NuevosFármacosen Oncología Manejode EfectosSecundarios€¦ · Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal: Efectos Secundarios • HTA • Mucositis • Síndrome Palmo -plantar

Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Efectos Secundarios

Dr. Joaquín Gavilá GregoriFundación Instituto Valenciano de Oncología

[email protected]

Quimioterapia- Drogas antitumorales que destruyen las células cancerosas deteniendo su crecimiento y multiplicación

Tratamiento Hormonoterápico- Tumores Hormonosensibles

Tratamientos Sistémicos del Cáncer

Quimioterapia- Drogas antitumorales que destruyen las células cancerosas deteniendo su crecimiento y multiplicación

Tratamiento Hormonoterápico- Tumores Hormonosensibles

Terapias Biológicas- Dirigidas a estructuras muy concretas de la célula: proteínas, receptores

Habitualmente se emplean en combinación

Tratamientos Sistémicos del Cáncer

http://images.google.es/imgres?imgurl=http://www.wanjiehospital.com/proton/images/clinical.gif&imgrefurl=http://www.wanjiehospital.com/proton/clinical.htm&h=239&w=257&sz=8&hl=es&start=369&tbnid=elFmyZa7Ac-I7M:&tbnh=104&tbnw=112&prev=/images?q=met%C3%A1stasis+y+c%C3%A1ncer&start=357&gbv=2&svnum=10&hl=es&sa=N

Perfiles de Pacientes en Oncología

• Paciente Tipo 1– Tratamiento sistémico semanal / 2-3 semanas

• Quimioterapia.• Inmunoterapia.

– Valorado en Oncología Médica / Urgencias centro referencia.– Menor dependencia del Médico de Atención Primaria.

• Paciente Tipo 2– Tratamiento sistémico oral

• Hormonoterapia y agentes relacionados.• Inhibidores Tirosín-Quinasa.

– Valorado en Oncología Médica cada 3-6 meses.– Mayor dependencia del Médico de Atención Primaria.

• Hormonoterapia– Cáncer de Mama– Cáncer de Próstata

• Inhibidores Tirosín-Quinasa– Cáncer de Pulmón– Cáncer Renal

• Inmunoterapia– Cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de vejiga, Ca ORL

Índice de la Presentación

Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Hormonoterapia

Evolución del Tratamiento del Cáncer de Mama

Senkus E, et al. Ann Oncol 2015;26 (Suppl. 5):v8–v30;O’Shaughnessy J. Oncologist 2005;10 Suppl. 3:20–29; Cardoso F, et al. The

Breast 2014;23:489–502.

Cáncer de mama

EnfermedadPrecoz

TerapiaNeoadyuvante:

Reduce tumor size previo a cirugía + reducir riesgo de

recidiva

TerapiaAdyuvante :

Reducir riesgode recidiva tras

cirugía

Goal: curative treatment

30% progresarán a EnfermedadMetastásica

Localmenteinoperables o inicialmentemetastásicos

10% de los pacientesse diagnostican con

Metástasis

Primera Línea de Enfermedad Avanzada esuna mezcla de pacientes

pretratadas y de novo

Tratamientopaliativo: mejorarcalidad de vida y

aumentarsupervivencia

Cáncer de Mama

Metastásico o Avanzado

• El cáncer de mama no es una enfermedad única

• Existen múltiples tipos

• El mejor modo de clasificarlos es según:– Receptores Hormonales

• Positivos o Negativos

– HER-2• Positivo o Negativo

Tipos de Cáncer de MamaSegún Expresión de Receptores Hormonales y HER2

Célula Normal Célula Tumoral

ESTIMULO

HORMONAL

El Cáncer de Mama Hormonal o Hormonosensible supone el 70% de todos los Cánceres de Mama

Cáncer de Mama HormonoSensibleOpciones Terapéuticas

Paciente PremenopáusicaTAMOXIFENO

• Tamoxifeno

• Síntomas menopausia

• No retirada regla definitiva

• Insuficiencia venosa periférica

• Ca endometrio

Paciente PostmenopáusicaINH DE LA AROMATASA

• Letrozol, Anastrozol,Exemestano

• Síntomas menopausia

• Artralgias

• Dislipemia

• Osteoporosis

PACIENTE CON OSTEOPENIA /OSTEOPOROSIS Y TRATAMIENTO CON INHIBIDOR DE LA AROMATASA ES RECOMENDADO EL USO DE DENOSUMAB / BIFOSFONATOS

