Embed Size (px)
Citation preview
EliezerEliezer J. BarreiroJ. BarreiroProfessor TitularProfessor Titular
UFRJUFRJ
O processo de planejamento O processo de planejamento
racional de novos fracional de novos fáármacosrmacos
MCMC--32 Noturno32 Noturno
Parte 3
eliezer 2010
Reunião Regional da SBPC em Boa Vista, RRReunião Regional da SBPC em Boa Vista, RR19 19 -- 22 de outubro de 201022 de outubro de 2010
Fase farmacocinFase farmacocinééticatica
((PKPK))
BiofaseBiofase
BiorreceptorBiorreceptor
Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica
((PDPD))
Efeito terapêuticoEfeito terapêutico
As fases da ação dos fármacos….
PosologiaPosologia
eliezer 2010
eliezer 2010
eliezer 2010
Modelagem por homologia das Modelagem por homologia das isoformasisoformas
do CYP2D6 humano e do ratodo CYP2D6 humano e do rato
e subseqe subseqüüente racionalizaente racionalizaçção computadorizada ão computadorizada
das interadas interaçções com ligantes ões com ligantes
permitiu esclarecer as especificidades permitiu esclarecer as especificidades
moleculares destas interamoleculares destas interaçções.ões.
BiofaseBiofase
Fase farmacocinFase farmacocinééticatica((ADMEADME)) Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica
Fase farmacêuticaFase farmacêutica
FORMULAÇÃO
Absorção
PQFPpKaD
Distribuição
Vida-média
Complexotissular
Complexoplasmático
Agente de deslocamento
Agente de depósito
MMetabolismoetabolismo
Bioativação
Bioinativação
EExcrexcreççãoão
Indução /inibiçãoenzimática
FF--RR E.TE.T
ttóóxicoxico
AfinidadeAfinidadePotênciaPotênciaEficEficááciacia
SSììnergismonergismo
EliminaEliminaççãoãorenalrenal
HepHepááticatica,plasm,plasmáática, enttica, entééricarica
Polimorfismo, idade, Polimorfismo, idade, raraçça, sexoa, sexo
Bile, fezes, pulmãoBile, fezes, pulmão
FF
ÁÁ
RR
MM
AA
CC
OO
PPAA
++
VV
++
CC
MedicamentoMedicamento
Agente de co-solubilidade
FFáármacormacoeliezer 2010
Conceito de
Grupamento
Farmacofórico
eliezer 2010
Paul Ehrlich (1909) – Um farmacóforo "carriescarries ((phorosphoros) ) thethe essentialessential featuresfeatures
responsibleresponsible for a for a drugdrug’’ss (= (= pharmaconpharmacon’’ss) ) biologicalbiological activityactivity"
(Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17).
Em 1977, Peter Gund atualizou a definição: "a set a set ofof structuralstructural featuresfeatures in a in a
moleculemolecule thatthat is is recognizedrecognized atat a receptor site a receptor site andand is is responsibleresponsible for for thatthat molecule'smolecule's
biologicalbiological activityactivity"
(Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: pp 117–143).
IUPAC: "anan ensemble ensemble ofof stericsteric andand electronicelectronic featuresfeatures thatthat is is necessarynecessary to to ensureensure
thethe optimaloptimal supramolecular supramolecular interactionsinteractions withwith a a specificspecific biologicalbiological targettarget andand to to triggertrigger
((oror blockblock) its ) its biologicalbiological responseresponse".
Barreiro & Fraga: ÉÉ o conjunto de caractero conjunto de caracteríísticas eletrônicas e sticas eletrônicas e estestééricasricas que que
caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estrutucaracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessrais, necessáários rios ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, paao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito ra o efeito farmacolfarmacolóógico desejadogico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes
capacidades de interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor.
O farmacóforo pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial à
atividade desejada. eliezer 2010
Barreiro & Fraga:
ÉÉ o conjunto de caractero conjunto de caracteríísticas eletrônicas e sticas eletrônicas e estestééricasricas que caracterizam um ou que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessmais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessáários ao melhor rios ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeitreconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacolo farmacolóógico gico desejadodesejado.
Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao
contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de
interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor.
O farmacóforo pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial
à atividade desejada.
