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Nuove acquisizioni nella terapia Nuove acquisizioni nella terapia
anticoagulante oraleanticoagulante orale
Simone Mininni
AnticoagulantiUn gran numero d’indicazioni diverse
Trombosi acute:
• venose
• arteriose
• angina stabile
Profilassi:
• Protesi valvolari
• Embolie cardiache in FA
• TVP post-operatoria
• TVP: rischio medico
Interventi vascolari
(angioplastiche/endoprotesi)
Circolazione extracorporea:
– Emodialisi
– Chirurgia cardiaca
– Supporto circolatorio artificiale
AnticoagulantiUn gran numero d’indicazioni diverse
Trombosi acute:
• venose
• arteriose
• angina stabile
Profilassi:
• Protesi valvolari
• Embolie cardiache in FA
• TVP post-operatoria
• TVP: rischio medico
Interventi vascolari
(angioplastiche/endoprotesi)
Circolazione extracorporea:
– Emodialisi
– Chirurgia cardiaca
– Supporto circolatorio artificiale
Atrial FibrillationAtrial FibrillationTrends in U.S. Deaths and Death Rates*
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
Rate Count
[Wattigney WA et al. AJE 2002; 155:819-26]
*AF as an underlying or contributing cause; rate per 100,000 ages 45 years+, age-adjusted to 2000 US standard population
Rate per 100,000Rate per 100,000 Number of deathsNumber of deaths
Calendar year:
0,8
2,5
0,7
2,4
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
totale popolazione >65 a
%
maschi femmine
Progetto Cuore – Prevalenza Fibrillazione atriale
Età ed FA (studio Framingham)
8.84.81.8 0.5 Prevalenza di FA %
80-8970-7960-6950-59
Range di età (anni)
Wolf et al, Stroke 1991
23.59.92.81.5
Rischio di ictus correlato alla FA %
80-8970-7960-6950-59
Ictus, età ed FA (studio Framingham)
Wolf et al, Stroke 1991
Come individuare i pazienti ad elevato rischio?
Predittori clinici di stroke nella fibrillazione atriale
CHADS’2 SCORE
Età > 75 anniIpertensioneDiabeteScompenso di cuorePrecedente stroke o TIA o IMA
00 1.91.9
1 1 2.82.8
22 4.04.0
33 5.95.9
44 8.58.5
55 12.5 12.5
66 18.2 18.2
Van Walraven C, et al. Van Walraven C, et al. Arch Intern MedArch Intern Med 2003; 163:936. 2003; 163:936.Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685.Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685.Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.
Risk of StrokeRisk of Stroke(%/year)(%/year)
ScoreScore(points)(points)
3%/year3%/yearApproximateApproximate
Risk threshold forRisk threshold forAnticoagulationAnticoagulation
The CHADSThe CHADS22 Index IndexStroke Risk Score for Atrial FibrillationStroke Risk Score for Atrial Fibrillation
Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc
Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)
Anticoagulante…….
Sì ma quale?
Cronologia delle Opzioni Anticoagulanti
1916
Eparin
1950s 1990s 20021970s
Warfarin LMWHInibitori
selettivi del fattore Xa
Inibitori diretti della trombina
Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001;119:95S.
Un farmaco insoddisfacente ma prima senza alternative:
il Warfarin!
Terapia anticoagulante : un esercizio difficilissimo che può fallire per minimi imprevisti
Hylek et al. 1994 and 1996.
Proper Therapeutic Range for INR:INR Values with Stroke or Intracranial Bleed
EFFICACY AND SAFETY OF WARFARIN
Od
ds
Ra
tio
05.0 6.0 8.0
INR
1.0 2.0 3.0 4.0 7.0
5.0
15.0
10.0STROKE INTRACRANIAL BLEED
1.0
Oral anticoagulant drugs: do not cut tablets in quarters!
Biron C, Licznar P, Hansel S, Schved JF.
Thromb Haemost. 1999 Sep;82(3):1201
Warfarin nella Fibrillazione Atriale
Samsa et al. Arch Intern Med. 2000;160:967-973.
INR sopra al target
6%
INR Subterapeutico 13%
INR nelINR nelrange ottimale range ottimale
15%15%
No warfarinNo warfarin65%65%
Adeguatezza dell’ Anticoagulazione neiPazienti con FA nella Medicina di Base
Oral Anticoagulation is Often Contraindicated in Atrial Fibrillation
%
1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167–1171.2. Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382–2389.3. Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570–574.4. Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927–934.
1 2 3 4
Standard contraindications to warfarin use in AF patients >65 years
Standard contraindication to
OAC (including ASA and NSAID)
Conventional contraindication to warfarin (ASA and
NSAID not included)
Contraindications to OAC in
randomly selected AF patients aged
>75 years
Dutch bypass OA vs ASA. Lancet. 2000; 335:246.
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 >6.5
RANGERANGE50%50%
Distribution of Time in Each INR Range
Tim
e in
INR
Cla
ss (
pat
ien
t-ye
ars
)
INR
Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review
The American Journal of Medicine (2010) 123, 638-645
From 29 studies of patients with prior stroke/transient ischemic attack who should all receive oral anticoagulation according to published guidelines, 25 studies reported under-treatment, with 21 of 29 studies reporting oral anticoagulation treatment levels
below 60% (range 19%-81.3%). Subjects with a CHADS2 score 2 also were suboptimally treated, with 7 of 9 studies reporting
treatment levels below 70%.
TFPI (tifacogin)
FondaparinuxIdraparinux
RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021
Ximelagatran
Dabigatran
Via orale Via parenterale
DX-9065aRivaroxabanOtamixaban
XaXa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinaFibrinogeno
AT
APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)
Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
E da ora in poi?
