Upload
aleda
View
56
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezelése Onkológiai szempontok. Farkas Róbert Pécsi Tudományegyetem ÁOK Onkoterápiás Intézet. Nem operálható betegek RTOG 8501- Herscovic et al, NEJM,1992 Wong et al. Cochrane Review, 2003 RKT (50 Gy+5-Fu/cisplatin) vs. RT (64 Gy) - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezeléseOnkológiai szempontok
Farkas Róbert
Pécsi Tudományegyetem ÁOK
Onkoterápiás Intézet
Nyelőcsőtumorok-definitív és neoadjuváns onkológiai kezelés
Nem operálható betegek
RTOG 8501- Herscovic et al, NEJM,1992
Wong et al. Cochrane Review, 2003
• RKT (50 Gy+5-Fu/cisplatin) vs. RT (64 Gy)• jobb túlélés és lokális kontroll RKT-val
Potenciálisan reszekálható
betegek
pontos stádium meghatározás után,
általános állapot figyelembevételével
neoadjuváns RT+ műtét
neoadjuváns KT+ műtét
neoadjuváns RKT+ műtét
definitív RKT
rossz prognózisú betegség, rossz állapotú betegekadenocarcinoma és laphámcarcinoma
esetek több mint fele nem műthető a diagnóziskor
Neoadjuváns sugárkezelés
Arnott et al, Cochrane Database Syst Rev., 2005
• randomizált vizsgálatok meta-analízise, 1147 beteg• neoadjuváns RT+ műtét vs. műtét• 2-5 éves túlélésben túlélésben 3%-4%-os javulást eredményez a RT (nem szignifikáns)
neoadjuváns RT nem javítja a túlélést szignifikánsan
Neoadjuváns kemoterápiaIntergoup vizsgálat, Kelsen et al, NEJM, 1998• randomizált, fázis III, 467 beteg• 3 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét• R0 reszekciók, 2 éves túlélés és posztoperatív mortalitás vonatkozásában nincs
szignifikáns különbség
MRC vizsgálat, Lancet 2002• randomizált, fázis III, 802 beteg• 2 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét• R0 reszekció, 2 éves túlélés szignifikánsan jobb a neoadjuváns KT után• posztoperatív mortalitásban nincs különbség
De ! preoperatív staging, műtét technika nem volt standardizálva
Cunningham et al, N Eng. J Med, 2006• fázis III vizsgálat, gastro-oesophagealis átmenet adenocc.• ECF javítja a reszekabilitást, lokális kontrollt, betegségmentes túlélést
Neoadjuváns kemoterápia
Urschel et al, AJS, 2002• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (1976 beteg)• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok) • reszekciós arány rosszabb, R0 reszekciók aránya jobb a neoadjuváns KT-val• lokális kontroll, túlélés vonatkozásában nincsen különbség • preoperatív mortalitás 1,6%, nincs növekedés a posztoperatív mortalitásban
Malthaner et al, Cochrane Database Syst Rev., 2006• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (2019 beteg)• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok)• reszekciós arány, R0 reszekciók aránya, lokális recidíva vonatkozásában nincsen
különbség• túlélésben kisfokú javulás, de csak 5 évtől szignifikáns• toxicitás, preoperatív mortalitás kockázata nő
neoadjuváns kemoterápia a kezeléshez kapcsolódó mortalitást növelitúlélésre gyakorolt hatása nem egyértelmű
Neoadjuváns radiokemoterápiarandomizált fázis III vizsgálatok
vizsgálatszövett
an kezelésbeteg szám pCR
köve-tés (év)
3 éves túlélés
szignifikáns javulás
Le Price planocc.5FU/cisplatin+20Gy műtét
4145
10 - 1,3
19% 14% NS
Urba
planocc. és adenocc.