O
OH
O
OH3C
O
OH
áácido carboxcido carboxíílicolico
fenila
AuxofAuxofóóricorico
Ácido acetilsalicílico
AuxofAuxofóóricorico
eliezer 2010
O processo racional da descoberta de fármacos
O processo racional da descoberta de fármacos
QuQuíímicos micos MedicinaisMedicinais
Químicos Orgânicos
Químicos de Produtos
Naturais
Farmacologistas
Toxicologistas
Farmacocinética
Tecnologia Farmacêutica
Multidisciplinaridade do processo da Multidisciplinaridade do processo da
descoberta de fdescoberta de fáármacosrmacos
eliezer 2010
Moléculas
inteligentes
eliezer 2010
The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Vol. 1The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Vol. 1--66Daniel Lednicer & Lester A. Mitscher
Wiley & Sons, Inc.; New York
"Strategies for Organic Drug Synthesis and Design""Strategies for Organic Drug Synthesis and Design"
Daniel Lednicer, 1998; Wiley & Sons, Inc.; New York; ISBN 0-471-19657-6.
““Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery””Vol. 1-3
Edited by D. Lednicer
cacacacacacacaca. > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos . > 85% dos ffffffffáááááááármacos sãormacos sãormacos sãormacos sãormacos sãormacos sãormacos sãormacos sãosintsintsintsintsintsintsintsintééééééééticos, ticos, ticos, ticos, ticos, ticos, ticos, ticos, i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e. US$ 667,2 biUS$ 667,2 biUS$ 667,2 biUS$ 667,2 biUS$ 667,2 biUS$ 667,2 biUS$ 667,2 biUS$ 667,2 bi(2009)(2009)(2009)(2009)(2009)(2009)(2009)(2009)
eliezer2010
OOOO desenvolvimentoto racional
N
NH CH3
S N
H
N
N
H
CH3
NUS 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&FBrit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
C10H16N6Seliezer 2010
eliezer 2010
histamina
US 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&FBrit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
A A descobertadescoberta dodo
sildenafilasildenafila
HN
N
NN
O CH3
CH3O CH3
SN
N
O O
H3C
sildenafila
N
N NH
N
NH2
adenosina
eliezer 2010
N
N NH
N
NH2
adenosina
adenina
Pfizer Global Pfizer Global ResearchResearch & & DevelopmentDevelopment , , SandwichSandwich, Inglaterra, Inglaterra
Similaridade molecular
piperazina
Grupo auxofórico
HN
N
NN
O CH3
CH3O CH3
SN
N
O O
H3C
sildenafila
CafeCafeíínanaTeobrominaTeobrominaTeofilinaTeofilina
PDEPDEPDEPDE’’’’ssss
Projeto original para fProjeto original para fáármacos antirmacos anti--anginaangina
EstratEstratéégia de modificagia de modificaççãoãoMolecular: Molecular: BioisosterismoBioisosterismo**
LM Lima & EJ Barreiro, LM Lima & EJ Barreiro, BioisosterismBioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, : A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, CurrentCurrent Medicinal Medicinal ChemistryChemistry, 2005, , 2005, 1212, 23, 23--4949
Fármacos análogos para DE
eliezer 2010
PrPróó--ffáármacormaco
HA Toque, CE Teixeira, R Lorenzetti, CE Okuyama, E Antunes, G De Nucci, "Pharmacological characterization of a novel phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor lodenafil carbonate on human and rabbit corpus cavernosum”, European Journal of Pharmacology 2008, 591, 189–95.
HN
N
NN
O CH3
CH3O CH3
SN
N
O O
O
O
O
NH
N
NN
OH3C
H3C OH3C
SN
N
OO
carbonato de lodenafila
OH
NH
N
NN
OH3C
H3C OH3C
SN
N
OO
lodenafila
in vivoNH
N
NN
OH3C
H3C OH3C
SN
N
OO
CH3
sildenafila
eliezer 2010
PrPróó--ffáármacormaco
A descoberta das
estatinas
eliezer 2010
Estatinas: do protótipo natural ao super-fármacoLDL = LIPOPROTELDL = LIPOPROTEÍÍNA DE BAIXA DENSIDADE, COLESTEROL RUIMNA DE BAIXA DENSIDADE, COLESTEROL RUIM
eliezer 2010
NCH3
CH3F
HN
O
CO2H
OH
HO
CH3H
O
O
H3C
CH3
O
HO O
mevastatina1975
BiossBiossííntesentese do do colesterolcolesterol
OH
CO2HHO
H3CO
CO2HHO
H3C
SCoA
HMG-CoA
redutase
3-hidróxi-3-metil-glutaril-CoA
ácido mevalônico
CH3
OH2CP
O
OP
OH
O
OHOHCH3
CH3
H3C
CH3
CH3
HO
pirofosfatopirofosfato de de isopentenilaisopentenila
colesterolcolesterol
ácido mevalônico
eliezer 2010
A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 01
MeviloninaMevilonina
SimSimvastatinvastatin(ZoccorR)MK-7331988
J. Med. J. Med. ChemChem.. 1986, 1986, 2929, 849, 8491987 1987 –– MS&D (MS&D (MevacorMevacorRR))
J.Med.Chem. 2002,45, 5609.
