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Nuevos antibióticos en la lucha contra la
infección peritoneal, más allá de las
recomendaciones de las guías clínicas
Mª José Fernández Reyes (Hospital General de Segovia)
La peritonitis siguen causando una gran morbilidad en DP
Contribuye a mortalidad en un 16% casos
Es causa de abandono de la técnica y de fallo de
membrana
Un tratamiento empírico-precoz, según protocolo
adaptado a cada centro es la base del exito.
Cada centro debe examinar su propio
patrón de infección, microorganismos
causales y sensibilidades y adaptar los
protocolos necesarios para las condiciones
locales.
TRATAMIENTO EMPÍRICO PRECOZ
Poner Cocrhane base de datos posiblemente lo mejor
demostrado es :
VANCOMICINA (mejor que cefalosporinas para gram
+) y cefalosporina de 3ª (ceftazidima)
Antibióticos INTRAPERITONEAL (no mejoría de
continuo vs intermitente).
INVESTIGACIONES FUTURAS
Son urgentes estudios farmacocinéticos de los nuevos
antibióticos y para las nuevas soluciones
Investigar el papel del biofilm
Nos estamos basando sólo en CMI. Está la superamos
altamente cuando usamos antibióticos por vía intraperitoneal
pero puede haber actividad alterada en los líquidos de diálisis o
en el entorno intraperitoneal.
Peritonitis refractarias por resistencia a antibióticos
• Enterocos • Estafilococos Aureus
Recaídas y repetidas por biofilm
• Experiencias clínicas en tratamientos con nuevos antibióticos
• CIM y CMEB
Nuevos antibióticos : Daptomicina
• Estudios de seguridad
• Estudios farmacocinéticos: compatibilidad y estabilidad
• Estudios de eficacia in vitro
ENTEROCOCOS
La incidencia de peritonitis por enterococo está aumentando
Secundarias a foco abdominal y está asociada a otros
gérmenes.
Busqueda de foco y retirada de catéter
Primaria asociada a la DP por contaminación de orificio y
catéter o a contaminación de la boca:
Importante la identificación y antibiograma
Todos los enterococos fecalis sensibles y todos los faecium
resistentes a ampicilinaEn las no asociadas a otros gérmenes
monitorizar resistencias :
En resistentes a Ampicilina recomiendan Vancomicina
En resistentes a vancomicina dice pensar en linezolid o quinupritin-
dalfopristin
Tasa de resistencia a Vancomicina de
Enterococos en EEUU
Arias y col Clinical Infect Dis 2012;54;Suppl3:S233
Nos recuerda que es difícil distinguir enterococo fecalis
de Faecium pero muy diferentes en virulencia y
sensibilidades
Tendencia a formar biofilm
Alternativas futuras a VRE:
Linezolid aprobado pero dudas sobre su eficacia , no
bactericida y poca evidencia clínica
Quinupristin–dalfopristin activo frente faecium pero no fecalis
Daptomicina posiblemente en combinación
¿QUÉ EVIDENCIA EXISTE ACTUALMENTE DEL TRATAMIENTO DE
LAS PERITONITIS CON QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN ?
Se une al ribosoma e inhiben la síntesis de proteínas
Suele ser activo enterococo faecium pero el Enterococo fecalis suele ser resistente
Intravenosos 7.5mg/kg metabolismo hepático no ajuste en ERC
Mala difusión a peritoneo si se utiliza i.v
Irritación venosa se recomienda vía central
Mialgias y aumento CPK y muchas interaciones medicamentosas
Se ha utilizado intraperitoneal (25mg/L+250mg/12 i.v) en tres peritonitis por enterococo resistente a vancomicina, pese a la respuesta en los 3 casos se retiró catéter
Lancet 1994; 344:1025–6
¿QUÉ EVIDENCIA EXISTE ACTUALMENTE DEL
TRATAMIENTO DE LAS PERITONITIS CON LINEZOLID?
Aprobado para tratamiento de enterococo resistentes a
vancomicina
Bacteriostático (inhibe síntesis de proteínas)
No probado intraperitoneal
LINEZOLID en enterococo resistente a
vancomicina
Enterococo faecium
Linezolid 600mg/12h i.v
Reconocen que linezolid i.p no ha sido
probado
Enterococo faecium resistente a ampi
y vanco y sensible a dapto y linezolid
El 8º día se cambia tratamiento inicial
cefazolina y cefta por linezolid
600mg/12 h iv .
