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NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD DREPANOCÍTICA
DRA GRACIELA LEÓN DE GONZÁLEZ
GRUPO MÉDICO SANTA PAULA – CARACAS – VENEZUELA
ALTERACIÓN EN LA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA
Alteración: Ac glutámico por valina en el residuo sexto de la cadena beta de la hemoglobina (mutación puntual en el codón 6 del gen de la β globina (adenina por timina)
Hb A : Transfusiones / Hb F : Hidroxiurea
FISIOPATOLOGÍA
Micropartículas derivadas de los
drepanocitos
Activación de neutrófilos, monocitos y plaquetas y secreción de
citoquinas y quemoquinas
Hemólisis crónica
Hb libre y disminución de ON
Inflamación, estrés oxidativo, disfunción
endotelial y daño orgánico
Cambios en la composición lipídica y proteica de la membrana
Alteración de la interacción de los eritrocitos con leucocitos, plaquetas y
endotelio
Carga negativa de la membrana (fosfatidil serina). Aumento de la
conversión de protrombina en trombina
Sobreregulación de moléculas de adhesión, E-selectina, P-selectina y
VCAM
Vasculopatía
Aumento de la viscosidad
Vaso-oclusión
Leucocitosis, incremento de F von Willebrand
Mecanismos Celulares Mecanismos Moleculares Med Clin N Am. 2017;101:375-393
NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO
• Prevención y manejo de complicaciones IH 1
• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2
• Cambio definitivo del curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica
3
NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO
• Prevención y manejo de complicaciones IH 1
• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2
• Cambiar definitivamente el curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica
3
Inexplicable alo inmunización Rh (64,7%): 55(45%) de los TC y 7(12%) TE
56 en Ags positivo Y 35 en Ags negativo
La compatibilidad Rh no redujo la aloinmunización. 20 de 50 (40%) de los acs Rh evaluados en pacientes positivos para el correspondiente antígeno y 8 de 29 (28%) de los acs en antígeno negativos estuvieron asociados a RHT.
Genotipaje de alta resolución demostró variantes alélicas en el 87% de los individuos. Estos resultados sugieren que alelos RH alterados en donantes y pacientes, contribuyeron a la aloinmunización
Debe estudiarse el impacto del genotipaje Rh en la reducción de la aloinmunización en pacientes drepanocíticos
13
Estudio retrospectivo en 624 pacientes que recibieron al menos 1 transfusión. La aloinmunización: después de exposición acumulada de 1-1493 Uds, media: 173 Uds y mediana: 82 Uds
La mediana de Uds para alcanzar sensibilización No-RH fue menor que para los RH y para los ags de alta incidencia fue mayor que en el resto (P<0.0001)
De 178 acs evaluados, 54 fueron asociados a RHTT al momento de su 1ra detección (30,3%). 26,1% de los acs anti-RH se asociaron con RHTT vs 38,1% de acs No RH. Solo 21 (39 %) de las RHTT fueron reportadas al BS.
Los acs asociados a RHTT tuvieron una mediana de 5,5
meses
Una tercera parte de la aloinmunizaciones Rh compatibilizadas se explica por variantes alélicas en los
pacientes. El resto, en los donantes
87, 5% de las RHTT ocurrieron en pacientes en condiciones agudas vs 24,7% en transf crónica
ALOINMUNIZACIÓN - PREVENCIÓN
http://www.nhibi.nih.gov/health-pro/guidelines/sicle-cell-disease-guidelines/.
Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(3):591-608 Boletín N°2. GCIAMT 2018 www.gciamt.org
Blood 2013; 122(6):1062-71 Pediatric Blood Cancer 2013;60(9):1487-21 Br J Haematol 2015;168 (2):291-300
Transfusion 2006;46:1526-1536 Hematol Oncol Clin N Am 30 (2016) 591–608 Hematologica 2014;99(7):e115-e117
Transfusion 2019;59:3219-3227
Factores causales: Frecuencia de transfusiones, edad, sexo femenino, aloinmunizaciones previas, autoacs, diferencias fenotípicas entre donantes y receptores (raciales), estado de inflamación crónica, herencia: factores inmunoreguladores (TRIM21,CD81,CTLA-4), rutas moleculares aberrantes (que involucran al sistema inmune innato, respuesta al heme, vías de señalización del subconjunto de células T cooperadoras foliculares y vías reguladoras de células T supresoras), variantes del receptor Fc, ciertos alelos del SMH, así como característica intrínseca a la presencia del gen βs globina. Biomarcadores de riesgo (estudios prospectivos)
GENOTIPAJE: BENEFICIOS
Determinación de mutación GATA en el gen DARC. Reduce el consumo de GR Fyb-
En afrodescendientes son frecuentes las variantes parciales D, C y e. Pueden carecer de ags comunes hrB y hrS. Pueden
expresar ags nuevos V, VS y Goa Un alelo variante frecuente: RHD.DIIIa-CE(4-7). El gen D codifica un C parcial y no codifica el ag D. Los GR son
fenotípicamente C+, pero el paciente esta a riesgo de hacer anti-C si se expone a C+ convencional. Deberían recibir C-
profilácticamente. La disponibilidad de genotipaje de alto impacto para
pacientes y donantes y una base de datos nacional podría facilitar la estrategia de compatibilización eritrocitaria
Se necesitan estudios para determinar si el mantenimiento de un gran pool de étnicamente compatibles y tipeados
molecularmente es factible y si puede reducir la aloinmunización.
Trans Med Rew. 2016;30:197-201
Transfusion 2019;59:3219-3227
Blood 2018;32:1198-207
REACCIÓN HEMOLÍTICA POSTTRANSFUSIONAL TARDÍA
.
Blood 2018;131:2773-2781;
Blood 2014;124 (21) Abstract 2715;
Br J Haematol 2013;162 (5) :702-705
Son las mas frecuentes en los pacientes con ED, causadas básicamente por la respuesta anamnéstica que resulta al no detectarse aloanticuerpos previo a la transfusión y exponer al receptor a antígenos eritrocitarios a los que previamente estaba aloinmunizado. No siempre se evidencia aloinmunización previa
Hemólisis extravascular Hemolisis intravascular Hemólisis sin detección
de aloanticuerpos Hiperhemólisis
Ocurren entre el 11,5%-16% (..30%) de los pacientes con ED que se transfunden ABO y Rh(D). Entre 4% y 7% de los fenotipados Rh y Kell.
Entre el 4% y 12% pueden ser fatales (hiperhemólisis) Mas frecuentes en los pacientes que reciben
transfusiones esporádicas, antecedente de RHTT previa, con ASC y el estado inflamatorio agudo.
Muchas veces son mal interpretadas como CVO o
exacerbación de la crisis y no se actúa adecuadamente
DETERMINACIÓN DE INCIDENCIA DE RHTT / SCORE PREDICTIVO
La incidencia acumulada en 3 años fue
4,2% por transfusión esporádica (TE)
(95% CI52.6-6.9) y 6,8% por paciente (95%
CI54.2–11.3).
Se definieron tres grupos de riesgo (15 + 11
pac):
-bajo riesgo (score ˂ 8), VPN de 98,4 %;
-alto riesgo (score ˃ 14) VPP igual a 50,0%
-riesgo intermedio (score entre 8 y 14) VPN
de 84,6% y VPP de 15,4%
Mayor riesgo en TE vs T crónica (OR 29,95%
CI 1,7-488,0) Narvey D et al. Am J Hematol. 2017;92:1340–1348.
