasta alcanzar la dosis máxima de 100 mg durante 3 horas.

- En pacientes con un peso corporal inferior a 65 kg, la dosis total no ser superior a 1,5

mg/kg

La dosis máxima aceptada en infarto de miocardio agudo es de 100 mg de alteplasa.

Tratamiento complementario:

Se recomienda tratamiento antitrombótico complementario de acuerdo a las guías

internacionales actuales para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con

elevación del segmento ST. [23, 24]

2. Embolia pulmonar [25-31]

Debe administrarse una dosis total de 100 mg en 2 horas. La mayor experiencia disponible

corresponde al siguiente régimen posológico:

- 10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos

- 90 mg como infusión intravenosa durante 2 horas

La dosis total no debe ser superior a 1,5 mg/kg en pacientes con un peso corporal inferior a 65

kg.

Tratamiento complementario:

Después del tratamiento con ACTILYSE® debe iniciarse (o reanudarse) el tratamiento con

heparina en los casos en que los valores de TPTa sean inferiores al doble del límite normal

superior. La infusión debe ajustarse de manera tal de mantener los valores de TPTa entre

50-70 egundos (1,5 a 2,5 veces el valor de referencia). [32]

3.


3. Accidente cerebrovascular isquémico agudo [33]

La dosis recomendada es de 0,9 mg/kg (máximo de 90 mg), administrada por infusión durante

60 minutos. El 10 % de la dosis total debe administrarse en forma de bolo intravenoso inicial.

El tratamiento debe iniciarse a la mayor brevedad posible dentro de las 4,5 horas subsiguientes

al inicio de los síntomas. El efecto del tratamiento depende del tiempo; por lo tanto, cuanto

antes se inicie el tratamiento, mayores son las probabilidades de un resultado favorable. [1]

Tratamiento complementario [33-36]:

La seguridad y la eficacia de este régimen con la administración concomitante de heparina y

ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas después de la presentación de los síntomas

no han sido suficientemente evaluadas. Por lo tanto, debe evitarse la administración de ácido

acetilsalicílico o de heparina intravenosa en las primeras 24 horas luego del tratamiento con

ACTILYSE®. Si se requiere heparina para otras indicaciones (p. ej., para la prevención de la

trombosis venosa profunda), la dosis no debe superar las 10.000 UI por día, administrada por

vía subcutánea.

Instrucciones de uso

En condiciones de asepsia, el contenido de un vial de ACTILYSE® 50 mg de polvo seco se

disuelve con agua estéril para inyectables conforme a la siguiente tabla, para obtener una

concentración final de 1 mg de alteplasa por ml.

Polvo seco de

ACTILYSE® 50 mg

Volumen de agua estéril

para inyectables para

agregar al polvo seco

50 ml

Concentración final: 1 mg

alteplasa/ml

A este fin se incluye una cánula de transferencia para utilizar con la presentación de 50 mg.

Instrucciones para la reconstitución de Actilyse®

4.


1 Reconstituir inmediatamente

antes de la administración.

2 Retire las tapas protectoras de

los dos viales que contienen el

agua estéril y el polvo seco de

Actilyse® deslizándolas hacia

arriba con el pulgar.

3 Limpie la parte superior de

caucho de cada vial con un

paño impregnado en alcohol.

5.


4 Retire la cánula de

transferencia* de su cubierta.

No desinfecte ni esterilice la

cánula de transferencia; es

estéril.

Quite una de las tapas.

5 Coloque el vial de agua estéril

hacia arriba en una superficie

estable. Directamente desde

arriba, pinche el centro del

tapón de caucho verticalmente

con la cánula de transferencia,

presionando suave pero

firmemente, sin girar.

6 Sostenga constantemente el

vial de agua estéril y la cánula

de transferencia con una mano,

usando las dos aletas laterales.

Retire la tapa que queda en la

parte superior de la cánula de

transferencia.

Agua estéril para

inyectable

6.


7 Sostenga constantemente el

vial de agua estéril y la cánula

de transferencia con una mano,

usando las dos aletas laterales.

Mantenga el vial con polvo

seco de Actilyse® arriba de la

cánula de transferencia y

coloque la punta de la cánula

de transferencia justo en el

medio del tapón.

Presione el vial con el polvo

seco contra la cánula de

transferencia directamente

desde arriba, pinchando el

tapón de caucho en forma

vertical y suave, pero

firmemente sin girar.

8 Invertir los dos viales y dejar

que el agua drene

completamente en el polvo

seco.

Actilyse®(polvo seco)

Agua estéril para

inyectable

7.


9 Retire el vial de agua vacío

junto con la cánula de

transferencia.

Ya puede desecharlos.

Agua estéril para

inyectable

Actilyse®(polvo

seco)

8.


10 Tome el vial con Actilyse®

reconstituido y agítelo

suavemente para disolver el

polvo que pudiera quedar, pero

no lo agite ya que eso produce

espuma.

Si hay burbujas, deje reposar la

solución durante unos minutos

para que desaparezcan.

11 La solución consiste en 1 mg/ml de Actilyse®. Debe ser límpida, entre incolora y

ligeramente amarillenta y no debe contener ninguna partícula.

9.


12 Retire la cantidad requerida

usando una aguja y una jeringa.

No use el lugar donde pinchó

con la cánula de transferencia a

fin de evitar filtraciones.

13 Use inmediatamente.

Deseche la solución que no utilice.

(* si el kit incluye una cánula de transferencia. La reconstitución también puede realizarse con

una jeringa y una aguja).

La solución reconstituida de 1 mg/ml puede diluirse adicionalmente con solución estéril para

inyectables de cloruro de sodio de 9 mg/ml (al 0,9 %) hasta una concentración mínima de 0,2

mg/ml.

No se recomienda una dilución adicional de la solución reconstituida de 1 mg/ml con agua

estéril para inyectables ni el uso de soluciones de carbohidratos para infusión en general, p.

ej., dextrosa.