El día 11º líquido claro .
En el día 14 líquido claro se cambia
linezolid 600mg/12 oral completando
3 semanas de tratamiento.
No efectos secundario
5 meses después libre de recaídas
¿QUÉ EVIDENCIA EXISTE ACTUALMENTE
DEL TRATAMIENTO DE LAS PERITONITIS
POR ENTEROCOCO Y STAFILOCOCO
AUREUS CON DAPTOMICINA?
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
CARACTERÍSTICAS DE
DAPTOMICINA
•Lipopéptido
•Mecanismo de acción en 3 fases:
-Unión e inserción en la membrana citoplasmática
-Oligomerización y formación de canales
-Despolarización y muerte celular
•Actividad frente a bacterias Gram Positivas
•Posología : 4-6mg/Kg de peso cada 24 horas.
•Inestable en GLUCOSA pero con actividad pH independiente.
Concentración Intraperitoneal
de Daptomicina tras
administración IV.
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
International Journal of Antimicrobial Agents. October 2008; 32 (4):369-371
Analysis of plasma and peritoneal fluid concentrations of
daptomycin in a patient with Enterococcus faecium peritonitis
DAPTOMICINA de 4mg/Kg cada
48 horas durante los primeros 6
días (mientras FRA)
Luego cada 24 horas hasta
completar 14 días de tratamiento
Paciente con perforación intestinal
Sepsis enterococo faecium
FRA ccr19ml/min (evitar
vancomicina)
Uso de Daptomicina IP para
tratamiento de peritonitis por
enterococo asociadas a diálisis
peritoneal.
Hassoun y col . PDI. 2009; 29( 6):671-673
Varón 66 años
Peritonitis por enterococo faecium resistente a
vancomicina (CMI>32µg/mL) susceptible to linezolid, Q/D,
daptomicina (MIC<4 mg/mL), tetracycline, and cloranfenicol
Daptomicina 15mg/kg i.p (en 2000ml de glucosa al 2.3%) una
vez a la semana ponen un total de 2 dosis
No recaídas
No efectos secundarios
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
Daptomicina IP a choque 100mg/L y mantenimiento 20 mg/L de cada
recambio (cada 4 horas) durante 14 días.
Objetivo: superar concentraciones intraperitoneales 5 veces por
encima de la CMI de Enterococo para Daptomicina (4mg/L).
Se administró en Glucosa y la inestabilidad no provocó perdida de
eficacia.
DAPTOMICINA 20MG/L (40MG POR CAMBIO )DURANTE 14 DÍAS
ESTAFILOCOCO AUREUS
Terapeutic Serum concentrations of daptomicyn
after intraperitoneal administration y a patient
with peritoneal dialysis-associated peritonitis
Journal Antimicrob Chemother 2010
Paciente en diálisis peritoneal
Catéter central para Nutrición
parenteral con infección stafilococo
aureus que provoca sepsis (retirada)
Peritonitis stafilococo aureus tras
retirada de catéter(imposibilidad vía)
Daptomicina 7mg/kg(280mg) i.p /24h
Estudio farmacocinético :
niveles sérico de daptomicina
superiores a CMI todo el tiempo
Daptomicina IP para
tratamiento de peritonitis por
stafilococo aureus
Daptomicina en peritonitis por
stafilococo aureus
Peritonitis por estafilococo aureus Meticilin Resistente (SAMR)
No respuesta a 14 días de tratamiento con vancomicina i.p
Daptomicina 100mg/L choque+20mg/L cambio +Rifampicina 0ral 300mg/12hora.
Resuelta sin recaidas
Blood Purif. 2011;32(4):249-52.
Peritonitis refractarias por resistencia a antibióticos
• Enterocos • Estafilococos Aureus
Recaídas y repetidas por biofilm
• Experiencias clínicas en tratamientos con nuevos antibióticos
• CIM y CMEB
Nuevos antibióticos : Daptomicina
• Estudios de seguridad
• Estudios farmacocinéticos: compatibilidad y estabilidad
• Estudios de eficacia in vitro
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
EL PROBLEMA DEL BIOFILM
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
¿Es suficiente con medir la
Concentración inhibitoria mínima
(CMI)?
