1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Graftor 1 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju

Graftor 3 mg/3 ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju sadrži 1 mg granizetrona u obliku

granizetronklorida.

3 ml koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju sadrži 3 mg granizetrona u obliku

granizetronklorida.

Jedna ampula odnosno bočica sadrži 1 ml odnosno 3 ml koncentrata za otopinu za infuziju ili

injekciju.

Pomoćne tvari:

Svaki 1 ml koncentrata sadrži 3.5 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju.

Sterilna, bistra i bezbojna tekućina na pH 5.0–7.0.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Graftor koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju je u odraslih namijenjen za prevenciju i

liječenje:

akutne mučnine i povraćanja izazvanih citostatskom terapijom (kemoterapijom i

radioterapijom).

postoperativne mučnine i povraćanja.

Graftor koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju je namijenjen za prevenciju odgođene

mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom i radioterapijom.

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

2

Graftor koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju je namijenjen za primjenu kod djece u dobi

od 2 godine i starije za prevenciju i liječenje akutne mučnine i povraćanje izazvanih

kemoterapijom.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Mučnina i povraćanje izazvani kemoterapijom i radioterapijom

Prevencija (akutna i odgođena mučnina)

Doza od 1-3 mg (10-40 μg/kg) primjenjuje se ili kao spora intravenska injekcija ili kao

razrijeđena intravenska infuzija 5 minuta prije početka kemoterapije. Otopinu treba razrijediti na

5 ml po mg.

Liječenje (akutna mučnina)

Doza od 1-3 mg (10-40 μg/kg) primjenjuje se ili kao spora intravenska injekcija ili kao

razrijeđena intravenska infuzija kroz 5 minuta. Otopinu treba razrijediti na 5 ml po mg. Daljnje

doze održavanja mogu se primijeniti u razmaku od barem 10 minuta. Maksimalna doza

primjenjena u periodu od 24 sata ne smije prelaziti 9 mg.

Kombinacija s kortikosteroidima

Učinkovitost granizetrona primijenjenog parenteralno može biti pojačana istovremenom

intravenskom primjenom kortikosteroida; npr. intravenskom primjenom 8-20 mg deksametazona

prije početka citostatske terapije ili 250 mg metilprednizolona primjenjenog prije početka te

kratko vrijeme nakon završetka kemoterapije.

Pedijatrijska populacija

Dobro je utvrđena sigurnost i djelotvornost Graftor koncentrata za otopinu za infuziju ili

injekciju kod djece u dobi od 2 godine i starije za prevenciju i liječenje (kontrolu) akutne

mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom te za prevenciju odgođene mučnine i povraćanja

povezanih s kemoterapijom.

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

3

Doza od 10-40 μg/kg tjelesne težine (do 3 mg) primjenjuje se kao intravenska infuzija

razrijeđena u 10 do 30 ml infuzijske otopine kroz najmanje 5 minuta prije početka kemoterapije.

Jedna dodatna doza po potrebi se može primijeniti u razdoblju od 24 sata. Ta se dodatna doza

treba primijeniti u razmaku od barem 10 minuta od primjene inicijalne infuzije.

Postoperativne mučnina i povraćanje

Dozu od 1 mg (10 μg/kg) treba primijeniti kao sporu intravensku injekciju. Maksimalna doza

primjenjena u periodu od 24 sata ne smije prelaziti 3 mg.

Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja, primjenu treba dovršiti prije uvođenja u

anesteziju.

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, no ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Postoje nedostatni klinički dokazi na temelju kojih bi se mogla preporučiti primjena Graftor

koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju kod djece u prevenciji i liječenju postoperativne

mučnine i povraćanja.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe i bolesnici s oštećenjem bubrega

Nema posebnih napomena za primjenu Graftor koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju u

starijih bolesnika ili bolesnika s bubrežnim ili jetrenim oštećenjem.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nema dokaza o povećanoj incidenciji štetnih događaja kod bolesnika s poremećajima jetre.