ACTILYSE® no debe mezclarse con otros fármacos, ni en el mismo vial para infusión ni en la

misma vía intravenosa (ni siquiera con heparina).

Contraindicaciones

En general, para todas las indicaciones, ACTILYSE® no debe ser administrado a pacientes con

hipersensibilidad conocida al principio activo alteplasa, a la gentamicina (una traza residual

del proceso de fabricación) ni a cualquiera de los excipientes.

Tal como sucede con todos los trombolíticos, y en general para todas las indicaciones,

ACTILYSE® no debe ser utilizado en los casos en que existe un alto riesgo de hemorragia [2-

22, 25-31], como por ejemplo:

- trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses, diátesis

hemorrágica conocida.

- pacientes en tratamiento con anticoagulantes por vía oral, p. ej., warfarina sódica

(RIN >1,3) (Véase la sección Advertencias y precauciones especiales, subsección

“Sangrado”).

- antecedentes de daño al sistema nervioso central (p. ej., neoplasia, aneurisma, cirugía

intracraneal o de la médula espinal).

- antecedentes, evidencia o sospecha de hemorragia intracraneal, incluida la hemorragia

subaracnoidea.

- hipertensión arterial severa no controlada.

10.


- cirugía mayor o traumatismo importante en los últimos 10 días (incluido cualquier

traumatismo asociado con el infarto agudo de miocardio actual), traumatismo reciente de

cabeza o de cráneo.

- Resucitación cardiopulmonar prolongada o traumática (>2 minutos), parto obstétrico en el

transcurso de los últimos 10 días, punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible

(p. ej., punción de la vena yugular o subclavia).

- enfermedad hepática severa, incluidas insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal

(várices esofágicas) y hepatitis activa.

- endocarditis bacteriana, pericarditis

- pancreatitis aguda

- enfermedad gastrointestinal ulcerosa documentada durante los últimos 3 meses

- aneurismas arteriales, malformaciones venosas/arteriales.

- neoplasia con mayor riesgo de sangrado

En las indicaciones de infarto agudo de miocardio [23, 24] y embolia pulmonar aguda [32]

también aplican las siguientes contraindicaciones:

- antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de

origen desconocido.

- accidente cerebrovascular isquémico o ataques isquémicos transitorios (AIT) dentro de los

6 meses previos, excepto accidente cerebrovascular isquémico agudo actual producido

dentro de las últimas 4,5 horas.

En la indicación de accidente cerebrovascular isquémico agudo también aplican las siguientes

contraindicaciones [33, 36-39]:

- síntomas de ataque isquémico que comenzaron más de 4,5 horas antes del inicio de la

infusión o desconocimiento del momento de inicio de los síntomas.

- síntomas de accidente cerebrovascular isquémico agudo que fueron leves o mejoraron

rápidamente antes del inicio de la infusión.

- accidente cerebrovascular severo según la evaluación clínica (p. ej., NIHSS >25) y/o por

estudios de diagnóstico por imágenes adecuados.

- convulsiones al inicio del accidente cerebrovascular.

- antecedentes de accidente cerebrovascular o traumatismo de cabeza serio en los últimos 3

meses.

- combinación de accidente cerebrovascular y diabetes mellitus.

- administración de heparina dentro de las 48 horas previas al inicio del accidente

cerebrovascular con tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) elevado en la

presentación.

- recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm3.

- presión arterial sistólica >185 o presión arterial diastólica >110 mmHg, o necesidad de

manejo agresivo (medicación i.v.) para reducir la presión arterial a estos límites.

- glucemia <50 o >400 mg/dl.

ACTILYSE® no está indicado para el tratamiento de accidente cerebrovascular agudo en niños

y adolescentes menores de 18 años. Para su uso en pacientes de más de 80 años de edad,

sírvase consultar la sección “Advertencias y precauciones y especiales”.

Advertencias y precauciones especiales

11.


Debe seleccionarse cuidadosamente la presentación del producto de acuerdo a las indicaciones

(Véase “Indicaciones”).

Las siguientes advertencias y precauciones especiales aplican para el tratamiento del

infarto agudo de miocardio, la embolia pulmonar aguda y el accidente cerebrovascular

isquémico agudo [2-22, 25-31]:

ACTILYSE® debe ser utilizado por médicos con experiencia en la administración de

tratamiento trombolítico y con los medios para monitorear esa administración [40]. Al igual

que con otros trombolíticos, se recomienda que durante la administración de ACTILYSE®

haya disponible medicación y equipo de resucitación estándar en todas las circunstancias.

Hipersensibilidad

Tras el tratamiento no se ha observado formación sostenida de anticuerpos contra la molécula

del activador recombinante del plasminógeno tisular humano. No hay experiencia sistemática

con la readministración de ACTILYSE®. Las reacciones anafilactoides asociadas a la

administración de ACTILYSE® son poco frecuentes y pueden deberse a la hipersensibilidad al

principio activo alteplasa, a la gentamicina (una traza residual del proceso de fabricación) o a

cualquiera de los excipientes. El tapón del vial de vidrio con ACTILYSE® en polvo contiene

caucho natural (un derivado del látex), el cual puede provocar reacciones alérgicas.

En el caso de producirse una reacción anafilactoide, debe suspenderse la infusión e iniciarse el

tratamiento adecuado.

Se recomienda el monitoreo principalmente de pacientes que reciben inhibidores de la ECA en

forma concomitante (Véase “efectos secundarios”) [41].

Sangrado

La complicación más común observada durante el tratamiento con ACTILYSE® es el

sangrado. El uso concomitante de anticoagulación con heparina puede contribuir al sangrado.