Estudio prospectivo observacional en adultos y en un solo centro Los pacientes fueron evaluados con fenotipaje Rh/K (no aloinmunizados) y
extendido (aloinmunizados) previo a las transfusiones
26 (15+11) pacientes RHPTT (Transfusión esporádica) 3 (11,5%) murieron 8 desarrollaron acs clínicamente significativos 9 “ acs clínicamente no significativos 9 No anticuerpos (no se excluyó evanescencia)
Al aplicar el score, los paciente en T Cr fueron clasificados como de bajo riesgo. 4 /26 pac con RHPTT tuvieron un score
bajo y uno de ellos murió 2 pacientes catalogados en score
intermedio murieron 2 no tenían historia de RHPTT, uno había recibido mas de 12 transfusiones. Uno no
estaba aloinmunizado. Es un primer intento de proyectar el
riesgo. Hay que tomar en cuenta otros factores para mejorarlo.
Narvey y Col. Am J Hematol. 2017;92:1340–1348
Pirenne & Yazdanbakhssh. Blood 2018;131:2773-2781
Los pacientes con TE demostraron mayor aloinmunización ACS (11,3%) vs los de TC
(3%)
SINDROME HIPERHEMOLÍTICO
SINDROME HEPERHEMOLíTICO 1.- RHTT no diagnosticada 2.- RHAPT múltiples con características de hiperhemólisis (anti-IH): 2.1. La Hb decrece por debajo de los valores pretransfusionales 2.2 Hay reticulocitopenia 2.3 Hemoglobinuria 2.4 Agravamiento de las condiciones generales 2.5 La aloinmunización está presente en aprox 50% de los casos 2.6 Pueden haber o no nuevos acs involucrados 2.7 Se presenta en mas del 6% de las RHPT 2.8 Alta mortalidad
Dean y Col. TRANSFUSION 2019;59:448-453
A case – control analysis of hyperhemolysis syndrome in adults and laboratory correlates of complement involvement, Merrill S et al. Transfusion doi.org/10.1111/trf.15445 Oct 2019 Factores de riesgo: Aloinmunización, grupo sanguineo no B, infección. Hiperbilirrubinemia Factor de fatalidad. Implicación del complemento a través del mecanismo del observador inocente.
RESUMEN DE RECOMENDACIONES
Evitar las transfusiones en pacientes con antecedentes de RTHH activa o recurrente (a menos que la vida corra peligro por anemia severa)
EPO si hay reticulocitopenia durante la RHTT
Eculizumab como terapia de rescate en pacientes con HH con compromiso de la vida.
Considerar Rituximab (con esteroides u otros) para la prevención de de RHTT recurrentes mediadas por anticuerpos
Considerar Bortezomid (con esteroides u otros) para la prevención de recurrentes RHTT en ausencia de acs
Respuesta variable que puede reflejar las
consecuencia de interacción Ag-Ac donde los
mecanismos de clearence y por lo tanto los
mecanismos de prevención pueden diferir
Dean Ch. et al. TRANSFUSION
2019;59:1698-1705
NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO
• Prevención y manejo de complicaciones IH 1
• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2
• Cambo definitivo del curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica
3
BIOMARCADORES DE PRONÓSTICO Cada vez se discute más al respecto (HbF, velocidad de regurgitación de la tricúspide (VRT),