5FU/cisplatin/Vinb+45Gy műtét
50 50
28 - 5,6
32% 15% P=0,07
Bosset, EORTC planocc.
cisplatin+37 Gy műtét
143 138
20 - 4,6
33% 36% NS
Walsh adenocc.5FU/cisplatin+40Gy műtét
58 55
22 - 1,5
32% 6% P=0,01
Burmeister
planocc. és adenocc
5FU/cisplatin+35Gy műtét
128 128
15% -
medián túlélés 21 v 18 hónap NS
Neoadjuváns radiokemoterápia neoadjuváns RKT+műtét vs. műtét
Fiorica et al., Gut, 2004 • 6 vizsgálat meta-analízise (764 beteg)• downstaging, pCR signifikánsan javul• 3 éves túlélés szignifikánsan jobb • postoperatív mortalitást szignifikánsan
nő• adenocc. esetén jobb eredmények (csak
2 vizsgálatban)
Urschel et al., AJS 2003• 9 vizsgálat meta-analízise (1116 beteg) • R0 resectiok, pCR javul• 3 éves túlélés javul (konkurrens séma
esetén szignifikáns)• terápiához kapcsolt mortalitás aránya nő
Kaklamanos et al, ASO 2003• 11 vizsgálat meta-analízise (2311 beteg)• 2 éves túlélés 6,4 %-kal javul, de nem
szignifikáns• kezelés okozta mortalitás 3,4% -kal
emelkedik • adenocc. és planocc között nincsen
különbség
Greer et al, Surgery 2005• 6 vizsgálat meta-analízise• túlélés javul de nem szignifikánsan
neoadjuváns RKT után R0 resectio, pCR vonatkozásában javulás észlelhető,a túlélés javul, de a javulás mértéke kérdéses
Neoadjuváns radiokemoterápia+műtét vs. definitív radiokemoterápia
Bedenne et al, ASCO 2002• randomizált, fázis III vizsgálat, 259 beteg• 2 cilklus 5-FU/cisplatin+46 vagy 30 Gy/ 2 hét alatt, majd műtét 5-FU/CDDP+15-20Gy • 2 éves túlélésben nincsen szignifikáns különbség
Stahl et al., JCO 2005• randomizált, fázis III vizsgálat , 172 beteg• 3 ciklus 5-FU/LV/etop./cisplatin, majd cisplatin/etop. + 40 Gy, majd műtét 25 Gy• lokális kontroll szignifikánsan jobb a sebészi karon (82%-os R0 resectio)• 3 éves túlélésben nincs eltérés• a kezeléshez kapcsolódó mortalitás szignifikánsan magasabb volt a sebészi karon
• az indukciós kemoterápiára adott válasz befolyásolja a prognózist kemoterápiára nem reagálók estén 3 éves túlélés műtét nélkül 9%, műtéttel 18%
csak a neoadjuváns kezelésre nem reagálókat érdemes műteni ?
Kezelési protokoll szekvenciális vagy konkurrens
Urschel et al., AJS 2003 • 9 vizsgálat meta-analízis• eltérő kemoterápiás protokollok és sugárdózis, szekvenciális és konkurrens sémák• 3 éves túlélés javul RKT esetén (konkurrens séma esetén szignifikáns)
Wong et al., Cochrane Review 2006• metaanalízis• konkurrens RKT esetén lokális kontroll, DFS, túlélés szignifikáns javul• szekvenciális kezelés esetén túlélési előny nem igazolódott
konkurrens radiokemoterápia
Kezelési protokoll-sugárkezelés Dózis
RTOG 9207 vizsgálat (Gaspar et al, Cancer 2000) és RTOG 9405 (Minsky et al. JCO 2002)• nem operálható esetben• 5-FU/CDDP+ 50 Gy külső RT, majd 3x5 Gy HDR brachyterápia vagy 20 Gy LDR
brachyterápia 5-FU/CDDP+ 50,4 Gy vagy 64,8 Gy külső RT• túlélésben, lokális kontrollban nincs javulás• fistula képződés, mellékhatások aránya növekedett
Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006• 26 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise• dózis emelésével pCR aránya növekszik
Frakcionálás
• konvencionális : 1,8-2 Gy• hypofrakcionálás: túlélésben előny nem bizonyított, 2 Gy feletti frakciók esetén több
komplikáció (Fiorica et al., Gut, 2004 )• hyperfrakcinálás: 1,2 Gy b.i.d. , túlélésben, lokális kontrollban, mellékhatásokban nincs
különbség (Urba et al JCO 2001, Lee et al., Anals of Oncology 2004)
Optimális dózis pontosan nem ismert, konvencionális frakcionálás mellett 35-45 Gy összdózis ajánlott.