Como la fibrina es lisada durante el tratamiento con ACTILYSE®, puede presentarse sangrado

en lugares de punción reciente. Por lo tanto, el tratamiento trombolítico requiere prestar

cuidadosa atención a todos los posibles lugares de sangrado (incluyendo los de inserción de

catéteres, punción arterial y venosa y punción con agujas). El uso de catéteres rígidos,

inyecciones intramusculares y todo manejo innecesario del paciente debe ser evitado durante

el tratamiento con ACTILYSE®.

En caso de presentarse sangrado severo, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse

el tratamiento fibrinolítico y la administración concomitante de heparina debe suspenderse

inmediatamente. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado

heparina dentro de las 4 horas previas al inicio del sangrado. Puede indicarse el uso racional

de productos de transfusión en los pocos pacientes que no respondan a estas medidas

conservadoras.

Después de cada administración debe realizarse una reevaluación clínica y de laboratorio,

para considerar la necesidad de transfundir crioprecipitado, plasma fresco congelado y

plaquetas. Es deseable alcanzar un nivel de fibrinógeno de 1 g/l con la infusión de

crioprecipitado. Como última alternativa se dispone de agentes antifibrinolíticos. También

debe considerarse el uso de antifibrinolíticos.

No debe administrarse una dosis superior a 100 mg de ACTILYSE® en el infarto agudo de

miocardio, así como en la embolia pulmonar, y a 90 mg en el accidente cerebrovascular

isquémico agudo [39] porque ha sido asociado con un aumento del sangrado intracraneal.

12.


Al igual que con todos los trombolíticos, el uso del tratamiento con ACTILYSE® tiene que ser

evaluado cuidadosamente para balancear los posibles riesgos de sangrado con los beneficios

esperados en las siguientes condiciones:

- inyecciones intramusculares recientes o traumatismos menores recientes, como biopsias,

punción de vasos mayores, masaje cardíaco para reanimación.

- afecciones en las que existe un riesgo incrementado de hemorragia que no estén

mencionadas en las contraindicaciones.

- pacientes que reciben tratamiento anticoagulante oral:

Puede considerarse el uso de ACTILYSE® cuando las pruebas de actividad anticoagulante

apropiadas para los productos correspondientes no muestren actividad clínicamente

relevante.

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la embolia pulmonar aguda

aplican además las siguientes advertencias y precauciones especiales:

- presión arterial sistólica >160 mmHg

- edad avanzada, lo cual quede aumentar el riesgo de hemorragia intracerebral. Como el

beneficio terapéutico también aumenta en pacientes de edad avanzada, debe evaluarse

cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio aplican además las siguientes

advertencias y precauciones especiales:

Arritmias

La trombólisis coronaria puede conducir a arritmia asociada con la reperfusión.

Las arritmias por reperfusión pueden producir un paro cardíaco, pueden ser potencialmente

mortales y pueden requerir el uso de tratamientos antiarrítmicos convencionales.

Antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa

El uso concomitante de antagonistas de la GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de sangrado. [42, 43]

Tromboembolismo

El uso de trombolíticos puede incrementar el riesgo de eventos tromboembólicos en los

pacientes con trombos en el lado izquierdo del corazón, p. ej., estenosis mitral o fibrilación

auricular.

Para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo aplican además las

siguientes advertencias y precauciones especiales:

El tratamiento debe ser realizado bajo la responsabilidad de un médico entrenado y con

experiencia en cuidados neurológicos. Para verificar la indicación a tratar, las medidas de

diagnóstico remoto pueden considerarse adecuadas (Véase la sección Indicaciones: 3.

Tratamiento trombolítico del accidente cerebrovascular isquémico agudo).

En comparación con otras indicaciones, los pacientes con accidente cerebrovascular

isquémico agudo tratados con ACTILYSE® tienen un mayor riesgo de hemorragia intracraneal

ya que el sangrado se produce principalmente en la región infartada. Esto aplica especialmente

en los siguientes casos:

13.


- todas las situaciones citadas en la sección Contraindicaciones y, en general, todas las

situaciones que involucran un alto riesgo de hemorragia.

- pequeños aneurismas asintomáticos de los vasos cerebrales.

- demora en el inicio del tratamiento

- los pacientes pretratados con ácido acetilsalicílico (AAS) pueden tener un mayor riesgo de

hemorragia intracerebral, particularmente si se demora el tratamiento con ACTILYSE®.

No debe administrarse más de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso corporal (máximo de 90 mg)

en vista del mayor riesgo de hemorragia cerebral.

- los pacientes de más de 80 años de edad pueden tener un riesgo incrementado de

hemorragia intracerebral y un menor beneficio neto del tratamiento en comparación con

los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, el uso de ACTILYSE® debe sopesarse

cuidadosamente frente a los riesgos anticipados para cada paciente en particular. [44, 45]

El tratamiento no debe iniciarse más de 4,5 horas después de la aparición de los síntomas

puesto que la relación riesgo-beneficio es desfavorable, principalmente debido a lo siguiente:

- los efectos positivos del tratamiento disminuyen con el tiempo.

- particularmente en los pacientes con tratamiento previo con ASA, la tasa de mortalidad se

incrementa.

- existe un mayor riesgo de hemorragia sintomática.

Es necesario controlar la presión arterial durante la administración del tratamiento y durante

las 24 horas posteriores. Se recomienda tratamiento antihipertensivo intravenoso si la presión

arterial sistólica es superior a 180 mmHg o la presión arterial diastólica es superior a 105

mmHg.

El beneficio terapéutico se reduce en los pacientes con accidente cerebrovascular previo o con

diabetes no controlada. La relación riesgo-beneficio en estos pacientes se considera menos

favorable pero todavía positiva.

En los pacientes con un accidente cerebrovascular muy leve, los riesgos superan el beneficio

esperado y no deben ser tratados con ACTILYSE®.

Los pacientes con un accidente cerebrovascular muy severo presentan un mayor riesgo de

hemorragia intracerebral y muerte y no deben ser tratados con ACTILYSE®.