alteración Doppler cerebral, microalbuminuria, etc) No hay acuerdos en qué biomarcadores identifican a los pacientes con fenotipo severo o con
alta mortalidad, para mejorar las acciones terapéuticas en ellos Predictive factors for survival in sickle cell disease: a cohort staudy using Etendard date. Laurent Savale
2018 (NEJM)
2000-2009: 398 pacientes. Actualización a 10 años FR mortalidad: HT pulmonar (TRV >2,5 m/s y mPAP ≥25 mmHg), PAs>130; baja PaO2, altos
niveles de LDH Fos alcalina y γ-glutamil transferasa, Fil glomerular <70 y úlceras en las piernas
Low hemoglobin increases risk for stroke, kidney disease, elevated estimated pulmonary artery systolic preassure and premature death in sickle cell disease: A sistematic literature. Review and meta analysis,
Kenneth Ataga 2018 (BLOOD)
El incremento de 1 g/dL de Hb logró reducir el riesgo en un 40-50%. Por lo tanto se plantea que el objetivo terapéutico deberá ser: lograr incrementar por lo menos 1 gr/dl de Hb
ENSAYOS CLÍNICOS EN CURSO (2018)
Fase 1 (11) Fase 2 (23) Fase 3 (5)
Citrulina IG IV, SEG101
NKTT120 Arginina, Riociguat, IW-1701
Zileuton Simvastatina, Atorvastatina
SCD 101 Buprenorfina, Ketamina, Gabapentina
Rivipansel
DDT –THU-Metformina Cannabis Vaporizada, Nitrito de sodio tópico, Memantina
GBT 440
INCB059872 Monteleukast, Mometasona Omega 3FA
Panibinostat Omega 3FA, NAC, Canakinumab Apixaban
Trifluoperazina Rivaroxaban, Ticagrelor Tinzaparín
NVX-508 UFH, Sevuparin
Ambrisentan Sanguinate
En ED actualmente hay mas de 166 ensayos clínicos activos o en reclutamiento y 33
nuevos fármacos
INDUCTORES DE HB FETAL (MUY PRELIMINAR)
ROS Producción de Hb F
FOXO3
METFORMINA LSD1
INCB059872 HDAC
PANOBINOSTAT ACETILACIÓN DE HISTONAS
METILACIÓN DE ADN
DECITARABINA
DNMT1
HIDROXICARBAMIDA O HYDREA
FDA Adultos (1998) FDA pediátricos (2017)
ESTUDIO ESCORT-T-Hu en 4 países europeos: 1920 pacientes (147 pacientes naive)
Reduce CVO y Tórax agudo (79%) en niños y adultos, inversamente al % de HbF
Ersi Voskaridoo
606 pacientes pediátricos en 4 países africanos en colaboración con EU HU 15-20mg/K/dosis
CVO Tórax agudo Malaria grave (75%) Transfusión Muertes (60%)
Tshilolo L NEJM 2018
La Hydrea es un fármaco barato, poco tóxico y que salva vidas
VOXELOTOR (GBT 440-031): PROMUEVE BENEFICIOS EN ADULTOS Y ADOLESCENTES 8 (12-65 AÑOS)
FASE 3:HOPE TRIAL (NCT03036813) E VICHINSKY
EFICACIA Y SEGURIDAD DEL VOXELOTOR EN ADOLESCENTES. ESTUDIO EN FASE 2 (GBT 400-007). DOSIS 900 Y 1500 MG/DÍA (C BROWN)
Modula la afinidad del Ox al inhibir la polimerización de la HbS, por lo tanto, reduce la falciformación, mejora la Hb, el doppler TC y los
síntomas. Estudio randomizado, controlado y multicéntrico:
24 semanas Interrumpe la patogénesis molecular de la
enfermedad (VO diaria) 154 pacientes, mediana de edad 28 años (12-59 a) Se probaron dos dosis: 900 y 1500 mg/d y placebo
Se demostró incremento en 1 gr/dl de Hb y reducción de la hemólisis en ambos grupos vs
placebo.