No, s obzirom na farmakokinetiku granizetrona, premda nije potrebna prilagodba doze, treba ga

primjenjivati s određenim oprezom kod ove skupine bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

4

Graftor koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju se može primjeniti ili kao spora

intravenska injekcija (kroz najmanje 30 sekundi) ili kao intravenska infuzija razrijeđena u 20 do

50 ml infuzijske otopine (kroz najmanje 5 minuta).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na granizetron ili na bilo koju pomoćnu tvar (vidjeti dio 6.1).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Budući da granizetron može smanjiti motilitet debelog crijeva, bolesnike sa znakovima

subakutnog zastoja crijeva treba pratiti nakon primjene Graftor koncentrata za otopinu za

infuziju ili injekciju.

Kao i kod ostalih antagonista 5-HT3,

pri primjeni granizetrona prijavljeni su slučajevi promjena

elektrokardiograma (EKG), uključujući produljenja QT intervala. U bolesnika s postojećim

aritmijama ili srčanim poremećajima provođenja to može uzrokovati kliničke posljedice. Stoga,

potreban je oprez kod bolesnika koji istovremeno boluju od više srčanih bolesti, onih koji

primaju kardiotoksičnu kemoterapiju i/ili istovremeno imaju poremećaje elektrolita (vidjeti dio

4.5).

Zabilježena je križna preosjetljivost između antagonista 5-HT (npr. dolasetron, ondasetron).

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao i kod ostalih antagonista 5-HT3,

pri primjeni granizetrona prijavljeni su slučajevi promjena

elektrokardiograma (EKG), uključujući produljenja QT intervala. U bolesnika koji su

istovremeno liječeni lijekovima koji produljuju QT interval i/ili su aritmogeni, to može

uzrokovati kliničke posljedice (vidjeti dio 4.4.).

U ispitivanjima provedenima u zdravih osoba nisu dobiveni dokazi interakcije između

granizetrona i benzodiazepina (lorazepam), neuroleptika (haloperidol) ili protuulkusnih lijekova

(cimetidin).

Dodatno, granizetron nije pokazao niti jednu interakciju s emetogenim antikanceroznim

kemoterapeuticima.

Nisu provedena ispitivanja interakcija u bolesnika u anesteziji.

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

5

4.6. Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni granizetrona u žena tijekom trudnoće. Ispitivanja

provedena u životinja nisu pokazala direktne ili indirektne štetne učinke na reproduktivnu

toksičnost.

Kao mjeru opreza, preporuča se izbjegavati primjenu granizetrona tijekom trudnoće.

Dojenje

Ne postoje podaci o izlučivanju granizetrona ili njegovih metabolita u majčino mlijeko kod ljudi.

Kao mjeru opreza, preporuča se izbjegavati dojenje tijekom liječenja granizetronom.

Plodnost

U štakora, granizetron nije pokazao štetne učinke na plodnost.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ne očekuje se da će Graftor koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju utjecati na sposobnost

upravljanja vozilima ili strojevima.

4.8. Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave su glavobolja i konstipacija, koje mogu biti prolazne.

Zabilježene su i promjene EKG-a, uključujući produljenje QT intervala (vidjeti dijelove 4.4 i

4.5).

Prijavljene nuspojave

Niže navedena tablica prikazuje nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao i

postmarketinške podatke povezane s primjenom granizetrona i ostalih antagonista 5-HT3.