LovastatinLovastatin (MK(MK--803)803)1980 – Merck & Co. Aspergillus terreus
O
H3C
HCH3
O
H3CCH3 CH3
O
HO O
11975 975 –– MevastatinaMevastatina (ML(ML--263b263b
Arthur A. Patchett
HCH3
O
O
H3C
CH3
O
HO O
H3C
PrPróó--ffáármacormaco
ICIC5050 = 11,2 = 11,2 nMnM
Akira Endo, Sankyo Co
eliezer 2010
OH
CO2HHO
H3CO
CO2HHO
H3C
SCoA
HMG-CoA
redutase
3-hidróxi-3-metil-glutaril-CoA
ácido mevalônico
HCH3
O
O
H3C
CH3
O
HO OProtProtóótipotipo naturalnatural
pontoponto
hidrofhidrofóóbicobicoaquiralaquiral
ICIC5050 = 44,1 = 44,1 nMnM
mevastatinamevastatina
aberturaabertura lactonalactona
sistemasistema decalinadecalina
ÉÉsterster quiralquiral
lactonalactona
áálcoollcool alalíílicolico
CH3
O
O
OHO
O
CH3
H3CH
*
**
**
*
*
CH3
O
OH
CO2H
HO
O
CH3
H3CH
*
**
**
*
*
HO
ββββ
CYP3A4CYP2D6
CYP2C9
CH3
O
OH
CO2H
HO
O
CH3
H3CH
*
**
**
*
*ββββ
CH3
OH
CO2H
HO
**
*
*ββββ
CH3
OH
CO2H
HO
*
*ββββ
SegundaSegunda gerageraççãoão
pravastatina
eliezer 2010
eliezer 2010
O O mercadomercado mundialmundial emem 2009: US$ 26 bi2009: US$ 26 bi
As estatinas movimentaram As estatinas movimentaram caca.. R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008 R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008
ConsideraConsideraççõesões
finaisfinais
eliezer 2010
19/04/199419/04/1994
Cidade Universitária, ilha do Fundão
LaboratLaboratóório de Avaliario de Avaliaçção e São e Sííntese de Substâncias ntese de Substâncias BioativasBioativas
eliezer 2010
eliezer 2010
eliezer 2006
O
O NH
S
O O
CH3
O
N
H
SO O
CH3
O
F
F
EJ Barreiro et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 8, 183 ( 1998)
FlosulidoC16H13F2NO4S
353.34
CGP 28238Futaki, 1995
IS COX-1/COX-2 = 5000IS = índice de seletividade
IC50 (hPGHS-1) = 73,2 µµµµM
IC50 (rPGHS-2) = 0,015 µµµµM
O
O NH
SCH3
O O
safrulido
C15H15NO4S305.34
O
O S
HN
CH3O O
safronamida
C15H15NO4S305.34
retroisosterismoretroisosterismo
aceptor-Haceptor-H
eliezer 2006
1,211,21
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Fenidona Indomet. Nimesulide LASSBio
245
LASSBio
257
LASSBio
258
LASSBio
259
Compounds
% of Inhibition
Fenidona
Indomet.
Nimesulide
LASSBio 245
LASSBio 257
LASSBio 258
LASSBio 259
O
O SO2NHCH3
LASSBio 245
O
O SO2NH
LASSBio 257
LASSBio 258
O
O NHSO2CH3
CF3
O
O NHSO2CH3
LASSBio 259
Effect of new candidates of PGHS-2 inhibitorsin the carrageenan-induced rat paw edema (100 µµµµM, po)
LASSBio429
LASSBio549
549 429
E. J. Barreiro E. J. Barreiro et al.et al., Selective PGHS, Selective PGHS--2 Inhibitors: A Rational Approach for 2 Inhibitors: A Rational Approach for
Treatment of the Inflammation, Treatment of the Inflammation, Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry 20022002, 9, 9, 849, 849
DIDI5050
Max. Max. EffEff..