Los pacientes con infartos extensos presentan un mayor riesgo de un resultado desfavorable,

incluidas hemorragia severa y muerte. En estos pacientes, debe considerarse cuidadosamente

la relación riesgo-beneficio.

En los pacientes con accidente cerebrovascular, la probabilidad de un resultado favorable

disminuye con el aumento de la edad, el aumento de la severidad del accidente

cerebrovascular y el aumento de los niveles de glucemia al momento del ingreso, mientras que

la probabilidad de discapacidad severa y muerte o sangrado intracraneal importante aumenta,

independientemente del tratamiento. Los pacientes con accidente cerebrovascular severo

(evaluado clínicamente y/o mediante técnicas de imagen apropiadas) y los pacientes con

glucemia basal <50 mg/dl o >400 mg/dl no deben ser tratados con ACTILYSE®.

14.


La reperfusión del área afectada por la isquemia puede inducir edema cerebral en la zona

infartada. Debido al mayor riesgo de hemorragia, no debe iniciarse el tratamiento con

inhibidores de la agregación plaquetaria dentro de las primeras 24 horas posteriores a la

trombólisis con alteplasa.

Por el momento, sólo existe experiencia limitada con el uso de ACTILYSE® en los niños.

Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacciones entre ACTILYSE® y los medicamentos

administrados comúnmente a pacientes con infarto agudo de miocardio.

Los medicamentos que afectan la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria

pueden aumentar el riesgo de sangrado antes, durante o después del tratamiento con

ACTILYSE®.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de sufrir una

reacción anafilactoide, dado que en los casos en los que se han descripto estas reacciones una

proporción relativamente grande de los pacientes estaba recibiendo inhibidores de la ECA en

forma concomitante [41].

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existe una limitada cantidad de datos relativos al uso de ACTILYSE® en mujeres

embarazadas. En los estudios preclínicos realizados con alteplasa en dosis mayores que las

utilizadas en seres humanos se observó inmadurez fetal y/o embriotoxicidad, secundaria a la

actividad farmacológica conocida del medicamento. La alteplasa no se considera teratogénica

(Véase Toxicología).

En los casos de una enfermedad aguda potencialmente mortal, se debe evaluar el beneficio

frente al riesgo potencial.

Lactancia

Se desconoce si la alteplasa se excreta en la leche materna.

Fertilidad

No se cuenta con datos clínicos acerca de los efectos de ACTILYSE® sobre la fertilidad. En

los estudios preclínicos con alteplasa no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad

(Véase Toxicología).

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria:

No corresponde.

Efectos secundarios [36, 39-41, 46]

En las indicaciones de infarto de miocardio, embolia pulmonar aguda y accidente

cerebrovascular isquémico agudo:

La reacción adversa más frecuente asociada con ACTILYSE® es el sangrado (> 1:100,

15.


≤ 1:10: sangrados mayores; > 1:10: cualquier hemorragia) que provoca una disminución en los

valores de hematocrito y/o hemoglobina. Puede producirse hemorragia en cualquier lugar o

cavidad corporal y puede resultar en situaciones de riesgo para la vida, discapacidad

permanente o muerte.

El tipo de sangrado asociado con el tratamiento trombolítico puede dividirse en dos grandes

categorías:

- sangrado superficial, normalmente proveniente de los lugares de punción o de vasos

sanguíneos dañados.

- sangrados internos en cualquier lugar o cavidad corporal.

Con la hemorragia intracraneal pueden presentarse síntomas neurológicos asociados tales

como somnolencia, afasia, hemiparesia y convulsiones.

La clasificación de embolia grasa, evento que no fue observado en la población del estudio

clínico, se basó en reportes espontáneos.

La cantidad de pacientes tratados en los estudios clínicos en las indicaciones de embolia

pulmonar y accidente cerebrovascular (dentro de la ventana de tiempo de 0 - 4,5 horas) es

muy reducida en comparación con la cantidad de pacientes del estudio de infarto de miocardio

antes descripto. Por lo tanto, las pequeñas diferencias numéricas observadas en comparación

con el número de infartos de miocardio fueron presumiblemente atribuibles a lo reducido del

tamaño de la muestra. Excepto por la hemorragia intracraneal como efecto secundario en la

indicación de accidente cerebrovascular y de las arritmias por reperfusión en la indicación de

infarto de miocardio, no existe ninguna razón médica para suponer que el perfil cuali-

cuantitativo de efectos secundarios de ACTILYSE® en las indicaciones de embolia pulmonar

y accidente cerebrovascular isquémico agudo difiere del perfil de este producto en la

indicación de infarto de miocardio.

Trastornos del sistema inmunológico: [47, 48]

- reacciones anafilactoideas, generalmente leves, pero que en casos aislados pueden ser

potencialmente mortales.

Pueden presentarse como:

o exantema

o urticaria

o broncoespasmo

o angioedema

o hipotensión

o shock o cualquier otro síntoma asociado con hipersensibilidad

Si estas ocurrieran, debe iniciarse un tratamiento antialérgico convencional. En dichos casos,

una proporción relativamente grande de pacientes estaba recibiendo simultáneamente

inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina. No se conoce ninguna reacción

anafiláctica (mediada por IgE) comprobada frente a la administración de ACTILYSE®. Se ha

observado la formación transitoria de anticuerpos contra ACTILYSE® en casos raros y con

títulos bajos, pero no ha podido establecerse la relevancia clínica de este hallazgo.

Trastornos oculares:

- hemorragia ocular [49]

16.