Nuspojave razvrstane po učestalosti možemo klasificirati kao:

Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 do<1/10)

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

6

Manje često (≥1/1.000 do <1/100)

Rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000)

Vrlo rijetko (<1/10.000)

Srčani poremećaji

Manje često Produljenje QT intervala

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često Konstipacija

Često Proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često Povišene jetrene transaminaze*

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često Reakcije preosjetljivosti npr. anafilaksija,

urtikarija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često Glavobolja

Manje često Ekstrapiramidalne reakcije

Psihijatrijski poremećaji

Često Nesanica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često Osip

* javljaju se sa sličnom učestalošću u bolesnika koji su dobivali uspoređujući lijek

Opis izdvojenih nuspojava

Kao i kod ostalih antagonista 5-HT3, kod primjene granizetrona zabilježene su promjene EKG-a

uključujući produljenje QT intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4.9. Predoziranje

Za Graftor koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju ne postoji specifičan antidot. U slučaju

predoziranja liječenje je simptomatsko. Zabilježene su primjenjene doze sve do 38,5 mg

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

7

granizetrona u pojedinačnoj injekciji, sa simptomima blage glavobolje, ali osim toga nisu

primijećene druge posljedice.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina:

A04AA02 - Pripravci koji djeluju na probavni sustav i metabolizam; Antiemetici i pripravci za

suzbijanje mučnine; Antiemetici i pripravci za suzbijanje mučnine; Antagonisti serotonina

(5HT3).

Neurološki mehanizmi, mučnina i povraćanje uz posredovanje serotonina

Serotonin je glavni neurotransmiter odgovoran za emezu nakon kemo- ili radioterapije.

Receptori 5-HT3 nalaze se na tri lokacije: završeci n. vagusa u probavnom sustavu i okidači

kemoreceptora koji se nalaze u area postrema i nucleus tractus solidarius centra za povraćanje u

moždanom deblu. Okidači kemoreceptora nalaze se na kaudalnom kraju četvrte moždane

komore (area postrema). Ta struktura nema učinkovitu krvno-moždanu barijeru i detektirat će

emetike i u sistemskom krvotoku i u cerebrospinalnoj tekućini. Centar za povraćanje nalazi se u

medularnim strukturama moždanog debla. On prima glavne signale od okidača kemoreceptora,

te vagalne signale i signale autonomnog živčanog sustava iz crijeva.

Nakon izlaganja zračenju ili katotoksičnim tvarima, serotonin (5-HT) se oslobađa iz

entorokromafinih stanica u sluznici tankog crijeva, koje graniče s vagalnim aferentnim

neuronima na kojima se nalaze receptori 5-HT3. Oslobođeni serotonin aktivira vagalne neurone

putem receptora 5-HT3 koji na kraju dovode do snažnog emetičkog odgovora, u kojem posreduju

okidači kemoreceptora unutar area postrema.

Mehanizam djelovanja

Granizetron je snažan antiemetik i visokoselektivan antagonist receptora 5-hidroksitriptamina

(5-HT3). Ispitivanja vezanja radioliganda pokazala su da granizetron ima zanemariv afinitet za

druge vrste receptora, uključujući mjesta vezanja 5-HT i dopamina D2.

Mučnina i povraćanje inducirani kemoterapijom i radioterapijom

Pokazalo se da intravenska primjena granizetrona sprječava mučninu i povraćanje povezane s

kemoterapijom karcinoma u odraslih i djece u dobi od 2 do 16 godina.

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

8

Postoperativna mučnina i povraćanje

Pokazalo se da je intravenska primjena granizetrona djelotvorna u sprječavanju i liječenju

postoperativne mučnine i povraćanja u odraslih.

Farmakološka svojstva granizetrona

Zabilježene su interakcije s neurotropnim i drugim djelatnim tvarima putem djelovanja na

citokrom P 450 (vidjeti dio 4.5).

In vitro ispitivanja pokazala su da granizetron ne modificira podskupinu 3A4 citokroma P450

(uključenu u metabolizam nekih od glavnih narkotika). Iako se pokazalo da ketokonazol inhibira

oksidaciju prstena granizetrona in vitro, taj se učinak ne smatra klinički značajnim.