Se demostró incremento de la Hb en 1 g/dL en el 55% de los casos independientemente de la dosis. Mejora CVO
Fue dosis dependiente a las 12 semanas, con disminución de la
hemólisis Bien tolerada en ambos grupos
RIVIPANSEL: ANTAGONISTA PAN-SELECTINAS (E-SELECTINAS)
CRIZANLIZUMAB (SEG101): ANTICUERPO MONOCLONAL ANTI P-SELECTINA. ESTUDIO EN FASE 3, SUSTAIN (NCT01895361). Ataga NEJM 2017
NUEVA LINEA CELULAR (SEG 101) EN FASE 2
EC Fase 3. MJ Telem, 2015. Reduce el tiempo de resolución de las CVO y el uso de opioides
Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego. 52 semanas. Se probaron dos dosis: 5 mg/Kg o 2,5 mg/Kg una vez al mes vs placebo
Conclusión: 5 mg/Kg reduce la frecuencia anual de las CVO que requieren asistencia médica en 45,3% vs placebo con o sin HxU (1,04 vs 2,18)
Incrementa también el número de pacientes que nunca experimentarán CVO en el curso del estudio (2-3 veces menos) vs placebo (35,8% vs 16,9%) (6,55 vs 1,58 meses). D Liles
Los eventos adversos y eventos serios fueron similares c los del grupo placebo
CONTROL DE LA INFLAMACIÓN, ON Y ROS
L-GLUTAMINA : Antioxidante (produce NAD) Niihara Y. NEJM 2017
Cantidad exorbitante de fármacos En fase 3. Ac grasos Omega – 3
Fármaco autorizado para la ED en 2017 Reduce las CVO, HTA y crisis de tórax agudo (Fase 3)
Estudio en 230 pacientes por 48 semanas a dosis de 0,3 g/Kg/12 horas
NUEVOS ENFOQUES EN EL MANEJO
• Prevención y manejo de complicaciones IH 1
• Reducción del daño orgánico y mejora de calidad de vida 2
• Cambio definitivo del curso de la enfermedad: trasplante y terapia génica
3
RESUMEN DE NUEVAS ALTERNATIVAS
Lentiviral gamma (Terapia génica globínica)
Lentiviral BAS3 (Terapia génica)
Lentiglobin BB305
Lentiviral BCL 11A Terapia génica
INCROS 9872
Lentiviral HbF Terapia génica
Trasplante haploidéntico
Trasplante HLA compatible
Múltiples agentes
EMR 687 Voxelotor
Rivipansel
Crizanlizumab
HidroxiUrea
L-Glutamina
Pre clínico Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprobados
Reduce CVO y daño
orgánico
TPH y T Génica
Terapia potencial
mente curativa
Telen MJ. NEJM 2018
Sobrevida Total (ST)
Sobrevida libre de evento (SLE)
Rechazo
24 meses 91%(90-92) 86%(85-87) 8% (7-9)
TDT 90% (89-92) 84% (82-85)
ED 94%(92-96) 92%(90-94)
Hermanos HLA idénticos
Otros parientes Donante No-relacionado
Donante haploidéntico relacionado
TDT ST 93% (91-94) 85%(81-89) 87%(84-91) 82%(74-92)
TDT SLE 86%(84-88) 78%(73-83) 81%(76-85) 73%(64-84)
ED ST 96%(94-97) 78%(63-93) 90%(82-99) 89%(79-100)
ED SLE 94%(92-96) 76%(62-94) 86%(76-97) 82%(70-97)
Registro EBMT 2000-2017. Emmanuel Angelucci. 3856 pac: 2936 (76%) TDT y 920 (24%)v ED. Edad media 7,2 años (rango 0,48-17,9)
Mejores resultados Mo vs Sp (ST: 91% vs 85% y 95% vs 84%). Igual para la SLE. Mejores resultados
en menores de 14 años. EICH: 4,1% vs 4,4% Ampliamente disponible como método curativo con excelentes resultados
TERAPIA GÉNICA
Lentivirus: 1.- Vector lentiviral con gen de gammaglobina modificado con disminución de la intensidad del
acondicionamiento para el trasplante, ha mostrado corrección del fenotipo de la enfermedad Fase ½ con 2 adultos. Mejoría clínica con aumento de Hb F (20%). P. Malik
