OBAT ANALGESIK

5/24/2018 OBAT ANALGESIK

1/36

OBAT ANALGESIK


2/36

A. MEKANISME KERJA :Nyeri adalah respon langsung terhadap:

- Kerusakan jaringan- Inflamasi

- Cancer

- nyeri hebat karena sebab lain (trigeminal neuralgia)

- Nyeri yang timbul lama setelah luka sembuh

(phantom)- Injury pada otak atau saraf (stroke/herpes)

Perlu menentukan 2 komponen dalam keadaan nyeri

Patologis yaitu :

- Saraf nociceptive afferent perifer ,diaktifkan olehrangsang berbahaya.

- Mekanisme sentral dimana input afferentmenimbulkan sensasi nyeri


3/36

Saraf nociceptive afferent:

Serat saraf ini merupakan serat C non myelin,

kecepatan konduksi rendah < 1 m / s ), disebutC polymodal nociceptors (PMNs)

Serat halus myelin ( A), konduksi lebih cepat,

Serat afferent dari otot dan viscera melanjutkaninformasi nociceptive.

Serat (A) myelin dihubungkan denganmechanoreseptor dengan ambang batas tinggi,sedang serat C non myelin dihubungkan denganPMNs, seperti di kulit.


4/36


5/36

Aktivitas pada serat (A) menyebabkan sensasiyang tajam, terlokalisir, sedang aktivitas padaserat C menimbulkan sensasi yang tumpul.

Sel 2 dari serat nociceptive afferent spinalterletak dalam dorsal root ganglia,(masuk kedalam spinal cord melalui dorsal root berakhir di

grey matter).

Serat nociceptive afferent berakhir di daerahsuperficial dorsal horn, serat C dan beberapa

serat (A) berhubungan dengan sel2 bodiesdalam laminae I dan II, sedang serat Alainnyamasuk lebih dalam sampai ke laminae V


6/36

Saraf afferent non myelin mengandung beberapaneurpeptide, terutama substansi P dan calcitoningene-related peptide(CGRP), dilepaskan sebagaimediator.

MODULASI PADA NOCICEPTIVE PATHWAY

Nyeri akut : disebut nociception

Nyeri kronis : ada penyimpangan pada fisiologis

normal yg meningkatkan hyperalgesia ( pening-katan nyeri yg berhub. dg rangsangan sedang);allodynia (nyeri karena rangsangan yg tak ber-bahaya) atau nyeri spontan (tanpa rangsangan).


7/36

SUBSTANTIA GELATINOSA

Substantia gelatinosa (SG) yi sel2 laminae IIdorsal horn, merpkan penghambat pendekinterneuron pada laminae I dan V, mengaturtransmisi pada synapse pertama nociceptivepathway, yi diantara serat afferent pertama danspinothalamic tractus dari trasmisi neuron.

SG kaya akan peptida2 opioid dan reseptor2opioid , merupakan titik tangkap kerja dari obat2mirip morfin.


8/36

Dari saluran spinothalamic, serat membentuk synapse ,yidalam bagian ventral dan medial thalamus.

Pada bagian medial thalamus ,sel merespon thd rangsangan

berbahaya di perifer.

DESCENDING INHIBITORY CONTROL

Bagian penting sistem descending adalah area periaque-ductal grey (PAG) dari midbrain, yi bag kecil dr grey matteryg dilingkari canal central.

PAG menerima input dari hypothalamus, cortex dan thala-

mus, dan melalui cortical ,juga input2 lain mengontrol noci-ceptive gate di dorsal horn.

2 transmitter penting pd pathway ini yi 5-HT dan enkephalin.


9/36

Descending inhibitory pathway merpkan titik tangkap kerjadari analgesik opioid .

PAG dan SG banyak memiliki neuron yg mengandungenkephalin dan antagonis opioid (naloxone).

NYERI NEUROPATI

Nyeri neuropati merpkan nyeri kronis hebat yg tak berhubdg luka (injury) jaringan manapun.

Terjadi krn kelainan CNS (stroke, multipel sclerosis),kerusakan saraf perifer (injury mekanik, neuropati diabetik,infeksi herpes zoster)

Termasuk nyeri neuropati adl back pain, cancer pain,amputation pain.


10/36


11/36


12/36

CHEMICAL SIGNALING IN

THE NOCICEPTIVE PATHWAY

TRPV1(Trancient Receptor Potential Vanilloid

Receptors 1):

Capsaicin: zat dalam cabai ---- menyebabkannyeri kuat bila diinjeksikan dlm kulit.