Trastornos cardíacos:

- hemorragia pericárdica

Trastornos vasculares:

- hemorragia, como hematoma

- embolia [50-53]

que puede llevar a las consecuencias correspondientes en los órganos afectados

- sangrado de órganos parenquimatosos, como

o hemorragia hepática

o hemorragia pulmonar

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

- hemorragia del aparato respiratorio, como

o hemorragia faríngea

o hemoptisis

o epistaxis

Trastornos gastrointestinales:

- hemorragias gastrointestinales, como

o gástrica

o hemorragia de ulcera gástrica

o hemorragia rectal

o hematemesis

o melena

o hemorragia bucal

o sangrado gingival

- hemorragia retroperitoneal, como hematoma retroperitoneal

- náuseas

- vómitos

Las náuseas y los vómitos pueden producirse como síntomas de un infarto de miocardio.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

- equimosis

Trastornos renales y urinarios:

- hemorragia urogenital, como

o hematuria

o hemorragia del aparato urinario

Trastornos generales y afecciones del lugar de la administración:

- hemorragia en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la punción, como

o hematoma en el sitio de inserción del catéter

o hemorragia en el sitio de inserción del catéter

Exploraciones complementarias:

- disminución de la presión arterial [54]

- aumento en la temperatura corporal

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: [55-57]

17.


- embolia grasa, que puede llevar a las consecuencias correspondientes en los órganos

afectados

Procedimientos médicos y quirúrgicos:

- transfusión

Indicación de infarto de miocardio:

Trastornos cardíacos: [58]

- arritmias por reperfusión, como

o arritmia

o extrasístoles

o fibrilación auricular

o bloqueo auriculoventricular de grado I hasta bloqueo auriculoventricular completo

o bradicardia

o taquicardia

o arritmia ventricular

o fibrilación ventricular

o la taquicardia ventricular se relaciona estrechamente con el tiempo de tratamiento con

ACTILYSE®.

Las arritmias por reperfusión pueden producir un paro cardíaco, pueden ser potencialmente

mortales y pueden requerir del uso de tratamientos antiarrítmicos convencionales.

Indicación de infarto de miocardio y embolia pulmonar:

Trastornos del sistema nervioso:

- hemorragias intracraneales, como

o hemorragia cerebral

o hematoma cerebral

o ACV hemorrágico

o transformación hemorrágica de ACV

o Hematoma intracraneal

o Hemorragia subaracnoidea

Indicación de accidente cerebrovascular isquémico agudo:

Trastornos del sistema nervioso:

- hemorragias intracraneales, como

o hemorragia cerebral

o hematoma cerebral

o ACV hemorrágico

o transformación hemorrágica de ACV

o Hematoma intracraneal

o Hemorragia subaracnoidea

Las hemorragias intracerebrales sintomáticas representan el principal evento adverso (hasta

10 % de los pacientes). Sin embargo, esto no ha evidenciado un aumento en la morbilidad y

mortalidad general.

18.


Sobredosis

A pesar de la relativa especificidad por la fibrina, puede producirse una reducción

clínicamente significativa de los niveles de fibrinógeno y otros componentes involucrados en

la coagulación sanguínea luego de una sobredosis. En la mayoría de los casos, es suficiente

con aguardar la regeneración fisiológica de estos factores luego de finalizado el tratamiento

con ACTILYSE®. Si, a pesar de ello, se produjera un sangrado severo, se recomienda la

infusión de plasma fresco congelado o de sangre fresca y, en el caso de ser necesario, pueden

administrarse antifibrinolíticos sintéticos.

Propiedades farmacológicas [2, 5, 6, 15-17, 21, 25-31, 59, 60]

El principio activo de ACTILYSE® es la alteplasa, un activador recombinante del

plasminógeno tisular humano, una glucoproteína que activa en forma directa el plasminógeno

para su transformación en plasmina. Cuando se administra por vía intravenosa, la alteplasa

permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio. Una vez que se une a la fibrina, se

activa, e induce la conversión del plasminógeno en plasmina, lo cual produce la disolución del

coágulo de fibrina.

Debido a su especificidad relativa por la fibrina, la alteplasa a una dosis de 100 mg produce

una modesta disminución de los niveles de fibrinógeno circulantes hasta aproximadamente el

60 % a las 4 horas, que generalmente se revierte a más del 80 % al cabo de 24 horas. El

plasminógeno y la alfa−2−antiplasmina disminuyen hasta aproximadamente el 20 % y el

35 %, respectivamente, luego de 4 horas y aumentan nuevamente a más del 80 % a las 24

horas. Solo en unos pocos pacientes se observa una disminución marcada y prolongada del

nivel de fibrinógeno circulante.

Pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM)

Se han estudiado dos regímenes posológicos de ACTILYSE® en los pacientes con infarto

agudo de miocardio. La eficacia comparativa de estos dos regímenes no ha sido evaluada.

Infusión acelerada en los pacientes con IAM

La infusión acelerada de ACTILYSE® se evaluó en un estudio multicéntrico internacional

(GUSTO) en el cual 41.021 pacientes con infarto agudo de miocardio fueron aleatorizados a

cuatro regímenes trombolíticos. La administración de 100 mg de ACTILYSE® en un lapso de

90 minutos, con una infusión i.v. de heparina simultánea, condujo a una menor mortalidad al

cabo de 30 días (6,3 %) en comparación con la administración de estreptoquinasa,

1,5 millones de UI en 60 minutos, con heparina administrada por vía s.c. o i.v. (7,3 %) [15].

El descenso absoluto del 1 % de la mortalidad a los 30 días observado para ACTILYSE® en

comparación con la estreptoquinasa fue estadísticamente significativo (p = 0,001). [61]

Los pacientes tratados con ACTILYSE® evidenciaron tasas más altas de permeabilidad de los

vasos sanguíneos relacionados con un infarto a los 60 y 90 minutos de la trombólisis que los

pacientes tratados con estreptoquinasa. No se observó ninguna diferencia en las tasas de

permeabilidad a los 180 minutos ni en los momentos de medición posteriores.