IMPACTO EN SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA /GLOBAL

Célula Normal Célula Tumoral

ESTIMULO

HORMONAL

Resistencia Hormonal

Célula en Reposo

Célula en Crecimiento

Célula Duplicada

Revertir resistencia HormonalInhibidores de Ciclo Celular (CDK 4/6)

Hito Oncológico: PFS 24-25 meses

Palbociclib + letrozole(N=444)

Placebo + letrozole (N=222)

Any grade Grade 3 Grade 4 Any grade Grade 3 Grade 4

Any AE, % 98.9 62.2 13.5 95.5 22.1 2.3

Neutropeniaa 79.5 56.1 10.4 6.3 0.9 0.5

Leukopeniaa 39.0 24.1 0.7 2.3 0 0

Anemiaa 24.1 5.2 0.2 9.0 1.8 0

Thrombocytopeniaa 15.5 1.4 0.2 1.4 0 0

Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375(20):1925–36.

EL PRINCIPAL EFECTO SECUNDARIO DE LOS INHIBIDORES DE CICLINAS ES LA NEUTROPENIA

SIN EMBARGO, EL RIESGO DE NEUTROPENIA FEBRIL ES MENOR DEL 3% (TOTALMENTE DIFERENTE A LA QUIMIOTERAPIA)

Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib)Efectos Secundarios: Neutropenia

CATEGORIA MEDIACION PROHBIDA

INHIBIDORES POTENTES CYP3A4/5

Boceprevir, clarithromycin, cobicistat, conivaptan, danoprevir/ritonavir, elvitegravir/ritonavir, grapefruit juice, indinavir/ritonavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, saquinavir/ritonavir, telaprevir, telithromycin, tipranavir/ritonavir, troleandomycin, voriconazole

INDUCTORES POTENTES CYP3A4/5

Avasimibe,a,b carbamazepine, mitotane, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin),b

St. John’s wort (hypericum perforatum)b

SUSTRATOS CYP3A4/5 Alfentanil, apixaban (doses >2.5 mg only), aprepitant, astemizole, cisapride, cyclosporine, diergotamine dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, lovastatin, nicardipine, nisoldipine, pimozide, quinidine, rivaroxaban, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, terfenadine, thioridazine

MEDICACION CON RIESGO CONOCIDO DE PROLONGACION DEL INTERVALO QT

Amiodarone, anagrelide, arsenic trioxide, astemizole, azithromycin, bepridil, chloroquine, chlorpromazine, cilostazol, ciprofloxacin, cisapride, citalopram, clarithromycin, disopyramide, dofetilide, domperidone, donepezil, dronedarone, droperidol, erythromycin, escitalopram, flecainide, fluconazole, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levofloxacin, levomethadyl, mesoridazine, methadone, moxifloxacin, ondansetron (IV only), pentamidine, pimozide, probucol, procainamide, propofol, quinidine, sevoflurane, sotalol, sparfloxacin, sulpiride, terfenadine, thioridazine, vandetanib, venlafaxine

SUPLEMENTOS /PREPARACIONES

Patients should stop using all herbal medications and dietary supplements at least 7 days prior to first dose of study drug. Includes but not limited to: Black cohosh, DHEA, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, ginseng, kava, saw palmetto, St. John’s wort, yohimbe

Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib): INTERACCIONESMedicamentos Prohibidos

CATEGORIA MEDIACION PROHBIDA

INHIBIDORES POTENTES CYP3A4/5

Boceprevir, clarithromycin, cobicistat, conivaptan, danoprevir/ritonavir, elvitegravir/ritonavir, grapefruit juice, indinavir/ritonavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, saquinavir/ritonavir, telaprevir, telithromycin, tipranavir/ritonavir, troleandomycin, voriconazole

INDUCTORES POTENTES CYP3A4/5

Avasimibe,a,b carbamazepine, mitotane, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin),b St. John’s wort (hypericum perforatum)b

SUSTRATOS CYP3A4/5 Alfentanil, apixaban (doses >2.5 mg only), aprepitant, astemizole, cisapride, cyclosporine, diergotamine dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, lovastatin, nicardipine, nisoldipine, pimozide, quinidine, rivaroxaban, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, terfenadine, thioridazine

MEDICACION CON RIESGO CONOCIDO DE PROLONGACION DEL INTERVALO QT

Amiodarone, anagrelide, arsenic trioxide, astemizole, azithromycin, bepridil, chloroquine, chlorpromazine, cilostazol, ciprofloxacin, cisapride, citalopram, clarithromycin, disopyramide, dofetilide, domperidone, donepezil, dronedarone, droperidol, erythromycin, escitalopram, flecainide, fluconazole, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levofloxacin, levomethadyl, mesoridazine, methadone, moxifloxacin, ondansetron (IV only), pentamidine, pimozide, probucol, procainamide, propofol, quinidine, sevoflurane, sotalol, sparfloxacin, sulpiride, terfenadine, thioridazine, vandetanib, venlafaxine