Mekanismenya : terikat pd reseptor vanilloid pd

neuron nociceptive afferent----struktur kimianyamirip asam vanilat yi type ligand-gated cationchannels----dikenal sbg TRPV 1.


13/36

Capsaicin akan membuka channels shg permeableuntuk Na, Ca, dan kation2 lain, menyebabkan

depolarisasi dan mengawali aksi potensial.

TRPV1 tidak hanya merespon senyawa miripcapsaicin tetapi juga rangsangan lainnya, mis

temperatur (45

O

), pH < 5,5.

KININ

Senyawa aktifnya adalah bradykinin dan kallidin.

Bradykinin adl senyawa yg kuat dlm membentukrasa nyeri , bekerja dg cara pelepasan prosta-

glandin, yg dg kuat meningkatkan aksi langsung .


14/36

.bradykinin pd terminal saraf.

Mekanisme kerja: --kombinasi dg reseptor spesi-fik G-protein-couple ----ada 2 subtype: B1 dan B2.

Prostaglandin: Prostaglandin tak menyebabkan nyeri , ttp dg kuat akan

meningkatkan efek pembentuk nyeri dr zat 5-HT danbradykinin.

Pada inflamasi prostaglandin E dan F dilepaskan ---terminal saraf sensitif thd zat lain dg meng-hambat saluranK+juga memfasilitasi reaksi fosforilasi shg saluran kationterbuka oleh zat berbahaya. Eicosanoid2: prostacyclin,leuko-triens, HETE.

Mediator2 lain : ATP, protons yg dihslkan asam laktat, 5-HT, histamin dan K+ .


15/36

TRANSMITTER DAN MODULATOR

( dalam nociceptive pathway )

Senyawa2 peptide opioid---peran kunci dlm trans-misinociceptive---- dlm descending inhibitory con-trol.

Analgesik opiat bekerja pd reseptor peptide.

Glutamat dilepaskan dr saraf afferent primer dan bekerjapada reseptor AMPA.

GABA dilepaskan oleh interneuron spinalcord danmenghambat transmitter yg dilpskan oleh saraf terminalafferent primer dlm dorsal hrn.


16/36

5-HT adl transmitter dr neuron yg dihambatmelalui NRM ke dorsal horn.

Noradrenalin adl transmitter dr penghambatanpathway dari locus coeruleus ke dorsal horn.

Adenosin memainkan peran ganda dlm pengatur-an transmisi nociceptive yi aktivasi reseptor A1yg menimbulkan analgesia.


17/36

MEKANISME NYERI DAN NOCICEPTION

1. Nociception adl suatu mekanisme dimanarangsangan perifer yg berbahaya disalurkan ke

CNS. Nyeri adl pengalaman yg subyektif yg takselalu dihub dg nociception.

2. Polymodal Nociceptors (PMNs) merupakansaraf sensory perifer type utama yg merespon

thd rangsangan berbahaya. Sebagian besarmerupakan serat C non myelin yg pd ujungnyamerespon rangsangan panas, kimia dan mekanis.

3. Zat kimia yg beraksi thd PMNs yg menyebab-

kan nyeri yi bradykinin, protons, ATP danvanilloid (mis.capsaicin). PMNs disensitisasi olehPGs , dimana ini menerangkan efek obat2 miripaspirin terutama bila ada inflamasi.


18/36

4. Reseptor vanilloid (TRPV1-trancient receptorpotential vanilloid receptor 1) merespon rang-sangan panas berbahaya, seperti agonis capsai-

cin . 5. Serat nociceptive berujung di lapisan superfi-

cial dorsal horn, membentuk koneksi synaptic dgsaraf transmisi menuju ke thalamus.

6. Neuron PMNs melepaskan glutamate (trans-mitter cepat) dan berbagai peptida (terutamasubstansi P) yg berfungsi sebagai transmitterlambat.

7. Neuropathy pain (lebih berhub dg kerusakan sarafnociceptive pathway , daripada dg suatu rangsanganperifer) adalah merupakan kompo-nen nyeri kronis danbisa merespon dg lemah thd obat2 analgesic opioid.