Iako je pri primjeni antagonista receptora 5-HT3 zabilježeno produljenje QT intervala (vidjeti dio

4.4), pojava i opseg tog učinka nisu klinički značajni u zdravih ispitanika. Savjetuje se, međutim,

pratiti i EKG i kliničke poremećaje tijekom istovremene primjene lijekova za koje je poznato da

produljuju QT interval (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

O kliničkoj primjeni granizetrona izvijestili su Candiotti et al. U prospektivnom,

multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju s paralelnim skupinama

ispitanika analizirano je 157 djece u dobi od 2 do 16 godina podvrgnutih elektivnom

operativnom zahvatu. Ukupna kontrola postoperativne mučnine i povraćanja tijekom prva 2 sata

nakon operacije zabilježena je u većine bolesnika.

5.2. Farmakokinetička svojstva

Nakon oralne primjene farmakokinetika je linearna i najviše 2,5 puta veća od preporučene doze

u odraslih. Ekstenzivni program za određivanje doze jasno pokazuje da antiemetičko djelovanje

nije nesumnjivo povezano s bilo primijenjenim dozama ili koncentracijama granizetrona u

plazmi.

Četverostruko povećanje početne profilaktičke doze granizetrona nije donijelo razlike u smislu

bilo broja bolesnika koji su odgovorili na liječenje ili trajanja kontrole simptoma.

Distribucija

Granizetron se ekstenzivno distribuira, sa srednjim volumenom distribucije od oko 3 L/kg.

Vezanje na proteine plazme je oko 65%.

Biotransformacija

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

9

Granizetron se prvenstveno metabolizira u jetri oksidacijom i zatim konjugacijom. Glavni

metaboliti su 7-OH-granizetron i njegovi sulfatni i glikuronidni konjugati. Iako su antiemetička

svojstva zabilježena i kod 7-OH-granizetrona i indazolin N-desmetil granizetrona, malo je

vjerojatno da bi oni mogli značajnije pridonijeti farmakološkom djelovanju granizetrona u ljudi.

In vitro ispitivanja na mikrosomalnim stanicama jetre pokazuju da ketokonazol inhibira glavni

metabolički put granizetrona, što upućuje na posredovanje podskupine 3A citokroma P-450 u

metabolizmu (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Metabolizam granizetrona se pretežno odvija u jetri . Prosječno 12% doze granizetrona izlučuje

se u nepromijenjenom obliku urinom, a oko 47% doze u obliku metabolita. Ostatak se izlučuje

stolicom u obliku metabolita. Srednje poluvrijeme eliminacije u plazmi nakon oralne i

intravenske primjene iznosi oko 9 sati, uz veliku varijabilnost između ispitanika.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Zatajenje bubrega

U bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, podaci pokazuju da su farmakokinetički parametri

nakon primjene jednokratne intravenske doze općenito slični onima u ispitanika bez poremećaja

funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre uzrokovanim neoplazmama, ukupni plazmatski klirens

intravenske doze bio je otprilike prepolovljen u odnosu na bolesnike bez poremećaja funkcije

jetre. Usprkos tim promjenama, dozu nije potrebno prilagoditi (vidjeti dio 4.2).

Stariji bolesnici

Nakon primjene jednokratne intravenske doze, farmakokinetički parametri u starijih bolesnika

bili su u istom rasponu kao i u drugih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene jednokratne intravenske doze, farmakokinetika u djece bila je slična onoj u

odraslih kad se odgovarajući parametri (volumen distribucije, ukupni plazmatski klirens)

prilagode tjelesnoj težini.

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci temeljeni na ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, karcinogenosti,

reproduktivne toksičnosti i genotoksičnosti, ne pokazuju poseban rizik za ljude. Studije

karcinogenosti nisu dokazale poseban rizik za ljude kad se granizetron koristi u preporučenim

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

10

dozama. Međutim, kod primjene većih doza i dulje vrijeme ne može se isključiti rizik od

karcinogenosti.