I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA?
Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz
Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin 14264 paz
Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin 18201 paz
Studio AVERROES vs ASA 5300 paz
Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus?
The RE-LY Study:Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY
Dabigatran Compared to Warfarin in 18,113 Patients with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke
Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151
La variabilità interindividuale dei parametri di coagulazione è bassa (coefficiente di variazione <30%)
NB. la variabilità del Warfarin arriva ad oltre il 600%
ALT or AST >3x ULN
Years
Cum
ulat
ive
Ris
k
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran110
Dabigatran150
Warfarin
# at RiskYear 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
D110D150W
6015 5860 5692 4601 2950 13946076 5925 5759 4675 3034 14276022 5858 5708 4592 2906 1331
Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151
Stroke or Systemic Embolism
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Dabigatran 110 vs. Warfarin
Dabigatran 150 vs. Warfarin
Non-inferiorityp-value
<0.001
<0.001
Superiorityp-value
0.34
<0.001
Margin = 1.46
HR (95% CI)Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151
All Intracranial Bleeding
Years
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Rat
es
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran110
Dabigatran150
Warfarin
# at Risk Year 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
D110
D150
W
6015 5900 5771 4666 3006 1420
6076 5958 5817 4735 3080 1451
6022 5887 5759 4632 2933 1343
Nel corso di 2,3 anni di trattamento con Dabigatran successivo allo studio RE-LY® (follow-up totale medio di 4,3 anni), il rischio di ictus e sanguinamenti maggiori si conferma essere basso
Non ci sono nuovi eventi relativi alla sicurezza rilevati durante il periodo di follow up esteso di 2,3 anni a seguito dello studio RE-LY
I risultati dello studio RELY-ABLE® confermano quelli ottenuti nello studio RE-LY®
RELY-ABLE®: conclusioni
Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001139
1. Larsen TB et al. JACC 2013; DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.020; 2. Battaggia A et al. Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 2003;2:49-52; 3. Barrat A et al. CMAJ 2004;171 (4):353-358.
*Adjusted analysis
Dabigatran etexilato: esperienza nella pratica clinica –Danish Registry
Nel Danish Registry of Medicinal Product Statistics, l’incidenza di mortalità, embolia polmonare, infarto miocardico ed emorragia intracranica è risultata inferiore con Dabigatran rispetto a warfarin
Trial Results
Kenneth W. Mahaffey, MD on Behalf of the ROCKET AF Investigators
Am Heart J. 2010;159(3):340-347
Primary Efficacy OutcomeStroke and non-CNS Embolism
Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Protocol Compliant on Treatment Population
No. at risk:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655
Warfarin
HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)
P-value Non-Inferiority: <0.001
Days from Randomization
Cum
ulat
ive
even
t rat
e (%
)
Rivaroxaban
Rivaroxaban Warfarin
Event Rate
1.71 2.16
Am Heart J. 2010;159(3):340-347
Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial FibrillationResults of the ARISTOTLE Trial
Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28
Primary OutcomeStroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic
embolism
Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per yearHR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011
No. at RiskApixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768
P (non-inferiority)<0.001
21% RRR
Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28
Major BleedingISTH definition
Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001
No. at RiskApixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491
31% RRR
Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28
Ricapitolando
• Nessuna necessità di monitorare l’efficacia
• Riduzione degli eventi ischemici perlomeno sovrapponibile al warfarin
• Netta riduzione degli eventi emorragici maggiori
• Aumento del costo del farmaco ma non aumento dei costi
Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
RaccomandazioniClass
eLivell
o
La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano controindicazioni
I A
La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo, sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente
I A
Il CHA2DS2-VASc score è raccomandato come mezzo di valutazione del rischio di ictus per la FA non valvolare
I A
Nei pazienti con CHA2DS2-VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia antitrombotica è raccomandata
I B
Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology
INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K
Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology
RaccomandazioniClass
eLivell
o
In pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia anticoagulante orale con:•AVK ben controllato (INR 2–3); o•Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o•Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)… è raccomandata salvo controindicazione
I A
In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante orale con:•AVK ben controllato (INR 2–3); o•Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o•Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)… dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente
IIa A
Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
PRESCRIVIBILITA’
≠RIMBORSABILITA’
- PIANO TERAPEUTICO- CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Dipartimento Emergenza; Malattie Aterotrombotiche
Il paziente è in terapia con anticoagulanti (farmaci antagonisti della vitamina K)? *:
(E)TTR negli ultimi 6 mesi *:
%
INR >4 negli ultimi 6 mesi *:
INR <2 negli ultimi 6 mesi *:
Il trattamento anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR *:
PRESCRIVIBILITA’
≠RIMBORSABILITA’
- PIANO TERAPEUTICO- CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria;
Malattie AterotromboticheCriteri AIFA:
Dabigatran (Pradaxa): Chadsvasc>1 E Hasbled>3 In TAO: TTR<70%
Rivaroxaban (Xarelto): Chadsvasc>3 E Hasbled>3 In TAO: TTR<60%
Grazie per l’attenzione
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)
Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran
Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe)
Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione
Emivita 12-14 ore
Escrezione renale 85%
Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac)
Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci
induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina)
inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina,
claritromicina, dronedarone)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000)
Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave
Incidenza di stroke ed embolia
Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg
Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg
Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin
inferiore con Dabigatran 110mg
sovrapponibile con Dabigatran 150mg
Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg)
Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico
Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY
Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave)
Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile)
Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica.
No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma)
Importante l’educazione paziente
Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)