CELECOXIBCELECOXIB 87,7 µµµµmol/kg 35%
LASSBioLASSBio715715
44,3 µµµµmol/kg
39%
LASSBioLASSBio445445
54,6 µµµµmol/kg
37%
CgIRPECgIRPE**
Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)
Protocolos FarmacolProtocolos Farmacolóógicos gicos Edema de pata de rato induzido por carragenina (FERREIRA, et al., 1979)
Potencial ulcerogênico (CHI-CHUNG CHAN et al., 1995)
Pleurisia induzida por carragenina em ratos: migração celular e permeabilidade
(TOMLINSON et al., 1994; HARADA et al., 1996)
Artrite induzida por adjuvante em ratos: inflamação crônica (NEWBOULD,1963)
Contorção abdominal induzida por ácido acético em camundongos:
analgesia periférica (COOLIER et al., 1968)
Bioensaio da formalina: hiperalgesia/dor inflamatória (HUNSDAAR et al, 1987)
Agregação plaquetária em PRP citratado de coelhos: COX-1 (BORN & CROS, 1963)
Dosagem de PGE2/EIA: Modelo de “Air Pouch” em ratos (SMITH et al., 1998)
Atividade sequestrante de radical livre: DPPH (TAIT et al., 1996)
Ensaios de toxicidade (GAD & CHENGELIS, 1989): histopatológico (fígado, SNC, pulmão),
comportamental, sanguíneo ( inter-alia:TGO, TGP, glicose, uréia, creatinina, hematócrito)
eliezer 2006
Ensaio de Toxicidade Aguda Ensaio de Toxicidade Aguda
eliezer 2006
LASSBioLASSBio 715 & 715 & LASSBioLASSBio 455455
DOSE 600 e 1400 DOSE 600 e 1400 µµµµµµµµgg/Kg, (Via oral, dose /Kg, (Via oral, dose úúnica)nica)
Sem alteraSem alteraçções comportamentais (ões comportamentais (e.g. e.g. catatonia, letargia,catatonia, letargia,movimentamovimentaçção);ão);
Registro do peso diRegistro do peso diáário: sem alterario: sem alteraçção; ão;
Aspecto do pelo: normal;Aspecto do pelo: normal;
Consumo de raConsumo de raçção e ão e áágua: normais;gua: normais;
LASSBio715 e 455 não apresentaram efeitos tLASSBio715 e 455 não apresentaram efeitos tóóxicos xicos
em 1.400 em 1.400 µµµµµµµµgg/Kg./Kg.
Em fase de ensaios prEm fase de ensaios préé--clclíínicos finaisnicos finais
Novo NSAI Novo NSAI de segunda gerade segunda geraççãoão
EDED5050 = 75,0 = 75,0 µµµµµµµµM/kg M/kg
Primeiro candidato a ensaio clPrimeiro candidato a ensaio clíínico de Fase 1 descoberto no nico de Fase 1 descoberto no LASSBioLASSBio
Sem toxicidade aguda em protocolos Sem toxicidade aguda em protocolos
com roedores e cães; com roedores e cães;
Sem efeitos histopatolSem efeitos histopatolóógicos gicos
(f(fíígado, pulmão, rins, SNC);gado, pulmão, rins, SNC);
Sem efeito Sem efeito ulcerogênicoulcerogênico ((p.o.p.o. crônico);crônico);
LDLD5050/ED/ED5050 > 45 vezes > 45 vezes
Novos Novos CompostosCompostos--ProtProtóótipostipos Descobertos noDescobertos no
INPI # 0303465-8 de 05/09/2003
USPTO USPTO PatentPatent # 7.091.238# 7.091.238August 15, 2006August 15, 2006
Sob contrato c/ empresaSob contrato c/ empresafarmacêutica nacionalfarmacêutica nacional
2nd 2nd licenselicense agreementagreementORD, UM Maryland,ORD, UM Maryland,
Baltimore, USA Baltimore, USA
CO2H
NH
OS
O O
N
S
O
O
O
NH
N
S
NN
NN Ar
W
Otimização do protótipo Otimização do protótipo
Otimização do protótipo
Thienylhydrazon with digitalis-like properties
(positive inotropic effects)
August 15, 2006Publication Number: 07091238
eliezer 2010
CAS # 94CAS # 94--5959--7 7
IUPAC: 5IUPAC: 5--(2(2--PropenilPropenil))--1,31,3--benzodioxolabenzodioxola