SUPLEMENTOS /PREPARACIONES

Patients should stop using all herbal medications and dietary supplements at least 7 days prior to first dose of study drug. Includes but not limited to: Black cohosh, DHEA, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, ginseng, kava, saw palmetto, St. John’s wort, yohimbe

Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib): INTERACCIONESProlongación del Intervalo QT

Inhibidores de Ciclinas (Palbo /Ribociclib): INTERACCIONESProlongación del Intervalo QT

crediblemeds.org

Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Inhibidores Tirosín-Quinasa

Transmisión de Señal: Crecimiento celular

Inhibidores Tirosin Quinasa


¿Qué tipos de Cáncer de Pulmón existen?

Familia de receptores transmembrana HER

EL 10-30%% de los CÁNCERES DE PULMÓN PRESENTARÁN MUTACION EN EGFRLO QUE SIGNIFICA QUE PODRÁN SER TRATADOS CON INHIBIODRES TIROSIN QUINASA

• 4 fármacos aprobados:

– Erlotinib– Gefitinib– Afatinib– Osimertinib

Agentes anti EGFR en Ca Pulmon

Tasa de Respuestas de agentes anti EGFR en Ca Pulmon

90 % control de la enfermedadSON CAPACES DE REUDCIR EL TAMAÑO TUMORAL EN UN 45%

WU YL et al. Ann Oncol 2015.

SLP de agentes anti EGFR en Ca Pulmon

PACIENTES PUEDEN ESTAR 20 MESES SIN NECESIDAD DE INICIAR TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO INTRAVENOSO

WU YL et al. Ann Oncol 2015.

Agentes anti EGFR: Efectos Secundarios

• Toxicidad cutánea (40-70%)– Rash acneiforme– Xerosis– Fisuras– Paironiquia– Trastornos del cabello

• Diarrea (15-80%)– Sin productos patológicos– Fácil manejo

Rash Acneiforme por Inhibidores Tirosin Quinasa

SUELE APARECER A LOS 15 DÍAS DEL INICIO DEL TRATAMIENTOSU APARICION SE HA ASOCIADO A MAYOR TASA DE RESPUESTAS

Rash Acneiforme por Inhibidores Tirosin Quinasa

SIEMPRE PREFERIBLE CREMA A SOLUCIONESEVITAR RETINOIDES TOPICOS

Rash Acneiforme: Grados y Manejo

GRADO REACCION PUSTULO-PAPULAR SÍNTOMAS IMPACTO EN

CADLIDAD DE VIDA MANEJO

GRADO Leve LOCALIZADA MINIMOS NINGUNO NO REQUIERE

GRADO Moderado GENERALIZADA

PRURITO Y FRAGILIDAD

CAPILARSIN INFECCION

MINIMO

• HIDROCORTISONA TOPICA AL 1-2.5%

• CLINDAMICINA GEL AL 1%

• MANTENER TTO

GRADO Severo GENERALIZADA

PRURITO Y FRAGILIDAD

CAPILAR CON INFECCION

SEVERO

• HIDROCORTISONA TOPICA AL 1-2.5%

• CLINDAMICINA GEL AL 1%

• DOXICILINA 100 MG DIA

• MANTENER TTO

GRADOS Y MANEJO DIARREA

GRADO SINTOMAS MANEJO

GRADO 0 NO DIARREA MANTENER TTO

GRADO 1 <4 DEPOSICION/DIA MANTENER TTO

GRADO 2 4-6 DEPOSICION/DIA MANTENER TTO Y LOPERAMIDA SI PRECISA

GRADO 3 >7 DEPOSICION /DIA STOP TTO Y LOPERAMIDA /OCTEOTRIDO

GRADO 4 SINTOMAS DESHIDRATACION

STOP TTO E INGRESO HOSPITALARIO


Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal

Inhibidores Tirosin Quinasa en Cáncer Renal: Efectos Secundarios

• HTA

FARMACO HTA cualquier grado GRADO 3/4

SUNITINIB 30% 10%

SOTAFENIB 8-14% 4-5%

PAZOPANIB 40% 4%

AXITINIB 58% 15%


• HTA

• Mucositis

SOLUCION ORAL: 1 LITRO DE AGUA + 2.5 AMPOLLAS FORTECORTIN 40 MGREGLA: 2-4-8 ( 2 MIN/4 VECES DIA/8 SEMANAS)