Perit Dial Int 2010;30:652-656
Perit Dial Int 2010;30:652-656
Administración Intraperitoneal de Daptomicina Perit Dial Int 2010;30:652-656
Era efectiva cuando se utilizaba i.p hasta en un 70% de
recaídas de peritonitis por estafilococos en los que se
sospecha biofilm Paiva A y cols Perit Dial Int 1998(18):543-4.
No es estable en medio básico Richards GK y col.Perit Dial Int,1993(13)Suppl_2, S341-S344
La podemos utilizar oral (600mg/24h) disminuye recaídas
Estudios in vitro la daptomicina ha mostrado mayor eficacia
en la erradicación de SAMR en biofilm que otros antibióticos
como linezolid, rifampicina y vancomicina International Journal of Antimicrobial Agents.2009;33:374-378.
RIFAMPICINA EN BIOFILM
Peritonitis recurrente por S. Epidermidis
con sospecha de biofilm
ADMINISTRACIÓN INTRAPERITONEAL DE
DAPTOMICINA. NUESTRA EXPERIENCIA
García-López L, Gómez Sayago L, Fernández-Reyes MJ.
.
Nefrología 2011;31(3):375-6
• Varón de 61 años de edad
• ERCA 2001
• En DP desde 2006
• Pauta de DPA con día húmedo icodextrina.
• 3 episodios de peritonitis en 2008 Retirada del
catéter en 2009
• Mayo del 2010 PERITONITIS: tratamiento empírico
con vancomicina y tobramicina IP
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
Staphilococcus Epidermidis
(CMI Vancomicina=2)
Y Streptococcus Viridans
(sólo sensible
carbapenem)
ADMON. IP de:
Vancomicina 2g
semanales (3
semanas)+Imipenem/
24h durante 14 días.
Mayo
2010
Junio
2010
Staphilococcus Epidermidis
(CMI Vancomicina=2 )
ADMON. IP de:
Vancomicina 2g
semanales
Buena Respuesta
Buena Respuesta
sospecha BIOFILM
DAPTOMICINA
Fuera de Indicación
Julio 2010
ADMON IP de
DAPTOMICINA:
dosis de choque de
200mg (en solución
DP) seguido de 40
mg /recambio del
líquido IP (4 veces al
día) durante 10 días
SELLADO
CATÉTER:
350mg en
7mL durante
12h una vez a
la semana
durante un
mes
Sin
RECAIDAS
ADMINISTRACIÓN IP de DAPTOMICINA
EN NUESTRO PACIENTE
• Varón de 79 años de edad
• CAPD.
• Peritonitis por estafilococo epidermidis buena
respuesta inicial con vancomicina i.p (CMI=2)
• Recaída a la semana de finalizar tratamiento.
Vancomicina + rifampicina oral buena respuesta
• Segunda recaída: daptomicina 4mgr/kg/48 horas 10
días buena respuesta y no más recaídas a los 4 meses.
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
Peritonitis resistente por stafilococo capitis
Sospecha de biofilm
Daptomicina 5mg/Kg /48horas
Concentración media de daptomicina intraperitoneal
3mg/L
Buena respuesta clínica, los autores sospechan que el
germen tenía alta sensibilidad
Peritonitis recaída de peritonitis por stafilococo
epidermidis con sospecha de biofilm
Intentan tratamiento con daptomicina i.v con respuesta
parcial
Finalmente Daptomicina i.p
200mg choque+ 40mgr/cambio (14 días) más sellado
resolviendose
Confimarían mejor la vía i.p que la i.v
POR QUÉ NO UTILIZAMOS LINEZOLID
No caso de peritonitis tratadas con linezolid i.p
Menos activo para biofilm:
Trabajos in vitro con SAMR muestran la superioridad de
daptomicina en la erradicación de biofilm en comparación con
minociclina, tigeciclina, linezolid, rifampicina y vancomicina
Raad I y col Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007; 51(5): 1656-
1660.
Smith K. y col International Journal of Antimicrobial Agents 2009;33:374-
378.