FFóórmularmula molecular Cmolecular C1010HH1010OO22
PêsoPêso molecular 162.19molecular 162.19DensidadeDensidade 1.096 g/cm31.096 g/cm3P.F. 11 P.F. 11 °°CCP.E. 232P.E. 232--234 234 °°CC
eliezer 2010
Novo protNovo protóótipo de ftipo de fáármaco rmaco cardioativocardioativo: : LASSBioLASSBio--294294
MatMatéériaria--primaprima abundante & sustentabundante & sustentáávelvel
BiBióóforoforonaturalnatural
Anel Anel benzodioxolabenzodioxola
O
O NN
H
O
H
S
CC1313HH1010NN22OO33SS
O
O NN
H
O
H
S
SafrolSafrol
O
O
Piper longa
eliezer 2008
““ThienylhydrazonThienylhydrazon with digitaliswith digitalis--like properties (positive like properties (positive inotropicinotropic
effects)effects)”” -- PatentePatente 07091238 (USPTO),07091238 (USPTO), 15 de 15 de agôstoagôsto de 2006;de 2006;
WO 2000WO 2000--078754 (65 078754 (65 papaíísesses) .) .
Estudos de Toxicidade Aguda e Sub-aguda
�A toxicidade sistêmica aguda e sub-aguda foi investigada em ratos, por duas vias de administração, p.o. e i.p., nas doses de 1000 µµµµM/kg e 73 µµµµM/kg, respectivamente (i.p., administrando-se 2 vezes ao dia, durante 15 dias seguidos: ~ 100 vezes superior àED50 in vivo).
Não se observaram efeitos
neurotóxicos em culturas
de neurônios hipocampais
de ratos, tratadas com
LASSBio-294 (500 µµµµM).
Efeito neuroprotetor
foi observado em < doses.
Não tem efeito letal, não provoca
letargia, não reduz a motilidade,
nem altera o pêso dos animais.
Não provoca alterações na
contagem de células sanguíneas,
hematócrito, nem altera a taxa de
glicose, uréia, TGO, TGP,
creatinina.
Não altera histopatologicamente
orgãos vitais, tais como fígado,
pulmão, SNC.
eliezer 2010
eliezer 2010
L. E. Dardenne, LNCC
A A quimiotecaquimioteca do do
LASSBioLASSBio temtem
1565 compostos1565 compostos
originais e ativosoriginais e ativos
Banco de dados de molBanco de dados de molééculas =culas =
Novos protNovos protóótipostipos
eliezer 2010
Novos Novos CompostosCompostos--ProtProtóótipostipos Descobertos noDescobertos no
INPI # 0303465-8 de 05/09/2003
USPTO USPTO PatentPatent # 7.091.238# 7.091.238August 15, 2006August 15, 2006
Sob contrato c/ empresaSob contrato c/ empresafarmacêutica nacionalfarmacêutica nacional
2nd 2nd licenselicense agreementagreementORD, UM Maryland,ORD, UM Maryland,
Baltimore, USA Baltimore, USA
CO2H
NH
OS
O O
N
S
O
O
O
NH
N
S
NN
NN Ar
W
Otimização do protótipo Otimização do protótipo
Otimização do protótipo
Thienylhydrazon with digitalis-like properties
(positive inotropic effects)
August 15, 2006Publication Number: 07091238
eliezer 2010
www.uff.br/rvqwww.uff.br/rvq
eliezer 2010
Agradecimentos:UFRJUFRJ)
Professores Lidia M Lima, Ana Luisa P Miranda, Carlos A M Fraga (LASSBio)
$ CNPq (IM-INOFAR & INCT-INOFAR), FAPERJ, CAPES.
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
eliezer 2010
““...Para achar ...Para achar áágua gua éé precisoprecisodescer terra adentro,descer terra adentro,EncharcarEncharcar--se no lodo.se no lodo.
Mas hMas háá os que preferemos que preferemolhar os colhar os cééus,us,
E esperar pelas chuvas...E esperar pelas chuvas...””
Oduvaldo Vianna Filho
(em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes
Ed. Nórdica, RJ, 1991)
Corcovado, Corcovado, umauma das das setesete novas novas maravilhasmaravilhas do do mundomundo !!eliezer 2010