2.- Vector lentiviral con gen anti bcl-11A, también para incidir el el switch hacia la producción de HbF. 3 adultos. Buenos resultados. EB Esrick
3.- Lentiviral con gen anti falciformación βT87G en pacientes con ED severa con protocolo redefinido en fase 1. Estudio HGB 206. 2 pacientes con Hb A T87G superior o similar (39%) a la HbS (31%). 1er caso en París (2014), paciente de 13 años recibió LentiGlobin BB305 (NEJM.Ribeil 2017)
Edición génica:
Desarrollo de un método de alta eficiencia para la corrección génica utilizando Plerixafor para la
mobilización de los CD 34+. Corrige la mutación en el exón 6 de la beta globina utilizando la plataforma
CRISPR/Cas 9 N Uchida
Transfusion 2019;59:1389-1399
1
• La tendencia es ir a la caracterización personalizada de los pacientes a través de biomarcadores, que permitan una prevención y terapeutica mas eficaz
2
• En los últimos años han habido grandes avances en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y bajo esa óptica, se ha incrementado investigación y utilización de fármacos para mitigar la sintomatología y mejorar la calidad de vida en estos pacientes
3
• Es necesario mayor investigación que ayude a prevenir las RHTT y para estandarizar su tratamiento
4
• El Trasplante de PH así como la Terapia Génica ofrecen esperanzas ciertas en la curación de la enfermedad
CONCLUSIONES
ENFERMEDAD DREPANOCITICA
230.000 neonatos
con ED/año
43.000
13.000
10.000
3500
4
No solo es la hemoglobinopatía
mas común, sino que es el trastorno
hematológico hereditario mas
frecuente en humanos
Requiere un manejo multi-
disciplinario por el impacto que tiene
en las condiciones físicas,
psicológicas y socioeconómicas de
los pacientes.
Med Clin N Am. 2017;101:375-393
4
• Cualquier condición en la cual se hereda la Hb S que permite la deformación del eritrocito en drepanocito y por lo tanto, incluye la co-herencia de HbS con otro defecto de la cadena beta de la globina (cualitativo o cuantitativo), tales como la Hb C o la β+-talasemia
Enfermedad Drepanocítica
• El estado en el cual solamente se encuentra presente Hb S en el eritrocito como su forma homocigota Hb SS o cuando hay co-herencia de la mutación nula de la beta globina, Hb Sβ0-talasemia
Anemia Drepanocítica
• Cuando la Hb S es heredada de uno de los padres y la Hb A del otro. Los eritrocitos no se deforman y los individuos no se afectan.
Rasgo Drepanocítico
DEFINICIONES
3
ALOINMUNIZACIÓN
http://www.nhibi.nih.gov/health-pro/guidelines/sicle-cell-disease-guidelines/.
Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(3):591-608 Boletín N°2. GCIAMT 2018 www.gciamt.org
Blood 2013; 122(6):1062-71 Pediatric Blood Cancer 2013;60(9):1487-21 Br J Haematol 2015;168 (2):291-300
Transfusion 2006;46:1526-1536 Hematol Oncol Clin N Am 30 (2016) 591–608 Hematologica 2014;99(7):e115-e117 10
Tasas de aloinmunización: 6%-85% (x: 20-30%) vs 2-5%
Mas frecuente contra ags de los sistemas Rh y Kell debido a la inmunogenicidad de los sistemas
Pacientes aloinmunizados para Rh y Kell no lo hicieron contra los otros sistemas aún recibiendo eritrocitos no compatibilizados
La aloinmunización contra Fy, Jk y S ocurre en el 5% -15%
Los primeros acs se forman con las escasas exposiciones iniciales y hay un 61% riesgo de producción adicional en los previamente