19/36

Tujuan Penatalaksanaan Nyeri

Mengurangi intensitas dan durasi keluhan nyeri

Menurunkan kemungkinan berubahnya nyeri akutmenjadi gejala nyeri kronis yang persisten

Mengurangi penderitaan dan ketidakmampuan akibatnyeri

Meminimalkan reaksi tak diinginkan atau intoleransiterhadap terapi nyeri

Meningkatkan kualitas hidup pasien danmengoptimalkan kemampuan pasien untuk menjalankanaktivitas sehari-hari


20/36

Prinsip penatalaksanaan nyeri

Pengobatan nyeri harus dimulai dengan analgesik yangpaling ringan sampai ke yang paling kuat

Tahapannya:

Tahap I analgesik non-opiat : AINS

Tahap II analgesik AINS + ajuvan (antidepresan)

Tahap III analgesik opiat lemah + AINS + ajuvan

Tahap IV analgesik opiat kuat + AINS + ajuvan

Contoh ajuvan : antidepresan, antikonvulsan, agonis 2,dll.


21/36

OBAT ANALGESIK

ANALGESIK NARKOTIKA ( OPIOID

ANALGESIC ) Aspek kimia :

- Analog morfin :

Agonis : morfin, heroin, codein.

Partial agonis : nalorphin, levallorphan Antagonis : naloxone

- Sintetis morfin :

Derivat piperidin : pethidine, fentanyl (agonis)

Derivat methadone: methadone, dextropropoxyhene(agonis)

Derivat benzomorphans: pentazocine, cyclazocine

Semisintetis thebain: buprenorphine.


22/36

MORFIN :

ASAL : dari tanamanpapaver somnifeum diambil getah-nya dari buah kmd dikeringkan , didapat serbuk opium---

terkandung morfin 10%.

Ada 2 senyawa yi derivat phenantren dan derivat benzil-isokinolin.

Phenantren : morfin, codein , thebain.

Benzilisokinolin : papaverin, noscapin.

ADME:

Absorpsi buruk melalui oral karena mengalami first passmetabolisme, shg lbh baik diberikan per injeksi. Selain itu

dpt diabsorpsi melalui mukosa dan kulit yg luka. Distribusi diikat oleh plasma proteinparu2, hati, ginjal,

limpa, dpt melewati placenta ,

Metabolisme di hati, dan ekskresi melalui ginjal.


23/36

Mekanisme kerja opiates:

Aksi selular :

* merupakan derivat reseptor G-protein-coupledan ketiga subtype reseptor menghambat adenylcyclase, shgg mengurangi jml cAMP intra selular,mempengaruhi protein fosforilasi pathway danmemperlambat fungsi sel.

* mempunyai efek pd ion channels melalui G-protein coupling.

* Opiate dpt membuka saluran K+dan meng-

hambat terbukanya saluran voltage gated cal-cium, efek ini terlihat pd membran.


24/36

Efek pd nociceptive pathway :

* reseptor opiate terdistribusi luas di otak, danhub dg nociceptive pathway dpt. dilihat pd

gambar.

* opiate efektive sbg analgesik bila diberikanmelalui intrathecal dlm dosis kecil.

* injeksi morfin ke area PAG menimbulkananalgesia.

* pada level spinal morfin menghambat trans-misi rangsangan nociceptive melalui dorsal horndan menekan reflex nociceptive spinal,.


25/36

Bisa pula menghambat lepasnya substansi P dr terminalafferent primer dlm neuron dorsal horn.

RESEPTOR OPIOID

Reseptor : berhubungan dg efek analgesik dan bbrp efek lain

yg tak diinginkan ( depresi pernapasan, eupho-ria, sedasi,ketergantungan ). Sebagian besar analgesik opioid adalahagonis reseptor.

Reseptor : bisa berkontribusi pada efek analgesia

Reseptor : berkontribusi pd analgesia pd level spinal dan menghi-langkansedasi dan dysphopria, tak menimbulkan ketergantungan.

Reseptor : bukan opioid reseptor, tetapi merupakan site of action obatpsychotomimetic tertentu.

Reseptor opioid berhub melalui protein-G untuk meng-hambatadenylate cyclase, membuka saluran K

+dan menghambat

terbukanya saluran Ca++


26/36


27/36

EFEK MORFIN :

* analgesik ; euphoria & sedasi ; depresi perna-pasan, menekan reflex batuk, nausea & vomiting,miosis, mengurangi motilitas GI tract (konstipasi), pelepasan histamin ( bronchokonstriksi, hypo-tensi).

EFEK SAMPING :

* konstipasi dan depresi pernapasan

* overdosis : coma dan depresi pernapasan

Cara pemakaian :* inj (iv;im) , oral ---tablet (slow release),

Metabolisme morfin: menjadi morfin-6-glucu-ronid, lbh poten sbg analgesik.