Peritonitis refractarias por resistencia a antibióticos
• Enterocos • Estafilococos Aureus
Recaidas y repetidas por biofilm
• Experiencias clínicas en tratamientos con nuevos antibióticos
• CIM y CMEB
Nuevos antibióticos : Daptomicina
• Estudios de seguridad
• Estudios farmacocinéticos: compatibilidad y estabilidad
• Estudios de eficacia in vitro
Que hacer antes de utilizar por primera
vez un antibiótico intraperitoneal
Asegurarnos que no hay descrito caso de intolerancia o irritación peritoneal
Anfotericina B: dolor abdominal severo y parece aumena ultrafiltración. Fabris A. y col. Perit Dial Int 1993; 13 (Suppl 2): S380
Vancomicina: a altas concentraciones irritación peritoneal
Saber si teóricamente es estable en medios de glucosa y en que pH
Intentar ver si está descrita la dosis , forma de reconstituir e intervalo
Conocer CIM
Administración Intraperitoneal de Daptomicina
Estudios farmacocinéticos de estabilidad y
eficacia de nuevos antobiótico en líquidos de
diálisis
PDI 2009;29:5-15
Estudios de compatibilidad y estabilidad
Guía ISPD de cómo se deben hacer esta validaciones
Compatibilidad : pH, cambios de color , turbidez y presencia de
particulas
Estabilidad : a diferentes temperaturas (4º,25º y 37º) 60%
humedad y en diferentes tiempos
Vin y col . Perit Dial Int 2009;29:5-15
Sabemos que daptomicina se degrada en glucosa al 5%
La estabilidad de Daptomicina en physioneal 1.36%,2.27%
y en nutrineal ha sido mostrada en 2 trabajos
Peyro Saint Paul y col . Perit Dial Int 2011; 31:492–5.
Parra y col Perit dial Int 2013;33:458-460
NO SE PUEDE DEMOSTRAR ESTABILIDAD EN EXTRANEAL PORQUE HAY
MUCHA VARIABILIDAD ENTRE MEDIDAS , INTERFERENCIA DE POLIGLUCOSA
CON LA TÉCNICA
Curvas de letalidad para stafilococo aureus comparado con caldo de Mueller -Hinton:
4 líquidos de diálisis Dianeal1.36,% Extraneal , Nutrineal y Physioneal al 1.36%
En las 4 soluciones los antibiótico tienen menos actividad que en la solución de
referencia Mueller-Hilton de referencia. Es decir las soluciones de DP tienen cierta
actividad bacteriostática
Vancomicina , teicoplanina y daptomicina alta actividad bactericida pero más en
soluciones sin glucosa extraneal y nutrineal
Daptomicina parece más activo que el resto
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:1327–1334
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2015) 34:2257–2263
Curvas de letalidad comparado con caldo de Mueller -Hinton:
4 líquidos de diálisis Dianeal1.36,% Extraneal , Nutrineal y Physioneal al 1.36%
Con diferentes concentraciones de antibióticos 1*CIM; 4*CMI; 8*CMI; 30*CM
En las 4 soluciones los antibiótico tienen menos actividad que en la solución de
referencia Mueller-Hilton de referencia
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2015) 34:2257–2263
Daptomicina tuvo actividad
bactericida a dosis altas 30*CIM
en Dianeal y Extraneal
Pero no a dosis inferiores ni en
Nutrineal o Physioneal
OTRAS OPCIONES EN DESARROLLO
Oritavancina :
Nuevo glicopetido de la familia de vancomicina
Derivado semisintético de los glicopeptidos naturales
Actua sobre la sintesis de la pared celular
Actividad bactericida In vitro en enterococo resistente a
vancomicina
De momento en fase preclínica .
Propuesta de futuro
Colaborar con microbiólogos:
Microorganismos locales: protocolo empírico
Máximo rendimiento en identificación, antibiogramas y
mecanismos de acción y resistencias
Conseguir centro de referencia:
para cultivo en biofilm (CMEB)
Para antibiograma en medio que contenga líquido peritoneal.
Colaboración con farmacéuticos:
Estudios de estabilidad y compatibilidad de líquidos
Estudios farmacodinámicos