• HTA

• Mucositis

• Síndrome Palmo-plantar

CUANDO EL SINDROME ES INCIPIENTE (ERITEMA CON LEVES MOLESTIAS) CREAM CON ALOPURINOL AL 4% 2VECCES AL DIA PUEDE PREVENIR EMPEORAMIENTO


• HTA

• Mucositis

• Síndrome Palmo-plantar

• Hipotiroidismo• Astenia

Nuevos Fármacos en OncologíaManejo de Inmunoterapia

Inmuno-Edición: papel del sistema inmune en el desarrollo y progresión del cáncer

• The three E’s of cancer immunoediting describe the immune system’s roles in protecting against tumor development and promoting tumor growth

Elimination

• Effective antigen processing/presentation

• Effective activation and function of effector cells

– eg, T-cell activation without co-inhibitory signals

Cancer ImmunosurveillanceEquilibrium

• Genetic instability• Tumor heterogeneity• Immune selection

Cancer DormancyEscape

• Tumors may avoid elimination by the immune system through outgrowth tumor cells that can suppress, disrupt, or “escape” the immune system

Cancer Progression

Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235–271.

Tumor Cell

CD8+

T cell

CD4+ T cell NK cell

Normal Cells

Treg

APC T cell

PD-1

B7-1 (CD80)

PD-L1

PD-L2

CD40 CD40L

CD137

OX40

CD137L

OX40L

LAG-3

MHC

CD28 ActivationB7-2 (CD86)

B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition

TCR

Inhibition

Inhibition

Activation

Activation

Activation

Inhibition

Regulación de células T: señales activadoras / inhibidoras

T cell

TCR

CD28

CTLA4

APC

MHC

CD28

B7

No activación Celula T

Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008

T cell

TCR

CD28

CTLA4

APC

MHC B7

Activación Célula T

INMUNE CHEKPOINTS: CTLA4 INHIBE ACTIVACION CELULAS T

T cell

TCR

CTLA4

APC

MHC

CD28

B7

CTLA-4 blocks co-stimulation:No T-cell activation

Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008

T cell

TCR

CD28

CTLA4

APC

MHC B7

Ipilimumab blocks CTLA-4:T-cell activation

ipilimumab

T cell

TCR

APC

MHC

CD28

B7

Co-stimulation via CD28: T-cell activation

Mecanismo de acción de agentes Anti-CTLA4

Moderador

Notas de la presentación

CTLA4, an alternative ligand for B7, is an inhibitory receptor that limits T cell activation1. CTLA4 is not constitutively expressed on the surface of T cells 1,2. Step 1: As shown here, costimulation via B7/CD28 ligation results in T cell activation. Step 2: CTLA4 becomes upregulated 48 to 72 hours after B7/CD28-induced �T cell activation 1,3. CTLA4, which has a higher affinity for B7 than CD28, competes with CD28 for binding to B7 3. CTLA4 ligation on activated T cells downregulates T cell responses, acting as the brakes on T cell activation2. 1Male et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier, 2006 2Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 3Bugeon L, Dallman MJ. Costimulation of T cells. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 2):S164-8.

MHC

PD-L1

PD-1 PD-1

PD-1 PD-1

PD1 Receptor Blocking Ab

Recognition of tumour by T cell through MHC/antigen interaction mediates IFNγ release and PD-L1/2

upregulation on tumour

Priming and activation of T cells through MHC/antigen and CD28/B7 interactions with antigen-presenting cells

T-cellreceptorT cell

receptor

PD-L1PD-L2

PD-L2

MHC

CD28 B7

T cell

NFκBOther

PI3KDendritic

cellTumour cell

IFNγIFNγR

Shp-2

Shp-2

Mecanismo de acción de agentes Anti-PD1 /PDL1

Moderador

Notas de la presentación

IFNg = interferon gamma; IFNgR = interferon-gamma receptor; MHC = major histocompatibility complex; NF-ϰB = nuclear factor-Kappa B; PD1 = programmed cell death protein 1; PD-L1 = programmed death ligand-1; PD-L2 = programmed death ligand-2. Use this slide to describe role of anti-PD1 as cancer therapy The PD1 pathway delivers inhibitory signals that regulate the balance between T-cell activation and peripheral tolerance Tumours may exploit immune suppression mediated through the PD1 pathway to escape the immune system PD-L1 is expressed on many solid tumors, including NSCLC Blocking the interactions between PD1 and PD-L1 can disrupt suppressive mechanisms NSCLC tumors use to escape the immune system Nivolumab (anti-PD1) is thought to disrupt tumour-induced immune suppression and restore antitumour T-cell activity in NSCLC patients