Ispitivanje na kloniranim ljudskim srčanim ionskim kanalima pokazalo je da granizetron ima

potencijal da utječe na srčanu repolarizaciju putem blokade HERG kalijevih kanala. Granizetron

blokira i natrijeve i kalijeve kanale, što utječe i na depolarizaciju i na repolarizaciju putem

produženja PR, QRS i QT intervala. Ti podaci pomažu objasniti molekularne mehanizme

nastanka nekih elektrokardiografskih (EKG) promjena povezanih s ovom skupinom lijekova

(osobito produženje QT i QRS). Međutim, nema promjena u srčanoj frekvenciji, krvnom tlaku ili

tragovima EKG-a. Ako se te promjene pojave, one su općenito bez kliničkog značaja.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

natrijev hidroksid (za prilagodbu pH vrijednosti)

kloridna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti)

voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3. Rok valjanosti

3 godine.

Otopinu treba upotrijebiti odmah nakon razrjeđenja.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Nema posebnih uvjeta čuvanja.

NE zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetla.

Za uvjete čuvanja razrijeđene otopine, vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

11

Graftor 1mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju:

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju u bezbojnoj staklenoj ampuli, 5 ampula

1 ml koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju u bezbojnoj staklenoj bočici, 5 bočica

Graftor 3 mg/3 ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju:

3 ml koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju u bezbojnoj staklenoj ampuli, 5 ampula

3 ml koncentrata za otopinu za infuziju ili injekciju u bezbojnoj staklenoj bočici, 5 bočica

6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili

otpadnih materijala koji potječu od lijeka

Razrijediti prije primjene. Za jednokratnu primjenu. Svu neiskorištenu otopinu treba baciti.

Graftor 1mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju:

Priprema otopine za infuziju

Djeca

Za pripremu doze od 40 μg/kg uzima se odgovarajući volumen i razrijedi infuzijskom otopinom

do ukupnog volumena od 10 do 30 ml. Može se upotrijebiti bilo koja od niže navedenih otopina:

- 0,9%-tni natrijev klorid,

- 0,18%-tni natrijev klorid i 4%-tna glukoza,

- 5%-tna glukoza,

- Hartmannova otopina, otopina natrijevog laktata, ili

-10%-tni manitol.

Ostale otopine se ne smiju upotrebljavati.

Priprema spore intravenske injekcije

Odrasli

Pojedinačna doza od 1 mg se razrijedi do 5 ml i primjeni kao spora intravenska injekcija (kroz

najmanje 30 sekundi).

Otopinu lijeka treba pripremiti neposredno prije primjene.

Graftor 3mg/3ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju:

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

12

Odrasli

Za pripremu doze od 3 mg, iz ampule ili bočice se izvuče 3 ml i razrijedi do 15 ml s 0,9 %-tnom

otopinom natrijevog klorida (za primjenu u bolusu) ili infuzijskom otopinom do ukupnog

volumena od 20 do 50 ml u bilo kojoj od sljedećih otopina:

- 0,9%-tni natrijev klorid,

- 0,18%-tni natrijev klorid i 4%-tna glukoza,

- 5%-tna glukoza,

- Hartmannova otopina, otopina natrijevog laktata ili

- 10%-tni manitol.

Ostale otopine se ne smiju upotrebljavati.

Djeca

Za pripremu doze od 40 μg/kg uzima se odgovarajući volumen (do 3 ml) i razrijedi infuzijskom

otopinom (kao i kod odraslih) do ukupnog volumena od 10 do 30 ml.

Otopinu lijeka treba pripremiti neposredno prije primjene.

Kao mjera opreza, Graftor koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju se ne smije miješati u

otopini s drugim lijekovima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG

LIJEKA U PROMET

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET

Graftor 1 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju: UP/I-530-09/10-01/245

Graftor 3 mg/3 ml koncentrat za otopinu za infuziju ili injekciju: UP/I-530-09/10-01/246

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O

13

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET

24. studenog 2012./-

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Listopad, 2014.

H A L M E D

27 - 10 - 2014

O D O B R E N O