aloinmunizados (vs 30% en los no ED )
Después de 11-25 transfusiones, se pasa a un plateau
1
• Fenotipaje RH/KELL a todos. Fenotipaje ampliado a los aloinmunizados, con antecedentes de RHTT (aun sin acs séricos) o pacientes de alto riesgo para las RHTT
• Seguimiento serológico post transfusión (evanescencia)
2
• Técnicas moleculares: más efectivas para detectar variantes alélicas de codificación parcial, en pacientes ya inmunizados con aloanticuerpos clínicamente significativos y/o autoanticuerpos, considerados altos respondedores, y en pacientes que desarrollan anticuerpos Rh a pesar de la compatibilidad convencional para dichos antígenos
3 • Disponer de unidades D-negativo reservadas para Las variantes D parciales en
altos respondedores, ya que no todos los pacientes se inmunizan
RECOMENDACIONES PARA PREVENIR LA ALOINMUNIZACIÓN
Blood 2018;131:2773-2781 Blood 2013;122 (6):1062-1071 Blood 2012;120 (3): 528-537
4 • Centralización de una base de datos con los estudios fenotípicos y
genotípicos de pacientes y donantes
5
• Uso empírico de depletantes de células B (Rituximab), para prevenir aloinmunización en pacientes de alto riesgo y para prevenir RHTT (Anti neumococo, penicilina, esteroides)
6
• Es un desafío la prevención en los casos acs negativo que han presentado RHPT. No es recomendado el uso de Rituximab. Se debe descartar acs contra ag de baja frecuencia o se explique por evanescencia. En los que han presentado RHTT se aconseja hacer fenotipaje ampliado de forma empírica.
RECOMENDACIONES PARA PREVENIR LA ALOINMUNIZACIÓN/RHTT
Blood 2018;131:2773-2781 Hematologica . 2007;92(12):e132-e135
TRANSFUSION 2012;120 (3): 528-537
Estudio retrospectivo en 637 adultos, durante 5 años.
Recibieron GR fenotipados Rh/K y leucodepletados 220/637 pacientes recibieron Tx. 23 RHTT en 17
pacientes, 13 mujeres. 7,7% de los pacientes tuvieron 1 o mas RHTT. 52,9% tenían alo o auto acs previo a la Tx y 41,1% habían tenido RHTT previamente.
De los 23 episodios, el 47,8% ocurrió en pac aloinmunizados y 39,1% con historia de RHTT. 87,0% ocurrió en procesos agudos. 47,8% no fueron diagnosticados oportunamente. 21% ocurrió después de los 15 días de la transfusión.
78,9% CD positivo. Una minoría CD negativo en el nadir de la hemólisis, luego se fueron positivizando al mejorar. La fuerza de la reactividad no tuvo que ver con el grado de hemólisis. En 43,5% se identificó al menos un ac nuevo. (30,4% aloacs y 13% autoacs)
De los 23 eventos, 4 fueron recurrentes. 7 pacientes nunca habían sido transfundidos. 2 pacientes murieron (11,7%)
18
Las RHTT pueden ser confundidas con CVO
(fiebre, hemoglobinuria, dolor). Los hallazgos IH son atípicos. Se sugiere
repetirlos durante la evolución Son mas frecuentes en mujeres
Se pueden presentar en paciente no aloinmunizados
Se presentaron mas frecuentemente en la HbSS
Paciente Tranfusión Evidencia de Hemólisis
Acs previos Acs Post Conducta Evolución Tratamiento
Mujer -25 años HbS con HbF 1984
ETp (6 Uds de GR) Pre Qx (Rh-K)
7to día Hb, Ret LDH,BI Hbinuria
R1r AGH:Ng Rastreo: Anti -E,-M,-Fya
AGH: Pos Anti-E,-M Panagl Ca
Transfusión 1 Ud CG
Incremento de anemia Reticulocitos
Esteroides IV y VO + HxU 6 semanas:Ng