Un estudio de mortalidad a gran escala (ASSENT 2) realizado en aproximadamente 17.000

pacientes indicó que la alteplasa y la tenecteplasa son terapéuticamente equivalentes en la

reducción de la mortalidad (6,2 % para ambos tratamientos, a los 30 días). El uso de

tenecteplasa estuvo asociado con una incidencia significativamente menor de sangrados no

19.


intracraneales en comparación con la alteplasa (26,4 % frente a 28,9 %, p = 0,0003). La

reducción del riesgo de sangrado probablemente esté relacionada con la mayor especificidad

por la fibrina que tiene la tenecteplasa y el hecho de que su régimen sea adaptado en función

del peso del paciente. [46, 62, 63]

Infusión de 3 horas en los pacientes con IAM

En un estudio doble ciego aleatorizado (5013 pacientes) en el cual ACTILYSE® se comparó

con un placebo (estudio ASSET), los pacientes que recibieron la infusión de ACTILYSE®

dentro de las 5 horas posteriores al inicio de los síntomas del infarto agudo de miocardio

tuvieron una mejor tasa de sobrevida a los 30 días en comparación con aquellos tratados con

placebo [5, 11]. En el momento de medición de 1 mes, las tasas de mortalidad generales

fueron del 7,2 % para el grupo tratado con ACTILYSE® y del 9,8 % para el grupo tratado con

placebo (p = 0,001). Este beneficio se mantenía a los 6 meses en el caso de los pacientes

tratados con ACTILYSE® (10,4 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo

(13,1 %, p = 0,008).

En un estudio aleatorizado doble ciego (721 pacientes) en el cual ACTILYSE® se comparó

con un placebo, los pacientes que recibieron la infusión de ACTILYSE® dentro de las 5 horas

posteriores al inicio de los síntomas experimentaron una mejor función ventricular 10 a 22

días después del tratamiento en comparación con el grupo placebo, momento en el cual la

fracción de eyección global se midió mediante ventriculografía con contraste (50,7 % frente a

48,5 %, p = 0,01). [6] Los pacientes tratados con ACTILYSE® tuvieron una reducción del

19 % en las dimensiones del infarto, según lo medido por la actividad de liberación

acumulativa de HBD (α-hidroxibutirato deshidrogenasa) en comparación con los pacientes

tratados con placebo (p = 0,001). Los pacientes tratados con ACTILYSE® tuvieron un número

significativamente menor de episodios de shock cardiogénico (p = 0,02), fibrilación

ventricular (p < 0,04) y pericarditis (p = 0,01) en comparación con los pacientes tratados con

placebo. La mortalidad a los 21 días en los pacientes tratados con ACTILYSE® se redujo al

3,7 % en comparación con un 6,3 % en los pacientes tratados con placebo (p de 1 cola =

0,05). Si bien estos datos no demuestran fehacientemente una reducción significativa de la

mortalidad para este estudio, sí indican una tendencia que es avalada por los resultados del

estudio ASSET.

En un estudio comparativo con placebo (LATE) realizado en 5711 pacientes con IAM con

inicio de los síntomas entre las 6 y las 24 horas, una infusión de 100 mg ACTILYSE®

administrada en un lapso de 3 horas se comparó con un placebo. Se observó una reducción no

significativa del 14,1 % (IC 95 % 0 - 28,1 %, p >0,05) en la tasa de mortalidad a los 30 días

con ACTILYSE® [16]. En el análisis de sobrevida pre-especificado en los pacientes tratados

dentro de las 12 horas de la aparición de los síntomas, se observó una reducción significativa

del 25,6 % en la mortalidad a favor de ACTILYSE® (IC 95 % 6,3 - 45 %; p = 0,023).

Pacientes con embolia pulmonar

En un estudio comparativo aleatorizado de alteplasa frente a uroquinasa en 63 pacientes con

embolia pulmonar masiva aguda documentada por angiografía, ambos grupos de tratamiento

experimentaron una reducción significativa de la hipertensión pulmonar inducida por embolia

pulmonar. La hemodinamia pulmonar mejoró significativamente más rápido con

ACTILYSE® que con la uroquinasa. [30, 61]

20.


Pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo

Se han llevado a cabo varios estudios en el campo del accidente cerebrovascular isquémico

agudo. El estudio NINDS es el único en el cual no hubo un tope máximo para la edad de los

pacientes, es decir, también se incluyeron pacientes de más de 80 años de edad. Todos los

demás estudios aleatorizados excluían a los pacientes de más de 80 años de edad. Por ende,

las decisiones en torno al tratamiento para este grupo de pacientes requieren especial cuidado

y una evaluación de cada caso en forma individual.

En dos estudios doble ciego comparativos con placebo (el Estudio NINDS t-PA Stroke, Parte

1 y Parte 2) se enrolaron pacientes con déficit neurológico mensurable en cuyo caso fue

posible completar la selección y comenzar el tratamiento del estudio dentro de las 3 horas

posteriores al inicio de los síntomas [64]. Se efectuó una tomografía computarizada (TC)

craneana antes del tratamiento para descartar la presencia de una hemorragia intracraneal

sintomática (HICS). Los pacientes también fueron excluidos por la presencia de afecciones

relacionadas con riesgos de sangrado, por presentar un déficit neurológico menor, por

síntomas con rápida mejoría antes del inicio del tratamiento del estudio o por niveles de

glucemia de <50 mg/dl o >400 mg/dl. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir

0,9 mg/kg de ACTILYSE® (máximo de 90 mg) o bien placebo. ACTILYSE® se administró

como un bolo inicial del 10 % de la dosis, de 1 minuto de duración, seguido de una infusión

intravenosa continua del resto de la dosis administrada en un lapso de 60 minutos.