28/36

EFEK TOKSIK:

Akut : over dosis , addiksi , suicide ,

Gejala2 : tidur, dosis >>>----coma; pernapasan rendah;

hipotensi, miosis----pin point pupil, urin dihambat, suhu tbhturun, kejang2 (bayi&anak2), bila ada kematian----krndepresi pernapasan.

Pengobatan: naloxone 0,4 mg i.v.---diulang selama 2-3menit. Anak2: 0,01 mg/kg BB.

Kronis : addiksi / morfinismus

Tahapan2 : habituasi ; psychycal dependence; toleransi;physical dependence; addiksi.

Withdrawal symptom / sindroma abstinensi Gejala2 : gelisah, iritable, keringat, anorexia, tremor,

lemah, demam, muntah, kolik, diare.


29/36

Penggunaan terapi :

Analgesik

Sedasi

Anti tussif : menekan reflex batuk

Diarrhea : efek konstipasi


30/36

OPIOID ANTAGONIS

* Antagonis murni : naloxone (short acting )

naltrexone (long acting)* obat lain : nalorphin & pentazocine----agonisdan antagonis.

* Naloxone menghambat / mengurangi stres yg

terjadi bila ada nyeri.* Naloxone cepat menghilangkan efek ketergan-tungan morfin dan depresi pernapasan , dandigunakan pd keadaan overdosis, atau mengem-balikan pernapasan neonatus yg ibunya diberiopioid.

* Naloxone ---withdrawal symptom pd pecan-

du narkotik.


31/36

OBAT ANALGESIK LAIN Paracetamol; suatu obat NSAID ----analgesik yg

efektif ----tp kurang efektif untuk inflamasi, obatini menghambat enzym cox 3.

Berbagai antidepressant (amitriptyline); anti

epileptic ( carbamazepine, gabapentin)

untukmengobati nyeri neuropati.

Obat lain yg digunakan termasuk NMDA reseptor

antagonis ketamin dan lokal anestetik lignocain(lidocain).


32/36

Pemakaian klinis dari obat analgesik

Pre post operative; headache; dysmenorrhoea;

labour; trauma ; burns. Myocardial infark; colic renal.

Penyakit terminal (metastasis cancer)

Analgesik opioid digunakan pd keadaan yg takada nyeri: acute heart failure

Pengobatan nyeri : dimulai dg NSAIDs, kemudianditambah analgesik opioid lemah dan kemudianbaru ditambah analgesik oppioid kuat.


33/36

Nyeri akut yg kuat diobati dg analgesik opioid ku-at (morfin, fentanyl) melalui injeksi.

Nyeri inflamasi sedang diobati dg NSAID (ibupro-fen) atau dg paracetamol ditambah opioid lemah(codein).

Nyeri kuat (cancer) diberi opioid kuat p.o. (slowrelease), intrathecal, epidural atau s.c.

Nyeri neuropati kronis tak mempan thd opioiddan diobati dg antidepressant tricyclic (amitrip-tyline) atau anti convulsant (carbamazepin, gaba-pentin).


34/36

NSAIDs termasuk paracetamol digunakan untuknyeri muskuloskeletal dan nyeri gigi dan jugauntuk dysmenorrhoea.

Opioid lemah (codein) dikombinasi dg parace-tamol digunakan untuk nyeri sedang bila obatnon opioid tak cukup.

Nyeri neuropati merespon obat yg mempenga-ruhi ambilan amine (amitriptyline) atau meng-hambat saluran Na

+(carbamazepin atau gaba-

pentin).


35/36

Pain is detected by two different types ofperipheral nociceptor neurons, C-fibernociceptors with slowly conductingunmyelinated axons, andA-delta nociceptorswith thinly myelinated axons.

During inflammation, nociceptors becomesensitized, discharge spontaneously, and produceongoing pain. Prolonged firing of C-fibernociceptors causes release of glutamate whichacts on N-methyl-D-aspartate (NMDA)

receptors in the spinal cord.


36/36

Activation of NMDA receptors causes the spinalcord neuron to become more responsive to all ofits inputs, resulting in central sensitization.

NMDA-receptor antagonists, such asdextromethorphan, can suppress centralsensitization in experimental animals.

NMDA-receptor activation not only increases thecell's response to pain stimuli, it also decreasesneuronal sensitivity to opioid receptor agonists.In addition to preventing central sensitization,

co-administration of NMDA-receptor antagonistswith an opioid may prevent tolerance to opioidanalgesia.

Documents

OBAT ANALGESIK