Hombre-22 años HbSS 1989
TS x anemia e inf res baja (Rh-K-S)
8 to día Ror AGH: Ng Rastreo: Anti-C,-E,-S
AGH: Pos + Auto anti-e
Transfusión 1 Ud CG
Incremento anemia Reticulocitos
Esteroides IV y VO , Ig IV No tol a HxU 8 semanas:Ng
Mujer 12 años HbSβ0
1992
TS x anemia e inf res baja No fenotipada
4 to día R1r AGH: Ng Rastreo: Ng
AGH: Ng Rastreo:Ng
Transfusión 1Ud CG
Incremento anemia Reticulocitos
Esteroides IV y VO, Ig IV 7 sem hospital
Hombre 29 años Sind Evans 1999
TS crisis hemolítica K negativo
3er día R1R2 AGH: Pos Panagl Cal
AGH: Pos Pang Cal Anti-Jka
Transf compatible en 2 oport
Incremento Anemia y trombocitopen Reticulocitos
Esteroides, IgIV, EPO, Ciclofosfamid 2 meses hosp
Mujer 27 años HbSS 2011
TS pre Qx compatible
7 to día R1r AGH: Ng Rastreo: anti-E,-K Anti-S,-Fya
AGH: Ng Anti-E,-K
Transfusión 1 Ud CG
Incremento anemia Reticulocitos
Esteroides IV y VO, IgIV, EPO, HxU 6 semanas
Archivos del Lab de Inmunohematología e Historias Médicas
del Banco Municipal de Sangre del DC- Caracas
SHH: CASOS ESTUDIADOS Y MANEJADOS. BMS. Caracas
La asociación de la aloinmunización con mortalidad debe estudiarse mejor con grandes cohortes de pacientes. Si existe dicha relación, deben hacerse esfuerzos en prevenirla. No queda duda de que retarda la transfusión incrementa la morbilidad y los costos. Son necesarias muchas investigaciones sobre la aloinmunización para
desarrollar nuevas terapias que mitiguen esta peligrosa complicación.
Antecedentes RHPTT No RHPTT Significancia
Transf GR 0-71 Uds (X:13,8±19,4uds)
0-546 (X:50,1±68,4uds)
P<0,0001
NO aloinmun previa
27% 66% “
Acs CNoS 35% 25% “
Acs CS 38% 10% “
26 (15+11) pacientes RHPTT (Transfusión esporádica) 3 (11,5%) murieron 8 desarrollaron acs clínicamente significativos 9 “ acs clínicamente no significativos 9 No anticuerpos (no se excluyó evanescencia)
Al aplicar el score, los paciente en T Cr fueron clasificados como de bajo riesgo.
4 /26 pac con RHPTT tuvieron un score bajo y uno de ellos murió
2 pacientes catalogados en score intermedio murieron 2 no tenían historia de RHPTT, uno había recibido mas de
12 transfusiones. Uno no estaba aloinmunizado. Es un primer intento de proyectar el riesgo. Hay que
tomar en cuenta otros factores para mejorarlo.
Narvey y Col. Am J Hematol. 2017;92:1340–1348
Pirenne & Yazdanbakhssh. Blood 2018;131:2773-2781
Diferencias entre los dos grupos de T Esporádica
Los pacientes con TE demostraron mayor aloinmunización ACS (11,3%) vs los de TC (3%)
TRASPLANTE
Allen et al. Transfusion.2018;58:2483-89
INH: Los pacientes no solo se exponen a la aloinmunización por los eritrocitos de las
transfusiones de soporte sino a los ags de los eritrocitos derivados del injerto. Método no ablativo que permite quimerismo mixto de
linfocitos. Trabajo en equipo
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Cálculo del consumo de componentes:
En promedio utilizan 20,4 Uds / protocolo (mediana 15 con rango
entre 7 -99). Algunos se transfunden antes del trasplante con
un promedio de 12 Uds post trasplante (mediana 6 rango 0-87). Casos de SHH fueron rechazados
Las 3 razones para que una transfusión no sea factible:
aloinmunización a múltiples acs, contra ag de alta frecuencia e historia
de RHTT severa.