El estudio inicial (NINDS-Parte 1, n = 291) evaluó la mejoría neurológica a las 24 horas del

inicio del accidente cerebrovascular. El criterio de valoración principal, la proporción de

pacientes con una mejoría de 4 puntos o más en el puntaje de la Escala de Accidente

Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health Stroke

Scale, NIHSS) o una recuperación completa (puntaje NIHSS = 0), no difirió

significativamente entre los grupos de tratamiento. Un análisis secundario sugirió un mejor

desenlace a los 3 meses asociado con el tratamiento con ACTILYSE® al utilizar las siguientes

escalas de evaluación para accidente cerebrovascular: Índice de Barthel (Barthel Index),

Escala de Rankin Modificada (Modified Rankin Scale, mRS), Escala de Desenlaces de

Glasgow (Glasgow Outcome Scale) y la escala del NIHSS. Un segundo estudio (NINDS-

Parte 2, n = 333) evaluó el desenlace clínico a los 3 meses como el desenlace principal. Un

desenlace favorable se definió como una discapacidad mínima o ausente según lo

determinado con las cuatro escalas de evaluación para accidente cerebrovascular: Índice de

Barthel (puntaje ≥ 95), Escala de Rankin Modificada (puntaje ≤ 1), Escala de Desenlaces de

Glasgow (puntaje = 1) y escala del NIHSS (puntaje ≤ 1). La razón de probabilidades (odds

ratio, OR) para el desenlace favorable en el grupo de tratamiento con ACTILYSE® fue 1,7

(IC 95 % 1,2 - 2,6). En comparación con el placebo, hubo un aumento absoluto del 13 % en el

número de pacientes con discapacidad mínima o ausente (mRS 0 - 1) (OR 1,7;

IC 95 % 1,1 - 2,6). También se observó sistemáticamente un beneficio con ACTILYSE® en

otras escalas neurológicas y de discapacidad. Los análisis secundarios demostraron una

mejoría sistemática en términos funcionales y neurológicos en las cuatro escalas de accidente

cerebrovascular según lo indicado por la mediana de los puntajes. Estos resultados fueron

altamente concordantes con los efectos del tratamiento determinados por el desenlace de los 3

meses observados en la Parte 1 del estudio. Las incidencias mortalidad a los 90 días por todas

las causas, HICS y nuevo accidente cerebrovascular isquémico luego del tratamiento con

ACTILYSE® en comparación con el placebo indicaron un aumento significativo de la HICS

sintomática (de acuerdo con la definición del NINDS) luego del tratamiento con ACTILYSE®

dentro de las 36 horas (ACTILYSE® 6,4 %; placebo, 0,65 %). En los pacientes tratados con

21.


ACTILYSE®, no hubo ningún incremento en comparación con el placebo en las incidencias

de mortalidad a los 90 días o discapacidad severa (ACTILYSE® 20,5 %; placebo, 17,3 %).

En un análisis combinado de 2775 pacientes de 6 estudios clínicos aleatorizados de gran

envergadura (NINDS parte 1 y 2, dos estudios ECASS y ATLANTIS parte A y B) [65] se

evaluó el nivel de discapacidad de los pacientes tratados con ACTILYSE® o placebo. En este

análisis, las probabilidades de un desenlace favorable a los 3 meses fueron mayores conforme

menor fue el tiempo transcurrido hasta el tratamiento con ACTILYSE®. Se observó una tasa

de HICS en el 5,9 % de los pacientes tratados con ACTILYSE® frente a un 1,1 % de los

pacientes de control (p < 0,0001) que estuvo asociada con la edad, pero no así con el tiempo

hasta el tratamiento. Este análisis brinda una sólida confirmación de que el tratamiento rápido

con ACTILYSE® está asociado con mejores desenlaces a los 3 meses. También brinda

evidencia de que la ventana terapéutica puede extenderse hasta un lapso de 4,5 horas.

En un estudio observacional a gran escala (el Estudio de Monitoreo de la Implementación

Segura de la Trombólisis en el Accidente Cerebrovascular; SITS-MOST: The Safe

Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) [66], la seguridad y la eficacia

de ACTILYSE® para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo dentro de las 3 horas

en el contexto de la atención clínica de rutina fueron evaluadas y comparadas con los

resultados obtenidos en estudios clínicos aleatorizados. Todos los pacientes debían cumplir

con lo establecido en el resumen de características del producto (Summary of Product

Characteristics, SPC) para Europa de ACTILYSE®. Se obtuvieron datos sobre el tratamiento

y los desenlaces de 6483 pacientes en 285 centros de estudio ubicados en 14 países europeos.

Los desenlaces principales fueron la hemorragia intracraneal sintomática dentro de las 24

horas y la mortalidad a los 3 meses. La tasa de HICS observada en el estudio SITS-MOST fue

comparable a la tasa de HICS informada en los estudios aleatorizados; 7,3 % (IC 95 % 6,7 -

8,0) en el estudio SITS-MOST frente a 8,6 % (IC 95 % 6,1 - 11,1) en los estudios clínicos

aleatorizados. La mortalidad fue del 11,3 % (IC 95 % 10,5 - 12,1) en el estudio SITS-MOST

frente a un 17 % (IC 95 % 13,9 - 20,7) en los estudios clínicos aleatorizados. Los resultados

del estudio SITS-MOST indican que el uso clínico de rutina de ACTILYSE® dentro de las 3

horas del inicio del accidente cerebrovascular es tan segura como lo informado en los estudios

clínicos aleatorizados.

El estudio ECASS III [1] fue un estudio doble ciego comparativo con placebo realizado en

pacientes con accidente cerebrovascular agudo con una ventana de tiempo de 3 a 4,5 horas.