Nuevo mecanismo de acción y cambio de paradigma en el tratamiento:

“El tratamiento deja de dirigirse al tumor, para dirigirse a potenciar los recursos del sistema inmunológico del paciente”

Efecto importante en la SUPERVIVENCIA a largo plazo BAJA TOXICIDAD con manejo específico La eficacia se puede mantener en el tiempo por la MEMORIA

INMUNOLOGICA

¿Qué aporta la Inmunoterapia al tratamiento Oncológico?

Eficacia Pembrolizumab (Anti PD1) en Mesotelioma

• In a pooled analysis of 12 studies, an OS plateau starts at approximately 3 years with follow-up of up to 10 years in some patients

Patients at RiskIpilimumab 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0

N = 1861

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n Al

ive

Months

Median OS, months (95% CI): 11.4 (10.7–12.1)a

3-year OS rate, % (95% CI): 22 (20–24)a

IpilimumabCENSORED

aIpilimumab was given at different doses and lines of therapy, and using different schedules across the 12 studies.Schadendorf D, et al. ECC Congress. 2013 Abs 24LBA.

Efiacia Anti-CTLA4 Ipilimumab

• Nivolumab e Ipilimumab aprobados en Sept 2015 en BRAF WT melanoma

• Pembrolizumab aprobado por FDA en Octubre 2015 CPNM PD-L1+ determinado por test aprobado por FDA, tras progresión a doblete de platino

• Nivolumab aprobado por FDA en Septiembre 2015 CPNM metastásico en progresión a primera línea con platino

• Nivolumab aprobado Noviembre de 2015 para pacientes con cáncer renal que han recibido un tratamiento antiangiogénico previo

• Atezolizumab aprobado por FDA en Mayo 2016 para cáncer de vejiga

• Pembrolizumab: aprobado por FDA en Agosto 2016 en HNSCC en pacientes previamente tratados con platinos

• ….

Recientes Aprobaciones FDA

Cualquier efecto adverso no explicado debe considerarse potencialmente

PULMONAR Pneumonitis (<10%) Interstitial lung disease Acute interstitial

pneumonitis

Neurologic Autoimmune

neuropathy Demyelinating

Polyneuropathy Guillain-Barre Myasthenia gravis–

like syndrome

Hepatic (5%)Hepatitis, autoimmune

Gastrointestinal Colitis Enterocolitis Necrotizing colitis GI perforation

Endocrine (2-10%) Hypothyroidism Hyperthyroidism Adrenal insufficiency Hypophysitis

OCULAR Uveitis Iritis

Renal Nephritis,

autoimmune Renal failure

PIEL (34%)Dermatitis exfoliativeErythema multiformeStevens-Johnson

syndromeToxic epidermal

necrolysisVitiligoAlopecia

• ASTENIA (37%)• PIREXIA• REACCION

INFUSIONAL

Efectos Secundarios Inmunomediados

• Efectos adversos inmunológicos hasta 65% de los pacientes, la mayoría grado leve o moderado con mortalidad <1%

• Órganos diana con patrón temporal:

• PIEL: Tras 2-3 primeras semanas de tratamiento

• GI y HEPATICO: 6-7 semanas de tratamiento

• ENDOCRINOPATÍAS: a las 9 semanas

• El 90% se resuelven en un periodo de tiempo < 3 meses con excepción de endocrinopatías que pueden ser definitivas

Weber JS et al. Management of inmune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012

MANEJO COMÚN

•LEVES: tratamiento sintomático

•LEVES PERSISTENTES O MODERADOS: Corticoides dosis bajas y salta dosis

• GRAVES: corticoides dosis altas, otros inmunosupresores y fin de tratamiento

Efectos Secundarios Anti-CTLA4

Mensajes para Casa…

• Grupo de pacientes que precisan de un seguimiento y MANEJO CONJUNTO

• Conocimiento nuevos agentes• Hormonoterapia• Inhibidores de ciclinas• Inhibidores Tirosín Quinasa• INMUNOTERAPIA

• Conocimiento efectos secundarios principales e interacciones

• ¿Qué decir de suplementos?...

Suplementos y Cáncer

Suplementos y Cáncer

Manejo del Cáncer: Equipo Multidisciplinar

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