Kezelési protokoll-sugárkezeléskezelési céltérfogat:
primer tumor + biztonsági zóna + nyirokrégiók
(UH, CT: 50%-os biztonság a nycs. kimutatásában, PET: 15%-ban módosít)
MV energiájú külső besugárzás
CT alapú, 3D konformális besugárzás
Kezelési protokoll: Cisplatin és 5-FU tartalmú kemoterápiás kombinációk Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006• meta-analízis, 26 vizsgálat 1335 beteg (tervezett dózisok, nem a valójában leadott dózisok)• cisplatin és 5-FU dózis emelése pCR előfordulási arányát javítja• mitomycin-C nem javítja az eredményeket
• cisplatin dózisának emelése fokozza a mortalitást (Urba et al., JCO 2001)
• sugár kezelés alatt 2 ciklus Cisplatin/5-FU kemoterápia esetén kezelés okozta mortalitás nő (Burmeister et al., Lancet 2005)
Kezelési protokoll- új kemoterápiás szerek
fázis I-II vizsgálatok
• indukciós paclitaxel/5-FU/CDDP majd 5-FU/CDDP+sugár (RTOG 0246 fázis II vizsgálat)• docetaxel /cisplatin /folyamatos 5- FU + sugár (fázis II vizsgálat, Pasini)
• irinotecan/cisplatin+sugárkezelés
• oxaliplatin/5-FU+sugárkezelés• oxaliplatin/ docetaxel/capecitabine+sugár fázis I/II (Barnes)
• VEGEF és EGFR inhibitorok
konkurrensen adott 80-100 mg/m2 Cisplatin 1 napon és 4-5 napon át adott 5-FU (lehetőleg folyamatosan)
Mellékhatások, szövődmények
kezelések mellékhatásairól hiányos, inkonzisztens adatok (Malthaner et al. BMC Medicine 2005, 8 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise)
grade 3-4 akut mellékhatások száma nő neoadjuváns RKT mellett: mucositis, oesophagitis , hányinger, hányás, fertőzés , hasmenés, pneumonitis, neutropenia, kreatinin szint emelkedés
kezelés okozta mortalitást növekszik neodjuváns RKT után (Burmeister,Kakklamanos, Urschel)
• preoperatív mortalitás és postoperív mortalitást is (légzési elégtelenség, cardiovasculáris, anastomózis elégtelenség)
dózis, protokoll hatása:• magasabb sugár összdózis és frakciódózis mellett emelkedik a mellékhatások
aránya (RTOG 9405 Minsky et al. JCO 2002)
• magasabb cisplatin dózisok, mellett a mortalitás nő (Bosset et al,1994)
• gyakori dózis módosítások (legtöbb meta-analízis a vizsgálatok tervezett dózisát veszi figyelembe)
Összefoglalás• széles körben használt, standard kezelés
• legjobb pCR és R0 reszekció arány neoadjuváns radiokemoterápiával érhető el
• túlélésre gyakorolt hatás további vizsgálata szükséges
• mortalitás csökkentésére jól tolerálható protokoll használata javasolt:
35-45 Gy, 3D konformális besugárzás konkurrens cisplatin+5-FU kemoterápia
• új kemoterápiás szerek szerepének tisztázása szükséges