En este estudio se enrolaron pacientes con un déficit neurológico mensurable que cumplían

con lo establecido en el resumen de características del producto (SPC) europeo excepto por la

ventana de tiempo. Luego de descartar mediante una tomografía computarizada una

hemorragia cerebral o un infarto importante, los pacientes con accidente cerebrovascular

isquémico agudo fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 con un diseño

doble ciego a recibir alteplasa por vía intravenosa (0,9 mg/kg de peso corporal) o placebo. El

criterio de valoración principal fue la discapacidad a los 90 días, dicotomizada como

desenlace favorable (puntaje de 0 a 1 en la escala de Rankin modificada [mRS]) o

desfavorable (puntaje de 2 a 6 en la mRS). El principal criterio de valoración secundario fue

el análisis del desenlace global de cuatro puntajes neurológicos y de discapacidad

combinados. Los criterios de valoración de seguridad fueron mortalidad, HICS y eventos

adversos serios. Se aleatorizaron en total 821 pacientes (418 a alteplasa y 403 a placebo). Un

mayor porcentaje de pacientes logró un desenlace favorable con la alteplasa (52,4 %) en

comparación con el placebo (45,2 %; razón de probabilidades [OR], 1,34; IC 95 % 1,02 -1,76;

p = 0,038). En el análisis global, el desenlace también mejoró (OR, 1,28; IC 95 % 1,00 - 1,65;

p = 0,048). La incidencia de cualquier HIC/HICS fue más alta con alteplasa que con placebo

22.


(cualquier HIC: 27,0 % frente a 17,6 %, p = 0,0012; HICS por definición de NINDS: 7,9 %

frente a 3,5 %, p = 0,006; HICS por definición de ECASS III: 2,4 % frente a 0,2 %,

p = 0,008).

La mortalidad fue baja y no difirió significativamente entre la alteplasa (7,7 %) y el placebo

(8,4 %; p = 0,681). Los resultados del estudio ECASS III indican que ACTILYSE®

administrado entre 3 y 4,5 horas después del inicio de los síntomas mejora significativamente

los desenlaces clínicos en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo.

La seguridad y la eficacia de ACTILYSE® para el tratamiento del accidente cerebrovascular

isquémico agudo dentro de un plazo de hasta 4,5 horas entre el inicio de los síntomas y el

tratamiento han sido evaluadas a través de un registro constantemente actualizado de eventos

de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACIA) (SITS-ISTR: The Safe Implementation

of Thrombolysis in Stroke Registry). Los datos de desenlace principal y de mortalidad de

15.294 pacientes en la ventana de tiempo de 0 a 3 horas fueron comparados con datos de 947

pacientes tratados entre 3 y 4,5 horas después del inicio del ACIA. A los 3 meses, la

incidencia de hemorragia intracerebral sintomática (de acuerdo con la definición de NINDS)

fue ligeramente mayor en la ventana de tiempo de 3 a 4,5 horas (9,13 %; IC 95 % 7,38 -

11,24) en comparación con la ventana de tiempo de 0 - 3 horas (7,49 %; IC 7,07 - 7,93). Las

tasas de mortalidad fueron similares entre la ventana de 3 a 4,5 horas (12,4 %) y la ventana de

0 a 3 horas (12,3 %). [67]

Farmacocinética [60, 68-74]

ACTILYSE® se elimina rápidamente del torrente sanguíneo y se metaboliza principalmente

por vía hepática (depuración plasmática 550-680 ml/min). La semivida plasmática relevante,

el T1/2 alfa, es 4 a 5 minutos. Esto significa que, al cabo de 20 minutos, menos del 10 % del

valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual, que permanece en un

compartimiento profundo, se estableció una semivida beta de aproximadamente 40 minutos.

Cuando se administra ACTILYSE® para restaurar la funcionalidad de los dispositivos de

acceso venoso central según las instrucciones, no es probable que los niveles plasmáticos

circulantes de alteplasa alcancen concentraciones farmacológicas. Si se administrara mediante

inyección en bolo una dosis de 2 mg de alteplasa directamente a la circulación sistémica (en

lugar de ser instilada en el catéter), se espera que la concentración circulante de alteplasa

vuelva a límites indetectables en 30-60 minutos.

Toxicología [75-109]

En estudios de toxicidad subcrónica en ratas y monos tití no se observaron otros efectos

secundarios inesperados más que el aumento en la tendencia al sangrado en dosis altas.

En las pruebas de mutagenia no se observaron indicios de potencial mutagénico.

En animales preñados, no se observaron efectos teratogénicos luego de la infusión intravenosa

de dosis farmacológicamente efectivas. En conejos, dosis superiores a 3 mg/kg/día dieron

lugar a efectos embriotóxicos (embrioletalidad, retraso en el crecimiento). En ratas, no se

observaron efectos en el desarrollo peri-postnatal ni en los parámetros de fertilidad con dosis

de hasta 10 mg/kg/día.

Incompatibilidades

23.


La solución reconstituida puede diluirse adicionalmente con solución fisiológica salina estéril

(0,9 %) hasta una concentración mínima de 0,2 mg/ml puesto que no puede descartarse una

turbidez de la solución reconstituida.

No se recomienda una dilución adicional con agua estéril para inyectables ni el uso de

soluciones de carbohidratos ya que incrementan la formación de turbidez en la solución

reconstituida.

ACTILYSE® no debe mezclarse con otros fármacos, ni en el mismo vial para infusión ni en la

misma vía intravenosa (ni siquiera con heparina).

Precauciones especiales de conservación

Estabilidad química y física durante el uso

Se ha demostrado que la solución reconstituida es estable durante 24 horas a

2-8 °C y durante 8 horas a 30 °C. [110-113]

Estabilidad microbiológica durante el uso

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente luego

de ser reconstituido. De no usarse de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservación

durante el uso antes de ser administrado son responsabilidad del usuario y normalmente no

deben superar las 24 horas a 2-8 °C. [114]

Boehringer Ingelheim GmbH

Conservar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.

Registro sanitario

INVIMA 2008 M-010394 R2

Presentación comercial: caja con 2 frascos viales con liofilizado + 2 frascos viales x 50 mL de

agua para inyección + 2 cánulas.

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Nro. 0002-12 26 de enero de 2017 ACTILYSE Polvo y ...€¦ · inyectables de cloruro de sodio de 9 mg/ml (al 0,9 %) hasta una concentración mínima de 0,2 mg/ml. No se recomienda